胰升血糖素樣肽-1類似物治療糖尿病的臨床研究進(jìn)展＊

皮 艷 綜述，譚興容 審校（重慶市第九人民醫(yī)院內(nèi)分泌科 400700）

基于胰升血糖素樣肽-1（GLP-1）而開發(fā)的多種藥品，具有促進(jìn)胰島素釋放、延緩胃排空和降低食欲等生理作用，在降低血糖的同時不會增加體質(zhì)量，且可在改善胰島細(xì)胞功能和增加胰島素敏感性方面發(fā)揮作用，為糖尿病治療提供新途徑。

1 GLP-1分布

GLP-1通過與細(xì)胞表面特異性受體結(jié)合而發(fā)揮作用。GLP-1受體在胰腺中分布于β細(xì)胞、α細(xì)胞、δ細(xì)胞，此外，還廣泛分布于心臟、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎、肺、胃、腸、垂體以及腹部迷走神經(jīng)傳入纖維的神經(jīng)節(jié)，產(chǎn)生降糖以外的多種生理作用［1］。

2 GLP-1類似物

由于二肽基肽酶-Ⅳ（DPP-Ⅳ）可迅速降解GLP-1，使天然GLP-1體內(nèi)半衰期（t1／2）不足2min。因此，研究重點是開發(fā)長效GLP-1類似物或DPP-Ⅳ活性抑制劑。目前開發(fā)的GLP-1類似物分兩大類，一類以Exendin-4為基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)（如艾塞那肽、利西那肽），另一類以人GLP-1為基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)（如利拉魯肽、阿必魯肽）。

2.1 艾塞那肽（Exenatide）及其長效劑型Exendin-4是從赫拉毒蜥唾液腺分離得到的天然GLP-1，人工合成的Exendin-4命名為艾塞那肽，商品名百泌達(dá)（Byetta），為短效劑型，需1天2次皮下注射。藥代動力學(xué)研究表明，艾塞那肽皮下注射后2 h達(dá)到血漿峰值濃度，血漿t1／2為3～4h，降血糖作用超過8h。

為期3年的延長研究發(fā)現(xiàn)，Byetta降低糖化血紅蛋白（HbA1c）的效果良好（46%患者HbA1c小于7%），顯著降低空腹血糖（FPG）（平均23.5mg／dL）及體質(zhì)量（平均5.3kg），改善血脂代謝，三酰甘油水平降低（TG）12%，高密度脂蛋白（HDL）水平升高24%，改善肝功能（41%患者丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶降至正常）。交叉對照試驗表明，Byetta在降低HbA1c方面與甘精胰島素相當(dāng)；但是Byetta減輕體質(zhì)量（平均2.3kg），甘精胰島素則引起體質(zhì)量增加（平均1.8kg）。此外，多項研究表明，Byetta顯著改善胰島β細(xì)胞功能，增加胰島素分泌［2］。

Byetta最常見的不良反應(yīng)為輕到中度的胃腸道反應(yīng)，治療初期常見，隨著使用時間延長而顯著降低。Byetta是否誘發(fā)胰腺炎尚有爭議。28 000例患者的大樣本分析顯示，與二甲雙胍或磺脲類相比，Byetta治療患者胰腺炎發(fā)病風(fēng)險沒有明顯升高［3］。一些回顧性分析也得出類似結(jié)論。盡管如此，美國食品和藥物管理局仍要求Byetta制造企業(yè)在藥物說明書增加相應(yīng)警告信息［4］。

Bydureon是艾塞那肽的長效緩釋劑型，僅需每周1次皮下注射。Ⅲ期臨床研究為DURATION系列研究，DURATION-1研究顯示，與短效劑型Byetta相比，治療30周后，Bydureon更能顯著降低HbA1c（1.5%vs.1.9%），F(xiàn)PG、總膽固醇和低密度脂蛋白-膽固醇（LDL-C）水平降低更多，對胃排空、餐后血糖等影響較小，兩者降低體質(zhì)量作用類似（3.7kg vs.3.6kg）；延長治療至52周，持續(xù)應(yīng)用Bydureon或30周后轉(zhuǎn)為應(yīng)用Bydureon的患者，HbA1c、收縮壓、LDL-C及總膽固醇均得到進(jìn)一步降低。DURATION-5研究得出了類似結(jié)論［5］。

