胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的臨床病理探討

田琳 戚基萍

一、概述

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(neuroendocrine neoplasm，NEN)是一組來源于散在內(nèi)分泌細(xì)胞的少見腫瘤，這些腫瘤在神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物的表達(dá)和生長形式上有一些共同的特點(diǎn)，他們可以分泌多肽從而引起激素分泌綜合征[1]，胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasm，GEP-NEN)約占NEN的75%，占所有胃腸道腫瘤的2%[2]，有報(bào)道指出全球年發(fā)病率可達(dá)2.5～5/l00000，年患病率已高達(dá)35/100000[3]。美國1973～2004年發(fā)病率增加了5倍[4]，意大利1985～2005年發(fā)病率從0.7/10萬增至1.6/10萬(男)，0.3/10萬增至2.1/10萬(女)[5]，澳大利亞的發(fā)病率從1980～1989年的1.7/10萬增至2000～2006年的3.3/10萬[6]。我國對GEP-NEN的報(bào)道近年來有逐漸增多的趨勢，由于目前我國尚未建立覆蓋全國的腫瘤登記系統(tǒng)，缺乏權(quán)威的GEP-NEN流行病學(xué)數(shù)據(jù)，對現(xiàn)階段GEP-NEN流行趨勢臨床特征以及防治狀況不甚明了，缺乏與其他國家可比的數(shù)據(jù)信息。

胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤相對于其他惡性上皮腫瘤而言，預(yù)后相對較好，但神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的預(yù)后與其分級和分期密切相關(guān)，少數(shù)胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤對化療藥抵抗，常常提示預(yù)后不佳。本文就目前胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的臨床病理聯(lián)系進(jìn)行綜述。

二、GEP-NEN的診斷

(一)臨床癥狀

胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤按臨床癥狀分為兩類[7]：非功能性和功能性，非功能性胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤臨床表現(xiàn)缺乏特異性，早期常常難以發(fā)現(xiàn)，其臨床表現(xiàn)常常是腫瘤引起的局部癥狀，如疼痛、腹部包塊、吞咽困難、嘔吐、胃腸道出血、腸梗阻等，發(fā)生肝臟轉(zhuǎn)移時(shí)還可引起黃疸、食欲不振等。功能性胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤除具有非特異性表現(xiàn)外，還可因腫瘤分泌激素、多肽等而出現(xiàn)類癌綜合征(carcinoid syndrome)，是最常見的功能性臨床表現(xiàn)，發(fā)生機(jī)理多為腫瘤轉(zhuǎn)移至肝臟，釋放過多的血管活性物質(zhì)(如5-羥色胺、血清素等)而無法滅活，直接進(jìn)入血液循環(huán)導(dǎo)致的皮膚潮紅、腹瀉和腹痛、多汗、關(guān)節(jié)腫脹，發(fā)熱等綜合征[8]。長期的類癌綜合征還可累及心臟，引起以右側(cè)心瓣膜和心內(nèi)膜為主的病變，臨床上出現(xiàn)三尖瓣狹窄及關(guān)閉不全、肺動脈狹窄等為主的心臟疾病[9]。類癌危象(carcinoidcrisis)是指GEP-NEN患者短時(shí)間內(nèi)釋放大量生物活性胺類物質(zhì)入血，引起的低血壓(罕見高血壓)、心律失常、喘鳴和譫妄狀態(tài)。類癌危象常在介入操作、藥物治療、麻醉等情況下出現(xiàn)，原因是患者機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)下，容易誘發(fā)活性胺類的釋放。

GEP-NEN多缺乏特異性臨床表現(xiàn)，單純根據(jù)癥狀難以判斷腫瘤類型，功能性GEP-NEN可分泌肽類或者胺類激素，因此可通過檢測血液中這些肽類、激素或激素前體來診斷GEP-NEN。此外，功能性和非功能性GEP-NEN通常還會分泌其他物質(zhì)，如嗜鉻粒蛋白、神經(jīng)元特異性烯醇化酶等，也可作為生物學(xué)標(biāo)志物用于GEP-NEN的診斷、療效的評估和預(yù)后的判斷。

