白藜蘆醇類似物及其合成研究進(jìn)展

高鴻杰 吳 靚 蔣國(guó)飛 馮曉亮

（1.衢州學(xué)院 化學(xué)與材料工程學(xué)院；2.浙江海藍(lán)化工集團(tuán)公司：浙江 衢州324000）

白藜蘆醇，英文名resveratrol，化學(xué)名為3,4′,5-三羥基-反式-二苯乙烯，相對(duì)分子質(zhì)量228.24，結(jié)構(gòu)式

分子式為C14H12O3，屬含有芪類結(jié)構(gòu)的非黃酮類多酚化合物，廣泛存在于多種植物中，如葡萄、花生、桑葚、虎杖等。

白藜蘆醇為無色針狀晶體，熔點(diǎn)253～255℃（高于261℃易升華）；難溶于水，易溶于乙醚、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、丙酮、氯仿、二甲亞砜等有機(jī)溶劑；365nm紫外光照射下具有熒光，和三氯化鐵-鐵氰化鉀有顯色反應(yīng)。

1997年，Jang等首次報(bào)道了白藜蘆醇對(duì)腫瘤的抑制作用乃至逆轉(zhuǎn)作用，其作用在腫瘤的起始、增殖、發(fā)展3個(gè)主要階段均有良好表現(xiàn)[1]；對(duì)乳腺癌、胃癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、白血病、卵巢癌、皮膚癌等多種惡性腫瘤細(xì)胞都有顯著的抑制作用[2-7]。進(jìn)一步的研究證明，白藜蘆醇在抗氧化、抗自由基和延緩人體機(jī)能衰老，消炎、殺菌、降血脂、抗血栓、抗動(dòng)脈粥樣硬化、預(yù)防心腦血管疾病等方面同樣具有良好的藥理活性，是抗老化（Simtuins）蛋白的激動(dòng)劑之一，可以用于醫(yī)藥、食品、保健品等領(lǐng)域[8-10]。

白藜蘆醇在抗癌、抗氧化、抗病毒等諸多方面顯著的生物活性和藥理作用引起了世界各國(guó)科學(xué)家的廣泛重視。雖然白藜蘆醇可以通過植物提取的方法獲得，但其在植物中含量低，造成提取效率低、成本高[11-12]。另外，白藜蘆醇具有代謝不穩(wěn)定、光敏性以及脂溶性差等缺點(diǎn)，同樣也影響了其作用的效果。近年來，人們紛紛以白藜蘆醇為先導(dǎo)物，進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)，合成了大量的類似物，通過藥理活性的研究，以期發(fā)現(xiàn)高效、低毒、穩(wěn)定性好的新型化合物。目前白藜蘆醇及其新型類似物的設(shè)計(jì)、合成和藥理活性研究已成為了藥物化學(xué)領(lǐng)域的熱點(diǎn)。

1 白藜蘆醇類似物

白藜蘆醇是一種具有二苯乙烯結(jié)構(gòu)的化合物，近期大量的研究都是通過苯環(huán)上取代基、乙烯基等光能團(tuán)的改變和修飾來設(shè)計(jì)和合成類似物，并進(jìn)行藥理活性研究，結(jié)果表明，通過此類方法有望獲得更高藥效和選擇性的新型類似物。

1.1 苯環(huán)上取代基的結(jié)構(gòu)修飾

Cardile等報(bào)道，白藜蘆醇甲基衍生物(Z)-3,5,4′-三甲氧基二苯乙烯

可以抑制DU-145（雄性激素不應(yīng)答前列腺癌）和LNCaP（雄性激素應(yīng)答前列腺癌），半數(shù)生長(zhǎng)抑制濃度（IC50）接近于抗癌藥物長(zhǎng)春瑞冰[13]。Marinella等合成的化合物

都被確認(rèn)為具有細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)的作用，療效優(yōu)于幾種經(jīng)典的化療藥物，是有前景的抗癌劑[14-15]。此類化合物屬白藜蘆醇甲基醚化類似物，甲基醚化增加了分子親脂性，使其容易進(jìn)入細(xì)胞中，從而提高了生物利用度。

任金紅等和葡萄牙科學(xué)家Learmonth合成了葡萄糖酸苷

取代白藜蘆醇做為抗癌藥物研究，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，該類化合物具有一定的抗癌活性，特別是對(duì)肝微粒體細(xì)胞色素P450有顯著抑制作用，有望在肝癌防治方面獲得應(yīng)用[16-17]。

基于O-異戊烯基化或O-法尼烯基化可增加生物活性分子的親脂性，使其在生物體中更容易透過細(xì)胞膜而強(qiáng)化其生物活性的設(shè)計(jì)思路，汪秋安等以沒食子酸為原料,通過甲基化、還原、溴代、Arbuzov重排、Wittig-Horner反應(yīng)、O-異戊烯基或O-法尼烯基化等反應(yīng)步驟，合成了6種新型的白藜蘆醇類衍生物[18]：

