注射用硝普鈉在葡萄糖注射液中穩(wěn)定性考察

林小明，韋寶含，曾 毅，韋平原，梁漢欽，謝偉乾，陳明忠

0 引言

注射用硝普鈉(SNP)是一種速效和短時(shí)作用的血管擴(kuò)張藥[1-2]，目前廣泛地用于治療高血壓急癥和急性心力衰竭，是治療高血壓急癥及急性心力衰竭的常用藥物[3]。此外,硝普鈉還可用于控制術(shù)中出血和主動(dòng)脈手術(shù)、嗜鉻細(xì)胞瘤手術(shù)、心臟手術(shù)引起的高血壓[4]。由于其水溶液不穩(wěn)定[3]，見光易分解生成氰化物，輸入體內(nèi)增加對(duì)人體的毒性，臨床上需臨用前配制，避光使用[5]。但其溶液避光保存和應(yīng)用的時(shí)間目前有關(guān)文獻(xiàn)和各生產(chǎn)廠家說明書尚未有統(tǒng)一觀點(diǎn)，有文獻(xiàn)認(rèn)為24 h[3-6]，也有文獻(xiàn)認(rèn)為12 h[3-5]、8 h[7]、或6 h[8]、4 h[9]。出現(xiàn)這樣不同的結(jié)論，可能與使用藥物的環(huán)境有關(guān)。為解決這一問題，我們對(duì)SNP與5%葡萄糖注射液(5%GS)的配伍液，在不同環(huán)境條件下進(jìn)行了穩(wěn)定性研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 儀器與試藥

儀器：SSI1500高效液相色譜儀(美國(guó)Scientific Systems Inc)；GWF-5J 型微粒分析儀(天河醫(yī)療器械設(shè)備有限公司)；pHS-2C型精密酸度計(jì)(上海雷磁儀器廠)；UV-2401可見紫外分光光度儀(日本島津)。試藥：SNP(晉城海斯制藥有限公司，規(guī)格：50 mg，批號(hào)：20120501)。5%GS(廣西裕源藥業(yè)有限公司，規(guī)格：500 mL，批號(hào)：L12101908)；硝普鈉對(duì)照品(中國(guó)藥品生物制品檢定所，批號(hào)：101137-201101)；甲醇為色譜純；硫酸氫銨四丁基為色譜純；磷酸氫二鈉、磷酸等為分析純。

2 方法與結(jié)果

2.1 試驗(yàn)用水制備 取注射用水，用0.45 μm微孔濾膜過濾，初濾液棄去，得試驗(yàn)用水。經(jīng)檢測(cè)符合中國(guó)藥典2010版微粒檢查用水有關(guān)規(guī)定。

2.2 試驗(yàn)用具準(zhǔn)備 于層流凈化臺(tái)上將試驗(yàn)用具用試驗(yàn)用水沖洗至潔凈，備用。

2.3 考察溶液的配制 根據(jù)藥品說明書規(guī)定的濃度范圍，取SNP 5支，分成C、D 2份，C份4支，D份1支，在層流凈化臺(tái)上，分別用5%GS 1 000 mL溶解成C(0.2 mg/mL)、D(0.05 mg/mL)兩組溶液，搖勻。

2.4 考察條件

2.4.1 取新配制的C、D 兩組溶液在規(guī)定條件下(用避光套避光：于20 ℃室溫下，于35 ℃水浴中；無避光套避光：于20 ℃室溫下，于35 ℃水浴中)放置，分別于0～26 h中每隔2 h取樣對(duì)配伍液穩(wěn)定性進(jìn)行考察。

2.4.2 取新配制的C、D 兩組溶液在規(guī)定條件下(無避光套，于20 ℃室溫下，于35 ℃水浴中，距溶液20 cm處，用150 W白熾燈光照射)分別放置0～130 min，每隔10 min取樣對(duì)配伍液穩(wěn)定性進(jìn)行考察。