(二)生化指標(biāo)

1.嗜鉻粒蛋白A(chromogranin A，CgA)：CgA在神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的分泌顆粒中廣泛存在，所有神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中約50%～100%的患者血漿或血清CgA水平升高[10]，是目前公認(rèn)的最有價(jià)值的腫瘤標(biāo)志物。CgA診斷GEP-NEN的敏感性和特異性均在70%～100%之間[11]。CgA水平與發(fā)生轉(zhuǎn)移的GEP-NEN嚴(yán)重程度相關(guān)[12]，國外學(xué)者認(rèn)為CgA水平升高是否超過500～600 U/L是判定GEP-NEN為局限性還是已發(fā)生轉(zhuǎn)移的重要依據(jù)[13]，GEP-NEN經(jīng)手術(shù)治療后CgA水平會相應(yīng)降低[14]。因此，血CgA不僅可以用于診斷GEP-NEN，還可用于判斷預(yù)后和監(jiān)測腫瘤復(fù)發(fā)[15-17]。選擇CgA檢測方法以及解讀結(jié)果時(shí)應(yīng)注意，使用生長抑素類似物、質(zhì)子泵抑制劑及肝功能或腎功能衰竭的患者中，可能引起CgA水平假性升高[18]。胰抑素(pancreastatin)是CgA和嗜鉻粒蛋白B(chromogranin B，CgB)的衍生物，其水平不受上述因素的影響，且CgB的水平在某些CgA正常的GEP-NEN患者中也能出現(xiàn)升高，而胰抑素的水平僅在腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移時(shí)升高[19-20]。所以CgB和胰抑素兩種因子可與CgA聯(lián)合檢測來進(jìn)一步提高GEP-NEN診斷的敏感性和特異性。

2.5-羥吲哚乙酸：空腹血漿5-羥吲哚乙酸(5-hydroxyindoleaceticacid，5-HIAA)或/和24小時(shí)尿液5-HIAA對診斷GEP-NEN很有價(jià)值[21]。5-HIAA是5-羥色胺的代謝產(chǎn)物，大部分小腸NEN及近端結(jié)腸NEN和闌尾NEN可分泌5-羥色胺，但由于5-羥色胺的水平隨著患者活動量和精神壓力不同可以發(fā)生很大變化，所以檢測空腹血漿5-HIAA或24小時(shí)尿液5-HIAA的水平比直接檢測5-羥色胺更有意義。5-HIAA水平與GEP-NEN的臨床癥狀密切相關(guān)，據(jù)報(bào)道24小時(shí)尿液5-HIAA檢查的特異性達(dá)到98%，但很多藥物和食物會影響5-HIAA水平：如退熱冰、格利西力、美索巴莫等藥物能升高5-HIAA水平；吩噻嗪、肝素和左旋多巴等會降低5-HIAA水平；而食用香蕉、菠蘿和番茄等后5-羥色胺將升高。所以，在采集標(biāo)本時(shí)需特別注意，應(yīng)停用上述藥物及食物至少三天，以避免影響檢測結(jié)果。

3.其他神經(jīng)內(nèi)分泌因子：胰多肽(pancreatic polypeptide，PP)在超過50%的胰腺NEN和約30%的胃腸NEN患者中明顯增多，且即使CgA和CgB正常時(shí)，PP仍可明顯異常[22-23]，此外還可聯(lián)合檢測神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)、5-羥基色氨酸(5-Hydroxytryptophan，5HTP)等。

(三)影像檢查

1.CT、MRI：CT和MRI在發(fā)現(xiàn)許多原發(fā)的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤上是相當(dāng)敏感的，對于l～3 cm的原發(fā)病灶、肝轉(zhuǎn)移灶和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分辨率較高，但在發(fā)現(xiàn)更小的病灶上，二者的敏感度均不夠，從特異性上而言，CT和MRI主要發(fā)現(xiàn)解剖結(jié)構(gòu)的異常，故僅為中度特異[24-25]。盡管如此，CT和MRI仍是發(fā)現(xiàn)原發(fā)的遠(yuǎn)端結(jié)腸和直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的首選檢査。

