阿托伐他汀對(duì)急性腦梗死患者血清內(nèi)脂素、超敏C反應(yīng)蛋白及一氧化氮水平的影響

余艷華, 李軍榮, 侯卓然

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬江寧醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科, 江蘇 南京, 211123)

急性腦梗死(ACI)是臨床常見(jiàn)心血管疾病，具有高致死率和致殘率的特征。動(dòng)脈粥樣硬化(ATH)是ACI的重要發(fā)病基礎(chǔ)，研究[1-2]表明ATH不僅是單純的脂質(zhì)沉積過(guò)程，炎癥反應(yīng)也是其發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)是全身性炎癥反應(yīng)急性期的重要指標(biāo)，一氧化氮(NO)具有抑制血小板聚集、改善微循環(huán)的作用。有研究[3-4]報(bào)道, ACI患者治療前NO水平顯著高于正常值。內(nèi)脂素作為一種脂肪細(xì)胞因子，在心血管疾病的發(fā)病機(jī)制中也發(fā)揮著重要作用。他汀類藥物除具有降脂作用外，還可抑制ACI患者腦缺血-再灌注狀態(tài)下的炎癥反應(yīng)，延緩ATH進(jìn)程，改善患者預(yù)后[5]。本研究觀察了阿托伐他汀對(duì)ACI患者血清內(nèi)脂素、hs-CRP及NO水平的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

選取2011年3月—2014年5月住院治療的ACI患者70例，均為ATH性血栓性腦梗死，且符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2010》[6]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；排除嚴(yán)重的心、肝、腎功能衰竭者，腫瘤患者，重度全身感染者以及對(duì)他汀類藥物過(guò)敏者。70例患者隨機(jī)分為觀察組33例，對(duì)照組37例：其中觀察組男18例，女15例；年齡46～78歲，平均(63.19±4.52)歲；病程10 h～3 d，平均(2.16±0.45) d。對(duì)照組男20例，女17例；年齡45～76歲，平均(63.82±4.17)歲；病程12 h～3 d, 平均(2.05±0.36) d。2組患者性別、年齡等一般資料無(wú)顯著差異(P>0.05), 具有可比性。

對(duì)照組給予抗血小板聚集、降低顱內(nèi)壓、改善微循環(huán)、調(diào)控血壓、腦保護(hù)劑以及清除自由基等常規(guī)治療，觀察組在此基礎(chǔ)上加用阿托伐他汀(商品名：立普妥，輝瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20051408)20 mg，1次/d，連續(xù)給藥14 d。

2組均于入院第2天及給藥14 d后清晨空腹采集靜脈血3 mL, 采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法測(cè)定血清內(nèi)脂素、hs-CRP水平，硝酸還原酶比色法測(cè)定血清NO水平。操作按照試劑說(shuō)明書嚴(yán)格進(jìn)行。

觀察2組臨床療效差異，治療前后神經(jīng)功能恢復(fù)情況，以及血清內(nèi)脂素、hs-CRP及NO水平變化。神經(jīng)功能恢復(fù)情況差異以美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)進(jìn)行判定。

療效判定：痊愈: NIHSS評(píng)分下降>90%, 病殘0級(jí)；顯效: 50%≤NIHSS評(píng)分下降<90%, 病殘1～3級(jí)；有效: 20%≤NIHSS評(píng)分下降<50%, 生活可基本自理；無(wú)效: NIHSS評(píng)分<20%, 生活無(wú)法自理，甚至死亡。總有效率=(痊愈+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

治療14 d后，觀察組痊愈3例，顯效13例，有效14例，無(wú)效3例，總有效率90.91%(30/33); 對(duì)照組痊愈1例，顯效12例，有效13例，無(wú)效10例，有效率72.22%(26/36)。2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2組均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

2組治療前NIHSS評(píng)分及血清內(nèi)脂素、hs-CRP及NO水平均無(wú)顯著差異(P>0.05); 治療后2組NIHSS評(píng)分、血清內(nèi)脂素、hs-CRP均較治療前顯著下降(P<0.01), 且觀察組顯著低于對(duì)照組(P<0.01); NO水平較治療前顯著升高(P<0.01), 且觀察組顯著高于對(duì)照組(P<0.01)。見(jiàn)表1。