2.4.3 取新配制的C、D 兩組溶液在規(guī)定條件下(用避光套避光，于20 ℃室溫下，于35 ℃水浴中，距溶液20 cm處，用150 W白熾燈光照射)分別放置0～260 min，每隔20 min取樣，對(duì)配伍液穩(wěn)定性進(jìn)行考察。

2.5 考察指標(biāo)和測(cè)定方法 在層流凈化臺(tái)上采樣，按性狀、pH值、不溶性微粒、紫外-可見吸收光譜、含量的順序進(jìn)行觀察及測(cè)定。

2.5.1 性狀 取配伍溶液，在澄明度檢測(cè)儀白色、黑色的背景下各觀察6 s。內(nèi)容包括顏色、可見異物。

2.5.2 pH 用酸度計(jì)測(cè)定溶液的pH。

2.5.3 不溶微粒 按《中國(guó)藥典》2010年版微粒檢測(cè)法中的光阻法檢查。

2.5.4 紫外-可見吸收光譜 用紫外-可見分光光度計(jì)，于200～760 nm波長(zhǎng)范圍內(nèi)掃描，以同批溶媒為空白對(duì)照。

2.5.5 含量 按文獻(xiàn)[10-11]報(bào)道方法測(cè)定。

2.6 考察結(jié)果

2.6.1 溶液外觀性狀的變化 在室溫20 ℃及水浴35 ℃，室內(nèi)自然光照條件下，有避光套避光時(shí)：C、D 兩組SNP溶液在0～26 h各時(shí)間點(diǎn)溶液的顏色均為淡棕色，無可見變化，澄明度符合規(guī)定，未發(fā)現(xiàn)可見異物。無避光套避光時(shí)，溶液澄明度均符合規(guī)定，未發(fā)現(xiàn)可見異物，但是C、D 兩組SNP溶液顏色隨放置時(shí)間延長(zhǎng)而發(fā)生改變。室溫20 ℃時(shí)，C、D 兩組溶液均在12 h開始變?yōu)榈S色，至26 h時(shí)變?yōu)辄S色。水浴35 ℃時(shí)，C、D 兩組溶液均在4 h開始變?yōu)榈S色，至16～20 h變?yōu)辄S色，22～26 h時(shí)變?yōu)樯铧S色。

在實(shí)驗(yàn)室內(nèi)用150 W白熾燈相距20 cm照射下，C、D 兩組溶液顏色隨放置時(shí)間延長(zhǎng)而發(fā)生改變，在相同溫度和光照條件下，無避光套避光組比有避光套避光組變化迅速。在光照和避光條件相同時(shí)，35 ℃比20 ℃變化迅速。溶液澄明度均符合規(guī)定，未發(fā)現(xiàn)可見異物。

無避光套避光：在20 ℃時(shí)，C、D 兩組溶液變?yōu)樗{(lán)色時(shí)間均為40 min。在35 ℃時(shí)，C、D 兩組溶液變?yōu)樗{(lán)色時(shí)間均為30 min。有避光套避光：在20 ℃時(shí)，C、D 兩組溶液變?yōu)樗{(lán)色時(shí)間均為160 min。在35 ℃時(shí)，C、D 兩組溶液變?yōu)樗{(lán)色時(shí)間均為100 min。

2.6.2 溶液pH值的變化 室內(nèi)自然光，有避光套避光，在室溫20 ℃及水浴35 ℃的條件下，C、D 兩組SNP溶液在0～26 h各時(shí)間點(diǎn)的pH值均無明顯變化，見圖1。