2.123I間碘芐胍(123I MIBG)掃描：間碘芐胍是一個(gè)去甲腎上腺素類似物，主要分布于神經(jīng)分泌顆粒。最初，131I被用于嗜鉻細(xì)胞瘤的診斷和治療，后來推廣到了所有的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。之后的臨床證據(jù)[26]表明123I優(yōu)于131I，其中一個(gè)重要原因?yàn)?23I與SPECT的聯(lián)合，可以大大的提高檢測的敏感度，再與CT聯(lián)合，可提高特異度[27-28]。

3.銦111標(biāo)記的奧曲肽掃描(somatostatin receptor scintigraphy,SRS)：大多數(shù)的NEN表達(dá)2型生長抑素受體(SSR)[29]，而奧曲肽是生長抑素的衍生物，是8氨基酸環(huán)狀多肽，主要與SSR2型和5型相結(jié)合。故In-111標(biāo)記的奧曲肽可以作為生長抑素受體掃描的主要放射標(biāo)記物[30]。已成為目前診斷神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的一種標(biāo)準(zhǔn)方法，從目前的研究看來，當(dāng)SPECT/CT與In-111SRS聯(lián)合成像時(shí)，對轉(zhuǎn)移性神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的敏感度和特異度將達(dá)80%以上，對原發(fā)腫瘤可能稍低[31]，假陽性主要出現(xiàn)在炎癥或感染病灶及其他很少類型的腫瘤[32]。

(四)組織病理學(xué)

GEP-NEN診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是病理診斷，免疫組織化學(xué)(Immunohistochemistry，IHC)染色法為目前最常用的輔助方法。GEP-NEN既往的命名、分類不統(tǒng)一，不能很好地反映腫瘤的起源及其生物學(xué)行為等。1980年，WHO制定了第一份關(guān)于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的分類標(biāo)準(zhǔn)。此時(shí)的命名為“類癌”，當(dāng)類癌這一命名廣泛應(yīng)用于絕大多數(shù)的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的同時(shí)，也為臨床醫(yī)生和病理醫(yī)生帶來了很多的困擾。病理醫(yī)生認(rèn)為類癌主要指具有神經(jīng)內(nèi)分泌特征的腫瘤，而臨床醫(yī)生認(rèn)為類癌指分泌5-HT并具有類癌癥狀的腫瘤[33]。2000年，WHO制定了一份非常重要的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)[34]。它在1980版的基礎(chǔ)上，刪除了“類癌”的命名方式，引入了“神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤”和“神經(jīng)內(nèi)分泌癌”的概念，將胃腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分為高分化神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(典型類癌)、高分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌(非典型類癌)、低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌，為了進(jìn)一步明確腫瘤生物學(xué)特點(diǎn)及病理類型與預(yù)后的相關(guān)性，2010年WHO新的分級分類方法將胃腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分為3類[35]：(1)神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(neuroendocrine tumor，NET)，為高分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，由類似相應(yīng)正常內(nèi)分泌細(xì)胞特征的細(xì)胞所組成，核異型性輕至中度，核分裂象數(shù)低，并按增殖活性和組織學(xué)分為G1級和G2級；(2)神經(jīng)內(nèi)分泌癌(neuroendocrine cancer，NEC)，為低分化高度惡性腫瘤，由小細(xì)胞或大至中細(xì)胞組成，有顯著核異型性、多灶壞死和分裂相數(shù)高，按增殖活性和組織學(xué)分級定為G3級。(3)混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌(mixed adenoneuroendocrine carcinoma，MANEC)，是一種形態(tài)學(xué)上能形成可識別的腺上皮和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞兩種成分的惡性腫瘤，兩種成分的任何一種至少占30%。按組織學(xué)和增殖活性，對GEP-NEN進(jìn)行分級，增殖活性的分級推薦采用核分裂象數(shù)和/或Ki-67指數(shù)兩項(xiàng)指標(biāo)(表1)，同年推薦使用胃腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤TNM分期[36]。

表1 胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分級標(biāo)準(zhǔn)

(五)消化道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的TNM分期(2010AJCC)