表1 2組治療前后NIHSS評(píng)分及血清內(nèi)脂素、hs-CRP及NO水平變化

與治療前比較，**P<0.01; 與對(duì)照組比較，##P<0.01。

3 討 論

ACI的病理基礎(chǔ)為ATH，ATH的特征性病理改變?yōu)閯?dòng)脈內(nèi)膜形成粥樣斑塊，動(dòng)脈壁僵硬，隨著病情進(jìn)展會(huì)發(fā)生動(dòng)脈管壁堵塞或粥樣斑塊破裂，形成血栓，最終導(dǎo)致ACI的發(fā)生[7]。ACI的治療以溶栓和抗凝等為主，但大多數(shù)患者就診時(shí)已經(jīng)錯(cuò)過(guò)了3～6 h的溶栓時(shí)間窗[8]。

ACI患者往往存在高胰島素血癥和胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，而內(nèi)脂素是一種具有調(diào)節(jié)糖脂代謝、抗炎、改善胰島素抵抗和抗ATH等多重作用的脂肪細(xì)胞因子，其血清表達(dá)水平在ACI疾病早期可能代償性升高，且與ATH的嚴(yán)重程度呈顯著正相關(guān)，這可能是由于內(nèi)脂素可增加細(xì)胞間黏附分子和血管細(xì)胞黏附分子的表達(dá)，引起血管內(nèi)皮功能損傷導(dǎo)致[9]。此外，研究[10]表明，內(nèi)脂素表達(dá)水平與腦梗死面積、空腹血糖、甘油三酯等呈正相關(guān)，與高密度脂蛋白膽固醇呈負(fù)相關(guān)。腦梗死發(fā)生后機(jī)體會(huì)繼發(fā)明顯的炎癥反應(yīng)，從而影響病情進(jìn)展和預(yù)后。hs-CRP是炎癥反應(yīng)的敏感標(biāo)志物，大量研究表明，ACI發(fā)病早期，機(jī)體血清hs-CRP水平顯著升高[11]，與梗死的體積、部位等均密切相關(guān)。此外，在慢性炎癥發(fā)展過(guò)程中, hs-CRP可在ATH的病灶處沉積，促使白細(xì)胞介素-6(IL-6)、血管內(nèi)皮素-1等細(xì)胞因子釋放，加重機(jī)體炎癥反應(yīng)，引起血管內(nèi)皮損傷、脂代謝異常，促進(jìn)血栓形成，因此, hs-CRP不僅可反應(yīng)ACI患者的炎癥狀態(tài)，還是腦梗死的致病因子之一[12-13]。NO在血清中的正常表達(dá)可發(fā)揮抑制血小板聚集、減少缺血性損傷，增加血流灌注、改善凝血功能以及抑制黏附分子活性等作用。ACI患者往往出現(xiàn)血清hs-CRP水平升高，后者通過(guò)降低NO合成酶的表達(dá)、增加血管內(nèi)皮細(xì)胞纖溶酶原激活物抑制劑-1的表達(dá)等降低血清NO水平[14]; 而血清NO水平降低又可促使炎性因子分泌增加，產(chǎn)生大量hs-CRP, 促進(jìn)ATH患者血栓形成，導(dǎo)致ACI發(fā)生。

他汀類藥物可通過(guò)抑制單核細(xì)胞黏附、下調(diào)腫瘤壞死因子-α、IL-6表達(dá)，實(shí)現(xiàn)對(duì)腦缺血、缺氧和再灌注狀態(tài)下粥樣斑塊進(jìn)展的抑制[15]。阿托伐他汀是一種羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，除調(diào)節(jié)脂代謝以外，還具有抗炎、抗ATH、改善血管內(nèi)皮功能等作用，近年來(lái)被廣泛地應(yīng)用于ACI的治療。陳琳[16]采用阿托伐他汀治療老年ACI, 痊愈率和總有效率分別為42.7%和86.8%, 患者神經(jīng)功能恢復(fù)及血脂改善情況均顯著優(yōu)于常規(guī)治療者。劉麗艷等[17]研究表明，阿托伐他汀對(duì)ACI患者血清hs-CRP表達(dá)及頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度的改善程度顯著優(yōu)于常規(guī)治療。

本研究結(jié)果表明，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用阿托伐他汀治療ACI，可獲得更顯著的臨床療效，且無(wú)明顯不良反應(yīng)；同時(shí)，阿托伐他汀可顯著患者神經(jīng)功能缺損程度，降低血清內(nèi)脂素、hs-CRP水平并上調(diào)NO水平，延緩病程，改善預(yù)后，與國(guó)內(nèi)外相關(guān)報(bào)道[18-19]一致。

[1] Khan M M, Motto D G, Lentz S R, et al. ADAMTS13 reduces VWF-mediated acute inflammation following focal cerebral ischemia in mice[J]. Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2012, 10(8): 1665.