圖1 避光，室溫20 ℃和水浴35 ℃時(shí)不同時(shí)間硝普鈉配伍溶液的pH值

室內(nèi)自然光，無避光套避光，在室溫20 ℃及水浴35 ℃的條件下，C、D 兩組SNP溶液在0～26 h各時(shí)間點(diǎn)溶液的pH值隨放置時(shí)間延長(zhǎng)而發(fā)生變化，C、D 兩組溶液pH值均先變小后升高。在20 ℃時(shí)，C、D 兩組溶液pH值降至最小的時(shí)間均為放置12 h時(shí)，以后逐漸升高；在35 ℃時(shí)，C、D 兩組溶液pH值降至最小時(shí)間均為放置4 h時(shí)，以后逐漸升高。見圖2。從圖2可以看出：無避光套避光時(shí)，溶液pH值變化與濃度大小無關(guān)，與溫度有一定關(guān)系，35 ℃比20 ℃變化更快。

從圖3～4可以看出：在實(shí)驗(yàn)室內(nèi)用150 W白熾燈相距20 cm照射條件下，溶液pH值隨放置時(shí)間延長(zhǎng)而發(fā)生改變，溶液pH值均先變小后升高。在相同溫度和光照條件下，無避光套組比有避光套組變化迅速。在相同的光照和避光條件相同時(shí)，35 ℃比20 ℃變化迅速。溶液pH值變化與SNP濃度不顯相關(guān)性。

圖2 未避光，室溫20 ℃和水浴35 ℃條件下不同時(shí)間硝普鈉配伍溶液的pH值

無避光套避光：C、D 兩組溶液pH值，在20 ℃時(shí)變至最小時(shí)間為放置20 min，在35 ℃時(shí)變至最小時(shí)間為放置10 min，見圖3。

有避光套避光：C、D 兩組溶液pH值，在20 ℃變至最小時(shí)間為放置80 min，在35 ℃時(shí)變至最小時(shí)間為放置40 min，見圖4。

圖3 未避光，室溫20 ℃和水浴35 ℃，150 W白熾燈照射條件下不同時(shí)間硝普鈉溶液的pH值

圖4 避光，室溫20 ℃和水浴35 ℃，150 W白熾燈照射條件下不同時(shí)間各硝普鈉溶液的pH值

2.6.3 溶液不溶性微粒變化 C、D 兩組 SNP溶液在實(shí)驗(yàn)規(guī)定的各種條件下，在各時(shí)間觀察點(diǎn)其不溶性微粒均符合《中國(guó)藥典》2010年版有關(guān)規(guī)定。

2.6.4 溶液紫外—可見吸收光譜的變化 室內(nèi)有避光套避光，在室溫20 ℃及 水浴35 ℃條件下,C、D 兩組SNP溶液在0～26 h各時(shí)間點(diǎn)的紫外-可見吸收光譜無明顯改變。見圖5。

室內(nèi)無避光套避光，在室溫20 ℃及 水浴35 ℃條件下，C、D 兩組SNP溶液在0～26 h各時(shí)間點(diǎn)的紫外-可見吸收光譜隨著時(shí)間延長(zhǎng)而出現(xiàn)改變，其變化為在254 nm處吸收峰呈逐漸降低，394 nm處吸收峰呈逐漸升高。從光譜的圖形無法判斷20 ℃與35 ℃兩者之間的變化差異。見圖5。

在室內(nèi)無避光套或有避光套避光，用150 W白熾燈相距20 cm照射條件下，C、D 兩組SNP溶液在各時(shí)間觀察點(diǎn)紫外-可見吸收光譜出現(xiàn)了明顯變化。其變化為隨時(shí)間延長(zhǎng)，在254 nm處吸收峰呈逐漸降低，394 nm處吸收峰呈逐漸升高。在相同的條件下，有避光套組比無避光套組變化慢。從光譜的圖形看，相同條件下20 ℃與35 ℃兩者之間無明顯的差異。見圖5。

圖5 C組溶液在不同條件下放置的光譜吸收

2.6.5 溶液硝普鈉含量變化 有避光套避光，在室溫20 ℃及 水浴35 ℃條件下，C、D 兩組SNP溶液在0～26 h各時(shí)間點(diǎn)的SNP含量無明顯改變。結(jié)果見圖6。

