急性腦梗死患者阿加曲班治療對血小板功能的影響

張 蓉

(天津市武清區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 天津武清 301700)

腦梗死是多病因、多致病基因疾病，其發(fā)生與動脈粥樣硬化斑塊破裂和血栓形成等因素相關(guān)。對于存在溶栓禁忌證或不符合溶栓治療最佳時間窗的患者，及時有效地進行抗凝治療十分重要。阿加曲班是直接凝血酶抑制劑，為合成的低分子左旋精氨酸衍生物，適用于起病48小時內(nèi)的急性缺血性卒中患者。臨床應用安全性高，明顯改善神經(jīng)功能缺損患者預后。目前部分專家認為抗凝藥物及抗血小板藥物連用會增加顱內(nèi)出血風險，而且多項臨床試驗證明阿加曲班對血小板數(shù)量無影響，對血小板功能影響鮮有文獻報道。本文將探討急性腦梗死患者阿加曲班抗凝血酶治療可能的作用機制及對血小板功能的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2011年4月～2012年12月在我院神經(jīng)內(nèi)科住院的急性腦梗死患者120例，其中男68例，女52例，平均(67.2±8.2)歲。納入標準:①診斷符合中國急性缺血性卒中診治指南(2010版)標準。②入院時發(fā)病時間界定6～48h。③符合Eessen卒中風險評分量表＞3分。除外標準:①心源性腦栓死、TIA，腦梗死合并出血，泌尿系及消化道出血、血液疾病或出血傾向者;②肝腎功能不全。所有檢查治療均經(jīng)家屬或本人同意并簽署知情同意書。入組患者分為兩組:氯吡格雷治療對照組60例，男32例，女28例，平均(67.23±8.89)歲;阿加曲班治療組60例;男36例，女24例，平均(64.84±8.56)歲。兩組間性別、年齡、合并糖尿病、高血壓病、高脂血癥、心臟病、腦卒中史等差異無統(tǒng)計學意義。

1.2 研究方法 入院后給予患者改善腦循環(huán)、調(diào)脂、合理控制血壓、降糖、擴容及脫水降顱壓等基礎治療。阿加曲班治療組予以阿加曲班60mg/d，生理鹽水1000mL稀釋，43mL/h靜脈泵入，持續(xù)維持48h;第3～7d改為阿加曲班10mg/d，生理鹽水250mL稀釋，90mL/小時靜脈泵入，每日2次;抗凝治療結(jié)束后第8d加口服氯吡格雷，75mg/d。對照組入院即刻給予氯吡格雷75mg/d抗血小板聚集治療。

1.3 血小板最大聚集率測定 血小板聚集率為血小板功能主要研究對象，以統(tǒng)計血小板最大聚集率作為分析依據(jù)。阿加曲班組測定治療前、次日晨、48h、第7d、14d的血小板聚集率，對照組測定治療前、次日晨、治療第7、14d的血小板聚集率。血小板計數(shù)、活化部分凝血酶時間(APTT):采用治療前后第14d的化驗值。血小板聚集率測定選擇北京塞科希德科技發(fā)展有限公司血小板聚集測試儀SC－2000，全自動血液細胞分析儀(深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司)、LDZ5－2低速自動平衡離心機(北京醫(yī)用離心機廠)、枸櫞酸鈉抗凝的真空采血管、微量加樣器和加樣頭。二磷酸腺苷(ADP)為誘導劑。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件分析，計量資料用(±s)表示，組內(nèi)比較采用配對t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本的t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 阿加曲班組與氯吡格雷對照組不同時間點PA比較 阿加曲班治療后次日晨PA測定較治療前無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，治療48h、7d數(shù)值較治療前升高，14d較治療前降低，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.01)。氯吡格雷對照組治療后次日晨、7 d及14d均較治療前數(shù)值下降，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.01)，見表 1。

表1 阿加曲班、氯吡格雷對照組不同時間點PA比較(± s，%)

表1 阿加曲班、氯吡格雷對照組不同時間點PA比較(± s，%)

