手性助劑誘導催化不對稱Strecker反應研究進展

唐 貝，李 錦，李高偉

(1.河南省醫(yī)藥學校，河南 開封 475001； 2.商丘師范學院 化學化工學院， 河南 商丘 476000)

手性助劑誘導催化不對稱Strecker反應研究進展

唐 貝1*，李 錦1，李高偉2*

(1.河南省醫(yī)藥學校，河南 開封 475001； 2.商丘師范學院 化學化工學院， 河南 商丘 476000)

亞胺的不對稱Strecker反應是合成α-氨基酸化合物的重要途徑之一，一般在手性助劑的誘導下進行. 近年來，用于誘導不對稱Strecker反應的各類手性助劑的研究受到廣泛關注. 本文綜述了α-苯乙胺、α-氨基酸、α-氨基酸衍生的酰胺、α-苯甘氨醇、亞磺酰基亞胺、糖胺、肼等七類化合物作為手性助劑在不對稱Strecker反應中的應用研究現(xiàn)狀，就該研究領域存在的問題進行了分析，并對其前景進行了展望.

手性助劑；催化；不對稱Strecker反應；研究進展

手性助劑誘導的不對稱合成方法是將手性助劑預先與非手性的底物相連，然后進行不對稱反應得到中間產物，最后將手性助劑從中間體上切斷，即可獲得手性的產物分子，同時可以將手性助劑回收. 這種方法由于簡單易行，又可以選擇不同構型的手性助劑獲得所需構型的產物分子，因而得到了廣泛的應用. 1963年，HARADA首次利用(S)-α-苯乙胺為手性助劑成功地完成了不對稱Strecker催化反應[1]. 此后，用于誘導不對稱Strecker反應的各類手性助劑的研究引起有機化學家們的極大興趣.

1 手性助劑誘導的不對稱Strecker反應

1.1 以α-苯乙胺為手性助劑

2000年，WONG等人利用2-甲基-2-羥基丙腈作為氰基的給體進行不對稱Strecker反應(圖 1)[2]. 在實驗過程中，他們使用(S)-苯乙胺作為手性誘導劑，成功地合成出具有重要生物學意義的糖基丙氨酸，獲得較好的收率和非對映選擇性.

圖1 (S)-苯乙胺誘導的糖基丙氨酸的合成Fig.1 Synthesis of C-glycoalanine with (S)-PEA as the chiral inducer

2000年，MANGENEY等人發(fā)現(xiàn)通過向上述反應混合物中加入手性二胺和酒石酸，產物的非對映選擇性得到提高(圖 2)[3]. 作者對反應機理做了初步研究，猜測在該反應體系中可能是發(fā)生了自催化反應.

圖2 通過加入手性二胺和酒石酸增強非對映選擇性Fig.2 Enhanced diastereoselectivity by addition of chiral diamine and tartaric acid

2006年，SAIDI等人報道了一個醛與三甲基硅氰之間的不對稱Strecker反應[4]，該反應不需要溶劑和催化劑，使用(R)-苯乙胺為手性助劑，產物獲得較高的收率和中等的d.r.值(68∶32 ～ 86∶14).

2007年，F(xiàn)ADEL小組利用(R)-苯乙胺為手性誘導劑，找到了一個合成光學純雜環(huán)α-氨基酸的有效方法(圖 3)[5]. 值得注意的是，氰化反應這一步表現(xiàn)出極高的非對映選擇性.

圖3 以(R)-苯乙胺為手性助劑誘導的環(huán)狀α-氨基酸的合成Fig.3 Synthesis of cyclic α-amino acids with (R)-PEA as the chiral auxiliary

1.2 以α-氨基酸為手性助劑

2003年，OHFUNE等人設計出一個合成β-羥基-α,α-二取代-α-氨基酸的有效方法(圖 4)[6]. 依次通過以下幾步完成：(1)α-酰氧基酮的合成；(2)α-酰氧基酮經分子內縮合形成一個環(huán)酮亞胺中間體；(3)氰化物與1, 4-噁嗪經不對稱加成反應生成α-氨基腈；(4)α-氨基腈通過氧化反應轉換成α-亞氨基腈；(5)脫去用于轉移手性的氨基酸，氰基在酸性條件下水解獲得產物β-羥基-α,α-二取代-α-氨基酸.