需要注意的是該分期系統(tǒng)僅用于NETs G1和G2級類型(相當(dāng)于以往分類中的類癌、高分化NET、不典型類癌、高分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌)，胃腸道低分化NEC、混合性腺/高分化NETs和闌尾杯狀細(xì)胞類癌均按照各部位腺癌的TNM分期進(jìn)行。

我國于2010年形成了《中國胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理學(xué)診斷共識意見》[37]，其中建議病理報(bào)告必須包括標(biāo)本類型、腫瘤大小、浸潤深度和范圍、淋巴結(jié)情況、核分裂象數(shù)、Ki-67指數(shù)和CgA等內(nèi)容。

NET顯示了神經(jīng)內(nèi)分泌分化的特征性結(jié)構(gòu)，核染色質(zhì)細(xì)膩，核分裂指數(shù)小于20個(gè)/10 HPF，細(xì)胞輕中度異型性，通常彌漫性強(qiáng)表達(dá)嗜鉻粒蛋白A(CgA)和突觸素(Syn)；NEC分化差，腫瘤細(xì)胞排列成巢狀或彌漫片狀，常伴有壞死，細(xì)胞顯著異型，壞死易見，核分裂指數(shù)>20個(gè)/10HPF，通常彌漫表達(dá)Syn，但CgA弱表達(dá)或局灶性表達(dá)；診斷MANEC需神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞及腺上皮成分至少各占30%[38-39]。

診斷GEP-NEN時(shí)，Syn、CgA、和Ki-67為必須檢測的免疫組化指標(biāo)，Syn和CgA可用于確定分化差的NEC是否有神經(jīng)內(nèi)分泌分化，Ki-67指數(shù)則是GEP-NEN的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)[40-41]。此外，檢測腫瘤組織中某些生物活性物質(zhì)(如生長抑素、胰高血糖素、5-羥色胺等) 的表達(dá)可幫助判斷GEP-NEN有無功能；生長抑素受體表達(dá)的檢測可用于預(yù)測生長抑素的治療效果。

表2 消化道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的TNM分期(僅用于新分類中NETs G1和G2級類型)

三、治療

(一)外科手術(shù)

外科手術(shù)目前仍是GEP-NEN治療的首選[42]。腫瘤的治療基礎(chǔ)是原發(fā)腫瘤的大小，腫塊大小往往反應(yīng)腫瘤的惡性程度。NET腫塊大多較小(<1 cm)，結(jié)腸NEC腫塊常常大于2 cm[43]。如果大于2 cm且浸潤肌層，那么發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能性非常大，小于1 cm的NET發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能非常低[44]，1～2 cm發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率是5%。如果是低分化的腫瘤，那么診斷時(shí)已有相當(dāng)高的比例發(fā)生了轉(zhuǎn)移[45]。

如果病灶小于或等于2 cm，推薦行內(nèi)鏡下(如果條件允許)切除。但如果腫瘤大于2 cm，可能表現(xiàn)出侵襲性生長等行為，則需考慮根治性手術(shù)，包括切除原發(fā)腫瘤病灶及對區(qū)域淋巴結(jié)清掃。通常根治性手術(shù)的要求有：腫瘤分化良好，原發(fā)灶可切除，只有肝臟轉(zhuǎn)移，且轉(zhuǎn)移灶可切除，一般情況較好能夠耐受手術(shù)[46]。切緣陰性的根治性手術(shù)能使多數(shù)患者受益，但約60%的患者有術(shù)后癥狀復(fù)發(fā)[47-48]。

GEP-NEN診斷時(shí)多已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移而無法根治性手術(shù)，目前的多學(xué)科綜合治療最適合，但手術(shù)治療仍占很重要的地位。當(dāng)前的觀點(diǎn)是，手術(shù)切除原發(fā)腫瘤，90%的患者癥狀可得到緩解[49]。對于GEP-NEN的減瘤手術(shù)，很多研究都證實(shí)其可延長患者總體生存時(shí)間。姑息性手術(shù)可緩解患者因腫瘤引起的梗阻、缺血等癥狀。