注:與治療前比，*P ＜0．01

48h 7d 14d阿加曲班組(n=60) 55.82 ±18.63 57.6 ±15.62 60.10 ±13.30* 62.41 ±17.69* 35.78 ±11.67組別 治療前 次日晨*對照組(n=60) 57.69 ±17.42 53.13±14.0* － 39.51±11.03* 36.47 ±10.34*

2.2 阿加曲班組與對照組血小板計數(shù)及APTT比較 治療前及治療2周后差異無統(tǒng)計學意義(P ＞0.05)，見表2。

表2 治療14天后兩組血小板計數(shù)及APTT與治療前比較(±s)

表2 治療14天后兩組血小板計數(shù)及APTT與治療前比較(±s)

組別 血小板計數(shù)治療前 治療后(14天)APTT(s)治療前 治療后(14天)阿加曲班組(60 例) 207.78 ±69.11 203.20 ±69.49 31.73 ±8.66 32.71±9.31對照組(60 例) 205.09 ±65.61 203.67 ±64.11 31.17 ±7.64 31.75±8.19

2.3 阿加曲班與氯吡格雷對照組治療后不同時間點和治療前PA差值比較 阿加曲班組治療次日晨、第7d及對照組治療次日晨及第7dPA差值，差異有統(tǒng)計學意義，而治療后14d與治療前差值，差異無統(tǒng)計學意義(P ＞0.05)，見表3。

表3 兩組治療前和治療后不同時間點PA差值比較(± s，%)

表3 兩組治療前和治療后不同時間點PA差值比較(± s，%)

注:與對照組比較，*P＜0.01。A組:治療前與次日晨;B組:治療前與48h;C組:治療前與第7天;D組:治療前與14天

組別 A組 B組 C組 D組阿加曲班組(60例) －1.65±8.61* －4.92±9.10 －6.67±9.50*4.44 ±5.87 － 18.29 ±1018 21.23 ±10.92 20.11 ±10.59對照組(60例)

3 討論

血栓形成與心腦血管疾病密切相關(guān)，世界每年死于心血管病的人數(shù)約1300萬[1]。臨床上常見疾病如動脈粥樣硬化、急性心肌梗死、腦血管疾病和靜脈血栓形成等均與血小板功能異常密切相關(guān)。腦梗死是多病因、多致病基因疾病，血小板活化、黏附和聚集在急性腦梗死的發(fā)生、發(fā)展中起著重要的作用[2～4]。血管內(nèi)皮損傷、內(nèi)外凝血系統(tǒng)異常和血流動力學異常等均可導致血栓形成，血小板的功能對腦梗死抗血栓藥物應用起著非常重要的作用。

血小板介導的血栓形成分3部分，首先血管性學友病因子(vWF)介導糖蛋白GPIb/IX/V復合物與膠原蛋白結(jié)合，將血小板粘附于血管內(nèi)皮下;其次血小板隨血液流動過程中，形態(tài)發(fā)生改變，被膠原蛋白活化后并沉積，粘附于受損血管壁上，釋放ADP、鈣、vWF、纖維蛋白原、纖連蛋白、TxA2等，同時膠原激活凝血因子XII內(nèi)源性途徑，致凝血酶形成。凝血酶與糖蛋白受體GPIb－V－IX復合物結(jié)合，促進血小板活化，釋放ADP等因子，正反饋血小板的活化聚集，使GPIIb/IIIa發(fā)生構(gòu)象改變，暴露出結(jié)合位點，通過纖維蛋白原“橋聯(lián)”作用，致血小板聚集，血栓形成[5，6]。凝血酶活化血小板主要通過G蛋白耦連的蛋白激酶活化受體(PARs)介導。人類血小板表面表達PAR1和PAR4兩類凝血酶受體[7]，PAR1在凝血酶濃度低時發(fā)揮作用，濃度較高時PAR4發(fā)揮介導信號傳導，而血小板釋放活化因子ADP可強化PAR1。ADP被認為血小板激活必需共同因子，其作用表現(xiàn)在與血小板膜ADP受體結(jié)合后，環(huán)磷酸腺苷水平降低或血小板形態(tài)變化而使血小板聚集。