圖4 以α-氨基酸為手性助劑誘導的β-羥基α-氨基酸的合成Fig.4 Synthesis of β-hydroxy α-amino acid with α-amino acid as the chiral auxiliary

1.3 以α-氨基酸衍生的酰胺為手性助劑

2001年，BROXTERMAN等人報道了一例不對稱Strecker反應，在反應中他們利用(R)-甘氨酸酰胺為手性助劑，通過原位結晶誘導不對稱轉化過程，對產物進行選擇性結晶，析出其中一個非對映異構體(圖 5)[7].

圖5 (R)-苯酰胺為手性助劑的不對稱Strecker反應Fig.5 Diastereoselective Strecker reaction with (R)-phenylglycine amide as the chiral auxiliary

1.4 以α-苯甘氨醇為手性助劑

2001年，WARMUTH小組利用手性苯甘氨醇為手性助劑，合成出苯并環(huán)烷烴-1-氨基-1-羧酸[8]. 實驗結果表明，產物的非對映選擇性對反應溫度和所用溶劑存在依賴性. 2004年，MA小組研究出合成α-取代或α,γ-二取代谷氨酸的一種比較實用的方法(圖 6)[9]. 2006年，BRIGAUD等人利用(R)-苯甘氨醇為手性助劑有效地合成出α-三氟甲基丙氨酸(圖 7)[10]. 盡管產物只得到中等的非對映選擇性，但是通過色譜分離技術可以很好地獲得光學純α-氨基腈非對映體. 2008年，LIU等人利用手性苯甘氨醇作為手性助劑，合成出β,β-二氟氨基酸(圖 8)[11]. 由于氰基在水解時部分產物發(fā)生外消旋化，最終只獲得73%的e.e.值.

圖7 利用(R)-苯甘氨醇作為手性助劑合成具有光學活性的三氟甲基α-氨基腈Fig.7 Synthesis of optically active trifluoromethyl α-amino nitriles using (R)-phenylglycinol as the auxiliary

圖8 手性苯甘氨醇作為手性誘導劑合成β, β-二氟氨基酸Fig.8 Synthesis of β, β-difluoroamino acids with chiral phenylglycinol as the chiral inducer

1.5 以亞磺?；鶃啺窞槭中灾鷦?/p>

1994年，DAVIS等人首次以光學純亞磺酰胺為手性助劑誘導不對稱Strecker反應，合成出α-氨基酸，并獲得較好的收率(62% ～ 78%)和中等的非對映選擇性(83∶17d.r.)[12]. 兩年后，他們重新改進了實驗方案，利用異丙醇作為添加劑，氰化加成這一步的非對映選擇性得到顯著提高(93∶7d.r.)[13]. 研究推測，可能是因為異丙醇與二乙基氰化鋁反應生成了一種更具有選擇性的氰化物供給體，即乙基異丙基氰化鋁. 此后，DAVIS小組利用該實驗方案相繼合成出其他不同種類的手性氨基酸[14-22].

2001年，CORDI和MABIC等人對叔丁基亞磺酰胺在不對稱Strecker反應中的應用也做了詳細研究[23]. 他們利用DAVIS小組建立的二乙基氰化鋁/異丙醇反應體系，合成出的產物獲得很好的收率(95%)和非對映選擇性(93∶7d.r.).

2005年，MUKAIYAMA等人報道了另一個路易斯堿催化的不對稱Strecker反應案例(圖 9)[24]. 在二甲基甲酰胺/四氫呋喃(2∶1)溶劑中加入10%的醋酸銨溶液，三甲基硅氰和亞磺酰胺順利地進行不對稱Strecker反應得到相應的產物α-氨基腈.

圖9 四正丁基醋酸鈉催化的手性亞磺?；鶃啺放cTMSCN的不對稱Strecker反應Fig.9 Tetra-n-butylammonium acetate catalyzed diastereoselective Strecker reaction of chiral sulfinimines and TMSCN

2006年，LU及其同事報道了一個只需要通過更換溶劑來控制的不對稱Strecker反應(圖 10)[25]，為合成α-三氟甲基-α-氨基酸提供了簡便的方法. 產物的收率高達92%，非對映選擇性達99∶1，但是當溶劑改為DMF時，產物的非對映選擇性只有1∶19.