(二)奧曲肽

生長抑素類似物通過與生長抑素受體(somatostatin receptors，SSTRs)結(jié)合，抑制激素分泌的同時(shí)，通過調(diào)控腫瘤增殖和凋亡信號通路，直接發(fā)揮抗腫瘤作用，還有抗血管生成、免疫調(diào)節(jié)等間接抗腫瘤作用，已廣泛用于激素綜合征的控制，長效奧曲肽(奧曲肽LAR)是目前臨床上最常用的。

奧曲肽主要用于(1)臨床上有典型的NEN癥狀，奧曲肽成像陽性或者血清標(biāo)記物升高；(2)出現(xiàn)與血管活性肽分泌相關(guān)的水樣腹瀉患者的治療；(3)預(yù)防功能性NEN患者因手術(shù)、麻醉和化療而引起的類癌危象[50]。

(三)化療

細(xì)胞毒藥物的化療對于低增生的NET來說價(jià)值有限，但是對于分化差的NEC使用短療程的順鉑/奧沙利鉑+依托泊苷化療，反應(yīng)率可達(dá)40%～60%[51]。

(四)局部治療

對于無手術(shù)機(jī)會或不能耐受手術(shù)的GEP-NEN患者，可行肝動脈栓塞(放療性或化療性)、射頻消融、冷凍消融、激光間質(zhì)熱療法等局部治療方法減輕腫瘤負(fù)荷、降低激素分泌水平，從而改善患者生活質(zhì)量。肝動脈栓塞時(shí)可輸注化療藥物(如鏈霉素、阿霉素等)，栓塞后患者的癥狀改善率可達(dá)70%～90%，5年生存率為18%～44%[52-53]，常見的并發(fā)癥有一過性惡心、嘔吐、腹痛和發(fā)熱及一過性肝功能異常。

(五)放射治療

GEP-NEN患者的外放療僅適用于腦轉(zhuǎn)移或減輕骨轉(zhuǎn)移疼痛。生長抑素類似物放射性核素標(biāo)記作為轉(zhuǎn)移性NEN的靶向治療(peptide-receptor radionuclidetherapy，PRRT)近年來取得了較大進(jìn)展。影響PRRT治療效果的主要因素是腫瘤組織對放射性物質(zhì)的攝取和肝轉(zhuǎn)移病灶的大小，有報(bào)道稱PRRT同時(shí)行化療增敏可提高臨床癥狀的控制率，但因毒副反應(yīng)，仍需前瞻性的大型臨床試驗(yàn)進(jìn)一步研究[54]。

四、預(yù)后與監(jiān)測

GEP-NEN的預(yù)后取決于多種因素：腫瘤的原發(fā)部位、病理分型、分期、分化程度、細(xì)胞增殖指數(shù)Ki-67以及患者的發(fā)病年齡、身體條件等。對于患者的5年生存率，NET優(yōu)于NEC，局部病灶優(yōu)于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[55]。WHO 2010年分級G1、G2和G3級GEP-NEN的5年生存率分別為96%，73%和28%，TNM分期的I、II、III、IV期的5年生存率分別為100%，90%，79%和55%[56]，生存率和原發(fā)病灶的部位直接相關(guān)，對于NET合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，肺和結(jié)腸中位生存期最短(分別為17月和7月)，空腸、回腸和盲腸最好(55～65月)[55]。所有神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者應(yīng)在首次手術(shù)后3～12個(gè)月復(fù)查，之后每年一次詳細(xì)的體格檢査和影像學(xué)檢查(CT/MRI)。血漿CgA可以作為腫瘤指標(biāo)，不是用來診斷，而是當(dāng)其明顯增高時(shí)，提示腫瘤復(fù)發(fā)[57]。24小時(shí)尿5-HIAA水平也可以用于監(jiān)測腫瘤的治療情況，但是它易受許多因素包括食物、藥物的影響，所以需注意排除影響，核醫(yī)學(xué)檢查常規(guī)不推薦，在高度懷疑腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)可以使用。