1.2 乙烯基的改造

白藜蘆醇具有典型的二苯乙烯結(jié)構(gòu)，對(duì)乙烯鍵做結(jié)構(gòu)修飾是目前類似物設(shè)計(jì)、研究的另一重要方向。目前，主要的設(shè)計(jì)思路是采用電子等排體N替代白藜蘆醇乙烯鍵中的C，或者合成氫化二苯乙烯化合物。

Kim等設(shè)計(jì)白藜蘆醇類似物

做為細(xì)胞色素P4501B1的抑制劑，通過生物活性測(cè)試，發(fā)現(xiàn)它的3,5-二甲氧基的衍生物具有較高的抑制活性[19]。

研究表明，它的抗原蟲活性比現(xiàn)在市場(chǎng)上廣泛應(yīng)用的芐硝唑（Benznidazole）和噴他脒（Pentamidine）效果更好

[20]

。Kang等的研究結(jié)果表明化合物

具有抑制COX-1蛋白酶的活性遠(yuǎn)高于白藜蘆醇[21]。

2 化學(xué)合成

白藜蘆醇及其類似物二苯乙烯骨架和單一反式構(gòu)型的形成是化學(xué)合成的關(guān)鍵，它們的結(jié)構(gòu)相近，合成方法也基本類似，以白藜蘆醇為例，目前研究較多的化學(xué)合成法主要有3種。

2.1 Heck反應(yīng)

2002年，Guiso等采用3,5-二乙酰氧基苯乙烯和對(duì)乙酰氧基碘苯為原料，首先進(jìn)行Heck反應(yīng)，再通過水解制得白藜蘆醇，總產(chǎn)率達(dá)到了70%[22]。反應(yīng)式為：

Heck以金屬鈀為催化劑，在2個(gè)芳環(huán)之間形成1個(gè)烯鍵，產(chǎn)物為單一的反式產(chǎn)物，反應(yīng)具有反式立體選擇性高、步驟較少、反應(yīng)條件溫和及操作簡(jiǎn)便等優(yōu)點(diǎn)，但催化劑價(jià)格昂貴，而且有毒，存在制備成本高、工業(yè)化生產(chǎn)難度高的缺點(diǎn)。

2.2 Perkin反應(yīng)

solladie等以3,5-二異丙氧基苯甲醛和以對(duì)異丙氧基苯乙酸為原料，通過Perkin反應(yīng)先得到單一順式構(gòu)型產(chǎn)物，經(jīng)脫羧反應(yīng)，得到以順式構(gòu)型為主的混合構(gòu)型的產(chǎn)物，再以異丙基作為羥基保護(hù)基團(tuán)來保持產(chǎn)物的立體構(gòu)型，進(jìn)一步對(duì)順式構(gòu)型產(chǎn)物異構(gòu)化得到單一反式構(gòu)型產(chǎn)物[23]。反應(yīng)式為：

該反應(yīng)具有原料易得，操作簡(jiǎn)單等優(yōu)點(diǎn)，但過程中脫羧這步反應(yīng)條件非常嚴(yán)格。

2.3 Witting和Witting-Hornor反應(yīng)

Witting反應(yīng)是合成烯烴非常經(jīng)典的一種方法。Steynberg以3,5-二羥基甲苯為起始原料，先通過醋酐（Ac2O）保護(hù)、N-溴代丁二酰亞胺（NBS）溴化，與三苯基磷（Ph3P）反應(yīng)制得磷葉利德試劑，然后與4-(三甲基硅氧基)苯甲醛反應(yīng)，最后脫保護(hù)得白藜蘆醇[24]。反應(yīng)式為：

由于Witting反應(yīng)所得產(chǎn)物順反異構(gòu)特性不高，故研究人員將Witting反應(yīng)加以改良，用磷酸酯代替磷葉利德試劑，通過Witting-Hornor反應(yīng)，用甲基醚作為保護(hù)基，可得到反式占98%以上的白藜蘆醇[25]。反應(yīng)式為：

3 結(jié)語

白藜蘆醇被稱之為繼紫杉醇之后又一新的綠色抗癌藥物，目前在保健品、食品、化妝品等諸多領(lǐng)域都有了廣泛的應(yīng)用。利用自然界中尋找得到的活性先導(dǎo)化合物，進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，以提高化合物的生理活性和降低毒性是新藥創(chuàng)制的一條重要途徑，因此，開展新型白藜蘆醇類似物的開發(fā)研究具有十分重要的現(xiàn)實(shí)意義。

通過苯環(huán)上取代基、乙烯基等光能團(tuán)的改變和修飾可以設(shè)計(jì)和合成非常多的類似物，從中進(jìn)行篩選和進(jìn)一步的藥理活性研究，有望獲得高活性、低毒、穩(wěn)定的新型化合物。另外，由于以天然植物原料提取分離白藜蘆醇生產(chǎn)能力有限、成本高，應(yīng)深入研究其化學(xué)合成方法，滿足市場(chǎng)需求。

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