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    細(xì)菌耐藥性的生物化學(xué)機制

    2014-09-02 21:04:24崔道林陳春麗張帆
    教育教學(xué)論壇 2014年23期
    關(guān)鍵詞:抗生素

    崔道林++陳春麗++張帆

    摘要:1929年英國偉大的微生物學(xué)家弗萊明發(fā)現(xiàn)了青霉素,金黃色葡萄球菌對其非常的敏感,挽救了無數(shù)人的生命。隨著抗生素的廣泛使用,越來越多的細(xì)菌對其產(chǎn)生了耐藥性。本文就細(xì)菌耐藥性的生物化學(xué)機制的分類進(jìn)行了分析。

    關(guān)鍵詞:細(xì)菌耐藥性;化學(xué)機制;抗生素

    中圖分類號:Q5-33 文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A 文章編號:1674-9324(2014)23-0161-02

    一、通過產(chǎn)生酶,來分解或修飾藥物

    由于不恰當(dāng)?shù)厥褂每股?,造成?xì)菌產(chǎn)生大量的酶類來破壞抗生素或使抗生素失去活性。這些酶類主要包括兩大類:滅活酶和修飾酶。

    滅活酶能破壞抗生素的固有結(jié)構(gòu),從而使抗生素不能結(jié)合細(xì)胞內(nèi)的靶位點,從而使細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性。在臨床上最常見有β-內(nèi)酰胺酶,它能破壞β-內(nèi)酰胺類抗生素的β-內(nèi)酰胺環(huán)。在大腸桿菌、鏈球菌、葡萄球菌中還可分離到紅霉素酯酶,來破壞脂環(huán),水解紅霉素使之失活。修飾酶是指能通過乙?;饔?、磷酸化作用、核苷化作用等來滅活抗生素。修飾酶有四大類:乙酰轉(zhuǎn)移酶(AAC),磷酸轉(zhuǎn)移酶(APH),核苷轉(zhuǎn)移酶(AAD),甲基化酶[1]。臨床上分離得到的耐氨基糖苷類抗生素的菌株,如金黃色球菌和腸球菌可產(chǎn)生大量的修飾酶,使細(xì)菌對氨基糖苷類藥物產(chǎn)生耐藥性。

    二、改變細(xì)胞膜和細(xì)胞壁的通透性

    細(xì)胞膜和細(xì)胞壁通透性的改變被認(rèn)為是產(chǎn)生多重耐藥性的主要原因[2],細(xì)胞表面的親水蛋白,如OmpF,OmpC,PhoE等[2],關(guān)系著親水性藥物的進(jìn)出。親水蛋白的正常存在,有利于親水性的藥物通過,而阻礙了疏水性藥物的進(jìn)入。如革蘭陰性菌對疏水性的甲氧西林產(chǎn)生耐藥性。如銅綠假單胞菌失去特異性外膜蛋白D2后對亞胺培南發(fā)生耐藥[3]。

    三、藥物泵出系統(tǒng)

    在一些細(xì)菌的外膜上還有一些特殊的藥物泵出系統(tǒng),可以將進(jìn)入菌體內(nèi)的藥物分子泵出細(xì)胞外,來降低藥物在細(xì)胞內(nèi)的濃度而導(dǎo)致細(xì)菌對藥物的耐藥性[4]。這是臨床上細(xì)菌對四環(huán)素、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥的主要機制,也是金黃色葡糖球菌對喹諾酮類藥物耐藥的主要機制,銅綠假單胞菌對氯霉素、萘啶酸、環(huán)丙沙星、四環(huán)素等多種抗生素產(chǎn)生耐藥,與銅綠假單胞菌外膜上的OprK蛋白的過量表達(dá)有著直接的關(guān)系[5]。通過銅綠假單胞菌oprK突變株的實驗證明,銅綠假單胞菌對氯霉素、萘啶酸、環(huán)丙沙星、四環(huán)素等多種抗生素非常敏感。