五、存在的問題及展望

雖然醫(yī)學(xué)的發(fā)展使得GEP-NEN的診斷和治療水平得到極大的提高，但仍存在很多的問題：神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤缺乏特異性的臨床癥狀，早期診斷困難，易漏診、誤診，國內(nèi)很多生化檢測和影像學(xué)檢查尚未開展，目前缺乏輔助和新輔助化療的相關(guān)數(shù)據(jù)，化療方案無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)可循，藥物治療仍在探索階段，需要更多的III期臨床試驗(yàn)提供更有利的證據(jù)，缺乏有效準(zhǔn)確的預(yù)測指標(biāo)，諸多的問題需要更多的醫(yī)學(xué)工作者共同努力來逐步解決。

[1] ?berg KE.Gastrointestinal neuroendocrine tumors.Ann Oncol，2010，21(7)：72-80.

[2] Warner RR.Enteroendocrine tumors other than carcinoid：a review of clinically significant advances.Gastroenterology，2005，128：1668-1684.

[3] Modlin IM,Oberg K,Chung DC,et al.Gastroenteropancreatic neuroendocrinetumours.Lancet Oncol，2008，9(1)：61-72.

[4] Yao JC.Phan AT,Chang DZ，et al.Efficacy of RADOOl(everolimus)and octreotide LAR in advanced low-to intermediate-grade neuroendocrine tumors：results of a phase II study.J Clin Oncol，2008，1926：4311-4318.

[5] Caldarella A,Crocetti E,Paci E.Distribution,incidence,and prognosis in neuroendocrine tumors：a population based study from a cancer registry.Pathol Oncol Res，2011，17：759-763.

[6] Luke C,Price T,Townsend A,et al.Epidemiology of neuroendocrine cancers in an Australian population.Cancer Causes Control,2010,21：931-938.

[7] Klimstra,DS,Modlin,IR,Adsay,NV,et al.Pathology reporting of neuroendocrine tumors：application of theDelphic consensus process to the development of a minimumpathology data set.Am J Surg Pathol，2010,34：300-313.

[8] Caplin ME,Buscombe JR,Hilson AJ,et al.Carcinoid tumour.Lancet，1998,352(9130)：799-805.

[9] Bernheim AM,Connolly HM,Pellikka PA.Carcinoid heart disease in patients without hepatic metastases.Am J Cardiol，2007,99(2)：292-294.

[10] Eriksson B,Oberg K,Stridsberg M.Tumor markers in neuroendocrine tumors.Digestion，2000，62(1)：33-38.

[11] 楊曉鷗,錢家鳴,李景南.血漿嗜鉻粒蛋白A對胃腸胰腺內(nèi)分泌腫瘤的診斷價(jià)值.胃腸病學(xué)，2008,13：205-208.

[12] Klby L,Bernhardt P,Swrd C,et al.Chromogranin A as a determinant of midgut carcinoid tumour volume.Regul Pept，2004,120(1-3)：269-273.

[13] Campana D,Nori F,Piscitelli L,et al.Chromogranin A：is it a useful marker of neuroendocrine tumors? .Clin Oncol，2007,25(15)：1967-1973.

[14] Oberg K.Biochemical diagnosis of neuroendocrine GEP tumor.Yale J Biol Med，1997,70(5-6)：501-508.

[15] Ardill JE,Erikkson B.The importance of the measurement of circulating markers in patients with neuroendocrine tumours of the pancreas and gut.Endocr Relat Cancer，2003,10(4)：459-462.

[16] Welin S,Stridsberg M,Cunningham J,et al.Elevated plasma chromogranin A is the first indication of recurrence in radically operated midgut carcinoid tumors.Neuroendocrinology，2009，89(3)：302-307.

[17] Korse CM,Taal BG,de Groot CA,et al.Chromogranin-A and N-terminal pro-brain natriuretic peptide：an excellent pair of biomarkers for diagnostics in patients with neuroendocrine tumor.J Clin Oncol，2009，27(26)：4293-4299.

[18] Vinik AI,Woltering EA,Warner RR,et al.NANENS consensus guidelines for the diagnosis of neuroendocrine tumor.Pancreas，2010,39(6)：713-734.

[19] O'Dorisio TM,Krutzik SR,Woltering EA,et al.Development of a highly sensitive and specific carboxy-terminal human pancreastatin assay to monitor neuroendocrine tumor behavior.Pancreas，2010，39(5)：611-616.