[2] Denes A, Thornton P, Rothwell N J, et al. Inflammation and brain injury: acute cerebral ischaemia, peripheral and central inflammation[J]. Brain, Behavior, and Immunity, 2010, 24(5): 708.

[3] Mohammadi M T, Shid-Moosavi S M, Dehghani G A. Contribution of nitric oxide synthase (NOS) in blood-brain barrier disruption during acute focal cerebral ischemia in normal rat[J]. Pathophysiology, 2012, 19(1): 13.

[4] Sprigg N, Selby J, Fox L, et al. Very Low Quality of Life After Acute Stroke Data From the Efficacy of Nitric Oxide in Stroke Trial[J]. Stroke, 2013, 44(12): 3458.

[5] 趙水平, 吳軍, 譚利明, 等. 他汀類藥物對(duì)急性腦梗死的抗炎作用[J]. 中華醫(yī)學(xué)雜志, 2005, 85(40): 2841.

[6] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管病學(xué)組急性缺血性腦卒中診治指南撰寫組. 中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2010[J]. 中華神經(jīng)科雜志, 2010, 43(2): 146.

[7] 季芳, 李蕾, 戚筠. 急性腦梗死患者血清同型半胱氨酸水平與下肢動(dòng)脈粥樣硬化程度的關(guān)系[J]. 中國(guó)神經(jīng)精神疾病雜志, 2012, 38(7): 397.

[8] 馬琪林, 童綏君, 張藝丹, 等. CT灌注指導(dǎo)下尿激酶動(dòng)脈溶栓治療6～9 h急性腦梗死的療效及安全性分析[J]. 中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志, 2013, 12(11): 1101.

[9] Lu L F, Yang S S, Wang C P, et al. Elevated visfatin/pre-B-cell colony-enhancing factor plasma concentration in ischemic stroke[J]. Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases, 2009, 18(5): 354.

[10] 吳錦英, 龍健中, 秦超, 等. 阿托伐他汀對(duì)急性腦梗死患者血清內(nèi)脂素水平的影響[J]. 中國(guó)神經(jīng)精神疾病雜志, 2011, 37(12): 749.

[11] Camerlingo M, Valente L, Tognozzi M, et al. C-reactive protein levels in the first three hours after acute cerebral infarction[J]. International Journal of Neuroscience, 2011, 121(2): 65.

[12] Di Napoli M, Papa F, Bocola V. C-reactive protein in ischemic stroke an independent prognostic factor[J]. Stroke, 2001, 32(4): 917.

[13] 王愛(ài)民, 周穎, 肖波. 腦梗死患者血清高敏C反應(yīng)蛋白水平的變化及其臨床意義 [J]. 臨床神經(jīng)病學(xué)雜志, 2005, 18(2): 153.

[14] Vellimana A K, Milner E, Azad T D, et al. Endothelial nitric oxide synthase mediates endogenous protection against subarachnoid hemorrhage-induced cerebral vasospasm[J]. Stroke, 2011, 42(3): 776.

[15] 矯黎東, 賈建平. 他汀類藥物預(yù)防缺血性腦血管病的研究進(jìn)展[J]. 中國(guó)腦血管病雜志, 2006, 3(5): 208.

[16] 陳琳. 阿托伐他汀治療老年急性腦梗死患者臨床療效觀察[J]. 中華老年醫(yī)學(xué)雜志, 2014, 33(5): 457.

[17] 劉麗艷, 常煥顯, 王以翠, 等. 阿托伐他汀對(duì)急性腦梗死患者超敏C反應(yīng)蛋白及頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度的影響[J]. 中國(guó)全科醫(yī)學(xué), 2010, 13(11C): 3712.

[18] Rajeshwar K, Kaul S, Al-Hazzani A, et al. C-reactive protein and nitric oxide levels in ischemic stroke and its subtypes: correlation with clinical outcome[J]. Inflammation, 2012, 35(3): 978.

[19] 劉偉民, 楊曉武, 周紅兵, 等. 阿托伐他汀對(duì)急性腦梗死患者血清超敏C反應(yīng)蛋白及一氧化氮水平的影響[J]. 臨床神經(jīng)病學(xué)雜志, 2009, 22(1): 59.