DURATION-2研究表明，在二甲雙胍治療的基礎(chǔ)上加用Bydureon，降低HbA1c的作用優(yōu)于加用西他列汀、吡格列酮（分別為-1.7%vs.-0.98%和-1.42%）［6］。DURATION-3研究顯示，在使用最大耐受量的口服降糖藥治療3個月后血糖未達(dá)標(biāo)的患者，加用Bydureon比甘精胰島素可更有效地降低HbA1c（-1.5%vs.-1.3%），低血糖發(fā)生率更低，且伴有體質(zhì)量下降（平均-2.6kg）［7］。同樣治療方案延長治療至84周的結(jié)果顯示，Bydureon組HbA1c降低幅度更大（-1.2%vs.-1.0%），達(dá)到HbA1c≤6.5%的患者比例更高（31.3%vs.20.2%），減重作用得到保持（-2.1kg vs.+2.4kg），低血糖發(fā)生率更低（24%vs.54%）。

DURATION-4研究［8］將基礎(chǔ)治療（飲食調(diào)節(jié)和鍛煉）后血糖控制不佳的2型糖尿病（T2DM）患者，隨機(jī)分為Bydureon（2 mg皮下注射，1周1次）+安慰劑組、二甲雙胍（2 000mg／d）+安慰劑組、匹格列酮（45mg／d）+安慰劑組以及西格列汀（100 mg／d）+安慰劑組，治療26周，結(jié)果表明Bydureon在降低HbA1c水平上劣于吡格列酮，與二甲雙胍相當(dāng)，優(yōu)于西格列汀，但Bydureon能減輕患者體質(zhì)量，且不增加低血糖風(fēng)險。

長達(dá)52周的一項研究表明，Bydureon能夠持續(xù)控制血糖，48%患者達(dá)到HbA1c小于7.0%，且能降低心血管并發(fā)癥發(fā)生率，改善血壓及脂代謝。Cui等［2］研究了Bydureon在中國T2DM患者體內(nèi)的藥物動力學(xué)、安全性、有效性，結(jié)果顯示Bydureon在改善血糖控制、降低體質(zhì)量方面的效果良好，得到了與其他種族人群類似的研究結(jié)果。

2.2 利拉魯肽（Liraglutide）利拉魯肽是人GLP-1的?；?。藥物代謝動力學(xué)研究顯示，皮下注射利拉魯肽后9～12h可達(dá)到血漿峰值濃度，血漿t1／2為11～15h［9-10］。

Ⅲ期研究（LEAD 1-5）［11-15］對比了利拉魯肽單藥治療以及與一種或兩種口服降糖藥（二甲雙胍、磺脲類及噻唑烷二酮類）聯(lián)合治療的效果，主要終點指標(biāo)均為HbA1c水平。結(jié)果表明，不管是單藥治療組還是聯(lián)合治療組，HbA1c均顯著下降約1%；與安慰劑組相比，利拉魯肽組患者的體質(zhì)量均明顯減輕；利拉魯肽1.2mg或1.8mg治療組患者的收縮壓均有明顯降低，利拉魯肽1.8mg組的胰腺β細(xì)胞功能（HOMA-β指數(shù)）改善。

DURATION-6研究比較了利拉魯肽（1.8mg，每日2次）和艾塞那肽（2mg，1周1次）對經(jīng)過最大耐受劑量的二甲雙胍和（或）磺脲類降糖藥治療后血糖仍控制不佳的T2DM患者治療26周的療效，結(jié)果顯示兩組患者HbA1c水平下降差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），但利拉魯肽組有更多患者的HbA1c水平小于7.0%；兩組均無嚴(yán)重低血糖，利拉魯肽組消化道不良反應(yīng)更常見（5.3%vs.2.6%）；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率都隨著時間推移而降低［16］。隨后進(jìn)行的14周擴(kuò)展研究將艾塞那肽組轉(zhuǎn)為利拉魯肽治療，并和持續(xù)利拉魯肽治療的效果進(jìn)行了比較，結(jié)果表明艾塞那肽轉(zhuǎn)為利拉魯肽治療后，患者血糖得到進(jìn)一步改善，HbAlc下降0.32%（P＜0.01），F(xiàn)PG降低0.9mmol／L（P＜0.01），HOMA-β指數(shù)顯著上升（14.5%）。馮憑［17］的研究表明，利拉魯肽治療3個月，患者平均HbA1c、FBG及餐后血糖顯著降低，全天血糖譜明顯改善，平均體質(zhì)量下降8kg，無嚴(yán)重低血糖事件，認(rèn)為利拉魯肽在中國人群中仍是非常有效和安全的。