無避光套避光，在室溫20 ℃及 水浴35 ℃條件下，C、D 兩組SNP溶液在0～26 h各時(shí)間點(diǎn)的SNP含量均隨著時(shí)間延長(zhǎng)逐漸降低，并且35 ℃時(shí)比20 ℃時(shí)下稍快。見圖7。

圖6 避光，室溫20 ℃及水浴35 ℃條件下不同時(shí)間硝普鈉的含量

圖7 未避光，室溫20 ℃及水浴35 ℃條件下不同時(shí)間硝普鈉的含量

在室內(nèi)無避光套或有避光套避光，用150 W白熾燈相距20 cm照射條件下，C、D 兩組SNP溶液在各時(shí)間觀察點(diǎn)SNP含量均隨著時(shí)間延長(zhǎng)而逐漸降低。從圖8和圖9可以看出：在相同溫度和光照條件下，有避光套組下降緩慢，無避光套組下降迅速；避光條件和光照條件相同時(shí)，35 ℃時(shí)比20 ℃時(shí)下降快。

圖8 避光，室溫20 ℃和水浴35 ℃，150 W白熾燈照射條件下不同時(shí)間硝普鈉的含量

3 討論

3.1 光照是影響SNP的5%GS溶液穩(wěn)定性的重要因素，溶液的穩(wěn)定性與光照的強(qiáng)度密切相關(guān)，光照強(qiáng)度越強(qiáng)，SNP的分解就越快。本試驗(yàn)果表明：在用避光套避光，且無強(qiáng)光照射條件下，SNP的5%GS溶液于室溫20 ℃或水浴35 ℃中放置26 h質(zhì)量均無變化。但無避光條件下，SNP的5%GS溶液不穩(wěn)定；即使有避光套避光，在強(qiáng)光照射下，SNP的5%GS溶液的穩(wěn)定性也受影響，這說明避光套對(duì)強(qiáng)光不能完全避光，只能減弱光照。因此，臨床無論是配制還是使用SNP的5%GS溶液均應(yīng)嚴(yán)格避光，即使使用避光套避光，也要避免陽光和強(qiáng)光照射，從而保證臨床用藥安全有效。

圖9 未避光，室溫20 ℃和水浴35 ℃，150 W白熾燈照射條件下不同時(shí)間硝普鈉的含量

3.2 在嚴(yán)格避光、溫度于20～35 ℃的條件下，26 h內(nèi)溫度對(duì)SNP的5%GS溶液的穩(wěn)定性沒有影響。不避光，或避光不嚴(yán)時(shí)，藥物的分解與溫度有關(guān)，溫度越高，分解越快。本試驗(yàn)研究結(jié)果也表明了SNP的5%GS溶液濃度為0.2～0.05 mg/mL時(shí)，藥物的降解與濃度無關(guān)，這說明臨床應(yīng)用使用這一濃度范圍是有科學(xué)道理的。

3.3 本項(xiàng)研究之所以選擇室溫20 ℃和水浴35 ℃作為考察溫度，主要是考慮南方北方或季節(jié)變化而造成的環(huán)境溫度不同可能對(duì)SNP的5%GS溶液穩(wěn)定性產(chǎn)生的影響。研究結(jié)果表明，SNP的5%GS溶液配制使用過程中只要嚴(yán)格避光，地域或季節(jié)溫度差異對(duì)其穩(wěn)定性沒有影響。

3.4 本研究結(jié)果表明 不同的避光條件，SNP的5%GS溶液外觀或其內(nèi)在質(zhì)量變化時(shí)間不同。因此，文獻(xiàn)記載[3-5，7-9]或各廠家說明規(guī)定使用時(shí)間有較大的不同(分別為24 h和12 h、8 h、6 h、4 h)可能與實(shí)驗(yàn)觀察條件不同有關(guān)。綜上所述，5%GS作為SNP的溶媒,在嚴(yán)格避光的條件下，溶液從配制到使用完全控制在26 h內(nèi)是科學(xué)的，且可減少藥物的浪費(fèi)，減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，減少護(hù)理人員工作量。

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