    四、改變藥物的靶位點

    藥物通過結(jié)合細(xì)菌內(nèi)的靶位點來抑菌或殺滅細(xì)菌,一旦靶位點的空間結(jié)構(gòu)發(fā)生改變,藥物就不能夠結(jié)合細(xì)菌體內(nèi)的靶位點,這樣細(xì)菌就對該藥物產(chǎn)生了耐藥性[6]。不同種類的抗生素在細(xì)菌體內(nèi)的靶位點是不同的,如β-內(nèi)酰胺類抗生素,在細(xì)胞內(nèi)的靶位點為青霉素結(jié)合位點(PBP),PBP的種類很多,青霉素與頭孢菌素都是和PBP結(jié)合,但PBP種類不同,故發(fā)生的效應(yīng)也不同;氨基糖苷類抗生素,在細(xì)菌體內(nèi)的靶位點為核糖體30s小亞基,抑制mRNA的轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)的合成,從而導(dǎo)致細(xì)菌的死亡;喹諾酮類抗生素,在細(xì)菌體內(nèi)的靶位點為DNAⅡ型拓?fù)洚悩?gòu)酶,抑制了細(xì)菌DNA的復(fù)制、修復(fù)和重組;大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,在細(xì)菌體內(nèi)的靶位點為核糖體50s大亞基的23s單位,抑制肽?;?,影響細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成;四環(huán)素類抗生素,在細(xì)菌體內(nèi)的靶位點為核糖體30s,抑制蛋白質(zhì)的合成;糖肽類抗生素,在細(xì)菌內(nèi)的靶位點為D-丙氨酸-D丙氨酸,阻礙細(xì)菌細(xì)胞壁的合成;氯霉素和林可酰胺類抗生素,在細(xì)菌體內(nèi)的靶位點為核糖體50s亞基,抑制蛋白質(zhì)的合成;磺胺類藥物,在細(xì)菌體內(nèi)的靶位點為二氫葉酸還原酶,抑制四氫葉酸的合成,四氫葉酸是一碳單位的載體,從而影響了細(xì)菌核酸的合成。

    當(dāng)大量耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)出現(xiàn)時,屬于糖肽類的萬古霉素對MRS變現(xiàn)為敏感,但是很快就發(fā)現(xiàn)了大量的抗萬古霉素的MRS,原因與細(xì)胞內(nèi)的39kD蛋白的形成有關(guān),阻礙了萬古霉素與D-丙氨酸-D丙氨酸的結(jié)合。近年來,細(xì)菌對喹諾酮類藥物產(chǎn)生了嚴(yán)重的耐藥性,編碼DNA螺旋酶的gyrA基因發(fā)生了突變,造成其A亞基結(jié)構(gòu)發(fā)生改變,從而造成喹諾酮類藥物作用的靶位點發(fā)生了改變。

    五、蛋白質(zhì)翻譯后修飾(PTM)

    PTM能增強基因組的編碼能力,從而能產(chǎn)生大量的多種類蛋白質(zhì),從而增加細(xì)胞內(nèi)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的復(fù)雜性。PTM的種類繁多,其中可逆的蛋白質(zhì)的磷酸化不但是最廣泛的傳導(dǎo)信號,而且是一個中央處理的調(diào)節(jié)細(xì)胞生命活動的每一個方面,例如包括生長、代謝、運動、分裂、分化和免疫能力,以及較高的生物體的學(xué)習(xí)和記憶的行為。提高蛋白質(zhì)中半胱氨酸的磷酸化翻譯后修飾可以降低細(xì)菌的毒力和對藥物的抗性,常見的作用于細(xì)菌細(xì)胞壁的藥物如萬古霉素和頭孢曲松可以降低轉(zhuǎn)錄因子SarA和MgrA中半胱氨酸的磷酸化。

    參考文獻(xiàn):

    [1]Shaw,K.J.,et al.,Molecular genetics of aminoglycoside resistance genes and familial relationships of the aminoglycoside-modifying enzymes. Microbiol Rev,1993. 57(1):138-63.

    [2]Kumar,A. and H.P. Schweizer,Bacterial resistance to antibiotics:active efflux and reduced uptake. Adv Drug Deliv Rev,2005. 57(10):1486-513.

    [3]Gehring,K.B. and H. Nikaido,Existence and purification of porin heterotrimers of Escherichia coli K12 OmpC,OmpF,and PhoE proteins. J Biol Chem,1989. 264(5):2810-5.

    [4]del Mar Casal,M.,et al.,[Antimicrobial resistance in clinical patterns of Pseudomonas aeruginosa].Rev Esp Quimioter,2012. 25(1):37-41.

    [5]Ozer,B.,et al.,Efflux pump genes and antimicrobial resistance of Pseudomonas aeruginosa strains isolated from lower respiratory tract infections acquired in an intensive care unit. J Antibiot (Tokyo),2012. 65(1):9-13.

    [6]Hamzehpour,M.M.,et al.,OprK and OprM define two genetically distinct multidrug efflux systems in Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother,1995. 39(11):2392-6.

    作者簡介:崔道林(1979-),男,山東成武人,研究生,助教,研究方向:細(xì)菌耐藥性。

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