阿加曲班是新型直接凝血酶抑制劑，急性腦梗死患者發(fā)病48h內(nèi)應用該藥物，比較改良Rarkin量表評分、神經(jīng)功能缺損評分，較治療前評分均降低，臨床應用可改善急性腦梗死患者的生活質(zhì)量及預后，安全性較高[8]。阿加曲班治療后次日晨PA測定較治療前無統(tǒng)計學意義(P ＞0.05)，治療48h、7d數(shù)值較治療前升高，14d較治療前降低，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.01)。實驗結(jié)果提示，急性腦梗死患者應用阿加曲班抗凝血治療，ADP誘導的血小板聚集率升高。其機制為阿加曲班結(jié)合凝血酶，抑制凝血酶活性，致凝血酶濃度降低，激活血小板PAR1發(fā)揮介導信號傳導，同時ADP強化PAR1途徑，血小板聚集，故在未應用拮抗ADP受體的抗血小板藥物時，血小板聚集率升高。現(xiàn)在部分觀點認為抗凝治療同時抗血小板聚集治療會使臟器出血風險增加，多項臨床試驗均證實阿加曲班對血小板計數(shù)無影響，其阻止凝血酶對血小板的活化作用，致使ADP和血栓素A等誘導血小板聚集的物質(zhì)釋放減少，使PA降低，抑制血小板聚集，治療結(jié)束后各項凝血指標也逐漸恢復正常。本試驗亦得出氯吡格雷對照組與阿加曲班治療組14d后血小板計數(shù)和APTT較治療前差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，與國內(nèi)外臨床試驗相符合。

研究表明，氯吡格雷抑制由TXA，和ADP介導的血小板激活，ADP、凝血酶、膠原、腎上腺素等多種血小板激活劑通過GP II b/11Ia與纖維蛋白原的結(jié)合誘導血小板聚集。氯吡格雷首次給藥后2h內(nèi)即可觀測到抗血小板聚集作用，需重復給藥3～7d后達到穩(wěn)態(tài)，檢測血小板聚集抑制率平均可達40% ～60%。已有資料報道阿加曲班與血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗劑合用于經(jīng)皮冠狀動脈介入治療，取得較好的成效[9]。缺血性卒中患者受益是否在聯(lián)合應用抗凝與抗血小板藥物治療中獲益，有待進一步研究。

[1] 胡曉佳，楊 寧.溶血栓藥物今年來的研究進展[J].中國科技信息，2007，(22):183

[2] Macabe DJ，Harrison P，Mackie IJ，et al.Platelet degranulation and monocyte－platelet complex formation are increased in the acute and concalescent phases after ischemic stroke or transient ischemic attack[J].BrJHaematol，2004，125(6):777

[3] Karakantza M，Maniatis A，Metallinos CI，et al.In vivo platelet a activation in ischemic stroke patient[J].Stroke，2003，34(10):174

[4] Htun P，F(xiàn)atch － Moghadam S，Tomandl B，et al.Course of Platelet a activation and platelet－leukocute interaction in cerebrovascular ischemia[J].Stroke，2006，37(9):2283

[5] Ruggeri，ZM.Platelets in stherothrombosis[J].Nat Med，2002，8(11):1227

[6] Gachet C.Regulation of platelet fanction by P2 receptors[J].Annu Rev Pharmacol Toxicol，2006，46:277

[7] 韓 悅，盧曉旭，王兆鉞，等.腺苷二磷酸在凝血酶信號傳遞過程中的作用[J].中華醫(yī)學雜志，2006，86(46):3299

[8] 趙秀欣，張微微，魏亞洲.阿加曲班治療急性缺血性腦卒中的臨床研究[J].中華老年心腦血管病雜志，2012，14(2):181

[9] Jang IK，Lewis BE，Matthai WH Jr，et al.Argatroban anti co － agulation in Conjunction with glycoproteinⅡb/Ⅲa inhibition inpatients undergoing percutaneous coronary intervention:anopen－label nonrandomized pilot study[J].J Thromb Thrombolysis，2004，18:31