利拉魯肽最常見的不良反應(yīng)是惡心，隨著用藥時間的延長，惡心的發(fā)生率減少［16］。利拉魯肽導(dǎo)致嚴(yán)重低血糖事件較為少見，僅見于聯(lián)合應(yīng)用格列苯脲的患者。

LEAD 1-5研究數(shù)據(jù)的綜合分析表明［17］，8.6%的患者檢出了抗利拉魯肽抗體，LEAD-6［18］研究結(jié)果表明利拉魯肽治療26周后抗體生成率和抗體滴度水平均低于艾塞那肽。但上述兩項研究的結(jié)果均顯示抗體水平的差異對血糖及HbA1c控制并無顯著影響。

2.3 利西那肽（Lixisenatide）利西那肽是通過對Exendin-4的C端賴氨酸殘基修飾而合成的GLP-1類似物，研究表明僅需每日1次皮下注射即可有效控制血糖［19］。

GetGoal-Mono研究將利西那肽用于未接受過降血糖治療的T2DM患者，結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，兩組利西那肽劑量調(diào)整組HbA1c水平均明顯低于安慰劑組，達(dá)到小于6.5%或7.0%的患者比例也顯著高于安慰劑組（P＜0.05）；癥狀性低血糖發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（在利西那肽和安慰劑組中分別為1.7%和1.6%，P＞0.05）；嚴(yán)重不良事件數(shù)量顯著低于安慰劑組（利西那肽治療組僅發(fā)生1例，安慰劑組現(xiàn)5例，P＜0.05）［20］。GetGoal-L-Asia研究顯示治療24周后，利西那肽組HbA1c水平較安慰劑組降低0.88%，達(dá)到小于7.0%（35.6%vs.5.2%）或小于、等于6.5%的患者比例（17.8%vs.1.3%）均顯著提高；餐后2h血糖和血糖波動幅度、平均7點自測血糖及FPG水平均顯著改善；患者對利西那肽的耐受性與安慰劑相當(dāng)，嚴(yán)重不良事件發(fā)生風(fēng)險無明顯差異，但利西那肽組中因不良反應(yīng)停藥者的比例高于安慰劑組（9.1%vs.3.2%），以胃腸道不適為主；無嚴(yán)重低血糖的發(fā)生［21］。

GetGoal-X研究比較了利西那肽（20μg，皮下注射，1日1次）和Byetta（10μg，皮下注射，1日2次）用于二甲雙胍未能充分控制T2DM患者的療效和安全性，結(jié)果表明，兩者降低HbA1c的效果（-0.79%vs.-0.96%）、HbA1c小于7.0%的比例以及改善FPU的效果相當(dāng)，均可導(dǎo)致體質(zhì)量下降，不良事件發(fā)生率相當(dāng)（2.8%vs.2.2%），利西那肽癥狀性低血糖發(fā)生率顯著低于Byetta。GetGoal-M研究分析了利西那肽（20μg，皮下注射，一日一次，早上或晚上注射）用于二甲雙胍未能充分控制的T2DM患者的療效和安全性，結(jié)果表明，與安慰劑相比，利西那肽20μg早上或者晚上注射一次能均夠顯著降低HbA1c，分別為（-0.9%vs.-0.4%，-0.8%vs.-0.4%，P＜0.05），體質(zhì)量的下降程度差異無統(tǒng)計學(xué)意義，不良事件發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異（69.4%vs.60.0%，P＞0.05），癥狀性低血糖發(fā)生率顯著高于安慰劑組，但無嚴(yán)重低血糖事件的發(fā)生［22］。

2.4 其他GLP-1類似物已完成的3項阿必魯肽（Albiglutide）Ⅲ期臨床試驗結(jié)果顯示，阿必魯肽降低HbA1c的療效遜于利拉魯肽，與吡格列酮相當(dāng)，優(yōu)于西格列汀以及格列苯脲，但胃腸道事件發(fā)生比例更高。此外，還有多種GLP-1類似物處于臨床前期研究中，如艾塞那肽超長效劑型VRS-859（exenati-de-XTEN）、NN-9535（semaglut ide）及LY2428757等。

3 小 結(jié)

GLP-1類似物治療糖尿病的有效性已得到臨床研究證實，目前，美國內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會（AACE）將已上市的DPP-Ⅳ抑制劑、GLP-1類似物列為一線備選藥物。但是，其安全性，如誘發(fā)胰腺炎、肝腎損害、致癌性等，及在特殊群體中的應(yīng)用，如肝腎損耗患者、高齡患者、孕婦，還需更大樣本、持續(xù)時間更長的隨機(jī)對照臨床試驗加以證實。

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