[20] Stridsberg M,Eriksson B,Fellstrom B,et al.Measurements of chromogranin B can serve as a complement to chromogranin A.Regul Pept，2007,139(1-3)：80-83.

[21] Tellez MR,Mamikunian G,O'Dorisio TM,et al.A Single Fasting Plasma 5-HIAA value vorrelates eith 24-hour urinary 5-HIAA values and other biomarkers in midgut neuroendocrine tumors(NENs).Pancreas，2013，42(3)：405-410.

[22] Eriksson B,Oberg K,Stridsberg M.Tumor markers in neuroendocrine tumors.Digestion，2000,62(1)：33-38.

[23] Norheim I,Oberg K,Theodorsson-Norheim E,et al.Malignant carcinoid tumors.An analysis of 103 patients with regard to tumor localization,hormone production,and survival.Ann Surg，1987,206(7)：115-125.

[24] Rockall AG,Reznek RH.Imaging of neuroendocrine tumours(CT/MR/US).Best Pract Res Clin Endocrinol Metab，2007,21(l)：43-68.

[25] Oberg K,Eriksson B.Nuclear medicine in the detection,staging,and treatment of gastrointestinal carcinoid tumors.Best Pract Res Clin Endocrinol Metab，2005,19(2)：265-276.

[26] Furata N,Kiyota H,Yoshigoe F,et al.Diagnosis of pheochromocytoma using [123I]-compared with [13H]-metaiodobenzylguanidine scintigraphy.Int J Urol，1999,6(3)：119-124.

[27] Meyer-Rochow GY,Schembri GP,Benn DE,et al.The utility of metaiodobenzyl guanidine single photon emission computed tomography/computed tomography(MIBG SPECT/CT)for the diagnosis of pheochromocytoma.Ann Surg Oncol，2010,17(2)：392-400.

[28] Rozovsky K,Koplewitz BZ,Krausz Y,et al.Added value of SPECT/CT for correlation of MIBG scintigraphy and diagnostic CT in neuroblastoma and pheochromocytoma.AJRAm J Roentgenol，2008,190(4)：1085-1090.

[29] Hofland LJ,LambertsSW.Somatostatin receptor subtype expression in human tumors.Ann Oncol，2001，12(2)：31-36.

[30] Illouz F,Sadoul JL，Rohmer V.Somatostatin receptor-based imaging and therapy of digestive endocrine tumors.Ann Endocrinol(Paris)，2010,71(1)：3-12.

[31] Kaltsas G,Rockall A,Papadogias D,et al.Recent advances in radiological and radionuclide imaging and therapy of neuroendocrine tumours.Eur J Endocrinol，2004,151(1)：15-27.

[32] Bushnell DL,Menda Y,Madsen MT,et al.99mTc Depreotide tumour uptake in patients with non-Hodgkin's lymphoma.Nucl Med Commun，2004,25(8)：839-843.

[33] Kjell Oberg.Neuroendocrine tumors(NETs)：historical overview and epidemiology.Tumori，2010,96(5)：797-801.

[34] Solcia E,Kloppel G,Sobin LH .Histologic typing of endocrine tumours.WHOinternational histological classification of tumours.Heidelberg：Springer Verlag,2000.

[35] Bosman FT，Carneiro F，Hruban RH，et al.Pathology and genetics of tumours of the digestive system.Lyon：IARC press,2010：13-14.

[36] Sobin LH,Gospodarowicz MK,Wittekind C,et al.TNM Classification of Malignant Tumors.Oxford：Wiley-Blackwell，2009.

[37] 中國胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理專家組.中國胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理學(xué)診斷共識意見.中華病理學(xué)雜志，2011,40(2)：257-262.

[38] Scoazec JY,Couvelard A.The new WHO classification of digestive neuroendocrine tumors.Ann Pathol,2011,31(3)：88-92.

[39] 周曉軍,樊祥山.解讀2010年消化系統(tǒng)腫瘤 WHO 分類(I).臨床與實(shí)驗(yàn)病理學(xué)雜志，2011,27(4)：341-346.