圖10 手性叔丁基磺?；鶃啺氛T導的不對稱Strecker反應Fig.10 Asymmetric Strecker reaction using chiral tert-butylsulfinamide as the chiral inducer

1.6 以糖胺為手性助劑

2004年，ZHANG課題組報道了以糖基胺為手性助劑的不對稱Strecker反應(圖11)[26-27]，可以得到包括甘氨酸、β,γ-不飽和氨基酸在內的一系列氨基酸，產物的收率和對應選擇性都很高.

圖11 糖基胺誘導的不對稱Strecker反應Fig.11 Asymmetric Strecker reaction using glucosylamine as the chiral auxiliary

1.7 以肼為手性助劑

2003年，ENDERS小組報道了一個利用手性肼為手性誘導劑的不對稱Strecker反應案例(圖 12)[28]. 在2當量的四氯化鈦和4.2當量的乙醚存在下，三甲基硅氰順利地與(S)-1-氨基-2-甲氧基甲基吡咯烷衍生出的腙進行加成，產物α-肼基腈獲得高收率和非對映選擇性.

圖12 (S)-1-氨基-2-甲氧基甲基-吡咯烷作為手性誘導的不對稱Strecker反應Fig.12 Asymmetric Strecker reaction with the chiral hydrazine (S)-1-amino-2-methoxymethyl-pyrrolidine as the chiral inducer

2006年，F(xiàn)RIESTAD等人介紹了三甲基硅氰和由噁唑烷酮類化合物衍生的N-酰腙的加成反應(圖 13)[29]，產物的非對映選擇性主要取決于噁唑烷酮上的取代基.

圖13 手性噁唑烷酮衍生的N-酰腙的不對稱的Strecker反應Fig.13 Asymmetric Strecker reaction of chiral oxazolidinone-derived N-acylhydrazones

圖14 (2S, 5S)-1-氨基-2, 5-二苯基吡咯作為手性助劑的不對稱Strecker反應Fig.14 Asymmetric Strecker reaction with (2S, 5S)-1-amino-2, 5-diphenylpyrrolidine as the chiral auxiliary

2 結論與展望

近年來，應用于不對稱Strecker反應的各類手性助劑備受有機化學家們的關注，各種新型手性誘導劑不斷被報道. 但目前有些手性助劑的誘導性及其使用范圍等方面還有待于進一步研究. 因此設計并合成出結構新穎、誘導效能更好、應用范圍更廣泛的手性助劑成為今后研究的趨勢. 這對于合成具有重要生物活性的氨基酸具有重要意義.

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ResearchprogressincatalyticasymmetricStreckerreaction
inducedbychiralauxiliaries

TANG Bei1*, LI Jin1, LI Gaowei2*

(1.HenanPharmaceduticalSchool,Kaifeng475001,Henan,China;
2.SchoolofChemistryandChemicalEngineering,ShangqiuNormalUniversity,Shangqiu476000,Henan,China)

Asymmetric Strecker reaction of imines is one of the major synthesis routes to synthesizingα-amino acid compounds, and it is usually conducted under the induction of chiral auxiliaries. In recent years, chiral auxiliaries used to induce asymmetric Strecker reaction have been extensively focused on. This review highlights the research situation about the applications of seven kinds of chiral auxiliaries includingα-phenethylamine,α-amino acid, amide compound derivatives ofα-amino acid,α-phenylglycinol, sulfenic acid amide, glycosylamine and hydrazine in asymmetric Strecker reaction. Moreover, the problems existing in this research field are analyzed, and the prospect of this research field is discussed.

chiral auxiliaries; catalysis; asymmetric Strecker reaction; research progress

2013-12-03.

河南省教育廳科學技術研究重點項目(13A150835, 13B150189) .

唐 貝(1984—)，女，助教，從事不對稱合成及催化的研究.*

, E-mail: tangbei1125@163.com.

TG 162.83

A

1008-1011(2014)03-0323-08