[40] Foltyn W, Zajcki W,Marek B,et al.The value of the Ki-67 proliferation marker as a prognostic factor in gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours.Endokrynol Pol，2012,63(5)：362-366.

[41] Garcia-Carbonero R,Capdevila J,Crespo-Herrero G,et al.Gas-t-rointestinal tumors：incidence,patterns of care and prognostic factors for outcome of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors(GEP-NENs)：results from the national cancer registry of Spain(RGETNE).Ann Onc，2010,21(9)：1794-1803.

[42] Hodul PJ,Strosberg JR,Kvols LK.Aggressive surgical resection in the management of pancreatic neuroendocrinetumors：when is it indicated？Cancer Control，2008,15(3)：314-321.

[43] Soga J.Carcinoids of the colon and ileocecal region：a statistical evaluation of 363 cases collected from the literature.J Exp Clin Cancer Res，1998,17(2)：139-148.

[44] Modlin IM,Latich I,Kidd M,et al.Therapeutic options for gastrointestinal carcinoids.Clin Gastroenterol Hepatol，2006,4(5)：526-547.

[45] Brenner B,Tang LH,Shia J,et al.Small cell carcinomas of the gastrointestinal tract：clinicopathological features and treatment approach.Semin Oncol，2007,34(1)：43-50.

[46] Fendrich V,Bartsch DK.Surgical treatment of gastrointestinal neuroendocrine tumors.Langenbecks Arch Surg，2011,396(3)：299-311.

[47] Plockinger U,Rindi G,Arnold R,et al.Guidelines for the diagnosis and treatment of neuroendocrine gastrointestinal tumours.A consensus statement on behalf of the European Neuroendocrine Tumour Society(ENETS).Neuroendocrinology，2004,80(4)：394-424.

[48] McEntee GP,Nagorney DM,Kvols LK,et al.Cytoreductive hepaticsurgery for neuroendocrine tumors.Surgery，1990,108(6)：1091-1096.

[49] Oberg K,Jelic S.Neuroendocrine gastroenteropancreatic tumors：ESMO clinical recommendation for diagnosis,treatment and follow-up.Ann Oncol，2009,20(5)：150-153.

[50] Oberg K,Kvols L,Caplin M，et al.Consensus report on the use of somatostatin analogs for the management of neuroendocrine tumors of thegastroenteropancreatic system.Ann Oncol，2004,15：966-973.

[51] Oberg K,Akerstr?m G,Rindi G,et al.Neuroendocrine gastroenteropancreatic tumours：ESMO clinical practice guidelines for diagnosis,treatment and follow-up.Ann Oncol，2010,21(5)：223-227.

[52] Swrd C,Johanson V,Nieveen van Dijkum E,et al.Prolonged survival after hepatic artery embolization in patients with midgut carcinoid syndrome.Surg，2009,96(5)：517-521.

[53] Gupta S,Johnson MM,Murthy R,et al.Hepatic arterial embolization and chemoembolization for the treatment of patients with metastatic neuroendocrine tumors：variables affecting response rates and survival.Cancer，2005,104(1)：1590-1602.

[54] Salavati A,Prasad V,Schneider CP,et al.Peptide receptor radionuclide therapy of Merkel cell carcinoma using(177)lutetium-labeled somatostatin analogs in combination with radiosensitizing chemotherapy：a potential novel treatment based on molecular pathology.Ann Nucl Med，2012,26(3)：365-369.

[55] Yao JC,Hassan M,Phan A,et al.One hundred years after"carcinoid"：epidemiology of and prognostic factors for neuroendocrine tumors in 35,825 casesin the United States.J Clin Oncol，2008,26：3063-3072.

[56] Pape UF,Jann H,Muller-Nordhorn J,et al.Prognostic relevance of a novel TNM classification system for upper gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors.Cancer，2008,113(2)：256-265.

[57] Yao JC,Lombard-Bohas C,Baudin E,et al.Daily oral everolimus activity inpatients with metastatic pancreatic neuroendocrine tumors after failure of cytotoxic chemotherapy：a phase II trial.J Clin Oncol，2010，28：69-76.