下肢創(chuàng)傷患者術(shù)后應(yīng)用利伐沙班預(yù)防靜脈血栓栓塞癥的療效及安全性

盧朝黎，李宇星

0 引言

靜脈血栓栓塞癥(Venous thromboembolism，VTE)是下肢深靜脈血栓(Deep vein thrombosis，DVT)和肺栓塞(Pulmonary embolism，PE)兩類靜脈栓塞性疾病的統(tǒng)稱，骨關(guān)節(jié)置換術(shù)后、多發(fā)性外傷等患者均是罹患VTE的高危人群[1]?？鼓委煂τ赩TE的防治至關(guān)重要，高質(zhì)量的抗凝管理策略是使治療適應(yīng)證有限的抗凝藥物盡可能安全有效地應(yīng)用于VTE治療[2]。國內(nèi)外學(xué)者針對VTE的抗凝藥物管理等相關(guān)臨床問題進(jìn)行了大量研究，已有研究證實(shí)，對VTE發(fā)病高危住院患者給予血栓預(yù)防措施,可明顯降低其VTE的發(fā)病率和病死率[3]。本文針對應(yīng)用利伐沙班預(yù)防下肢創(chuàng)傷患者術(shù)后VTE的療效和安全性進(jìn)行了觀察和分析，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取2011年1月至2012年6月我院收治的急性下肢創(chuàng)傷接受手術(shù)治療的患者180例，男103例，女77例；年齡17～76歲。其中，車禍致傷72例，重物砸傷18例，運(yùn)動(dòng)傷30例，熱水燙傷30例，切割傷25例，其他原因致傷者5例。所有納入病例于術(shù)前行雙下肢靜脈彩超檢查證實(shí)無靜脈血栓形成，各項(xiàng)凝血指標(biāo)均無異常。排除合并有肝腎功能損傷、凝血功能障礙的患者。將納入病例隨機(jī)分為觀察組和對照組，每組90例，兩組患者在性別、年齡、病因和疾病程度等方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 治療方法 觀察組患者于術(shù)后6～8 h開始口服利伐沙班進(jìn)行抗血栓治療，劑量為10 mg/d，對照組患者于術(shù)后12 h開始皮下注射低分子肝素進(jìn)行抗血栓治療，劑量為4 100 U/d，兩組均以2周為1個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo) 對兩組患者術(shù)后發(fā)生DVT和PE和藥物不良反應(yīng)的情況進(jìn)行觀察和記錄，同時(shí)對兩組患者術(shù)前、術(shù)后2周的血小板(Platelet，PLT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(Activated partial thrombinoplastin time，APTT)、凝血酶原時(shí)間(Prothrombin time，PT)等指標(biāo)進(jìn)行檢測和記錄。

1.4 數(shù)據(jù)處理方法 采用SPSS 13.0軟件，計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者術(shù)后VTE發(fā)生情況 兩組患者術(shù)后均未發(fā)生PE，觀察組中有2例出現(xiàn)DVT，對照組中有13例出現(xiàn)DVT，兩組的DVT發(fā)病率分別為2.2%和14.4%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

2.2 兩組患者術(shù)前和術(shù)后2周凝血指標(biāo)比較 兩組患者在術(shù)前與術(shù)后2周的PLT、APTT、PT值比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，且術(shù)后2周兩組之間上述指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表1 兩組患者術(shù)后發(fā)生靜脈血栓栓塞癥的情況比較(例，%)

表2 兩組患者凝血指標(biāo)比較

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 觀察組有2例出現(xiàn)惡心、轉(zhuǎn)氨酶升高，對照組有1例出現(xiàn)消化道反應(yīng)，經(jīng)對癥治療后，不良反應(yīng)癥狀均消除或顯著改善，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者均未發(fā)生嚴(yán)重出血、貧血、肝腎功能損傷等嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 討論

VTE包括DVT和PE兩類疾病，其中DVT是下肢大手術(shù)患者圍手術(shù)期較易發(fā)生的嚴(yán)重并發(fā)癥，是常見的血管疾病，其發(fā)生率緊隨急性冠脈綜合征和腦卒中之后，已成為第3大常見的血管疾病。如果不及時(shí)采取預(yù)防血栓措施，VTE的發(fā)生率很高，西方國家的VTE年發(fā)病率約為1‰，VTE相關(guān)病死率約為12%[4]。流行病學(xué)研究顯示，VTE的患病率隨年齡的增長而上升，DVT多發(fā)于下肢，發(fā)生位置多位于肌間靜脈和脛靜脈，創(chuàng)傷、手術(shù)、高齡、長期吸煙、VTE既往史等均為VTE患者最常見的危險(xiǎn)因素[5]。還有研究提示，口服避孕藥或接受激素替代治療的婦女，其VTE的發(fā)病率比未接受上述治療的婦女高2～4倍[6]，而冬季VTE的發(fā)病率比平時(shí)增加14%[7]。近年來，學(xué)者針對與VTE 相關(guān)的遺傳因素進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)凝血酶原G20210A突變攜帶者、凝血因子ⅤLeiden、激肽原基因突變攜帶者患VTE的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，纖維蛋白原、凝血酶原、Ⅷ、Ⅸ等血漿凝血因子水平增高者患VTE的風(fēng)險(xiǎn)也顯著增高[8]。國外研究結(jié)果顯示，DVT患者的凝血酶原G20210A變異基因的檢出率顯著高于未發(fā)病人群[9]，但該基因突變在中國人中的發(fā)生率很低，與高加索人有顯著性差異[10]。還有研究發(fā)現(xiàn)，VTE患者的血栓調(diào)節(jié)蛋白出現(xiàn)了顯著的缺失和減少現(xiàn)象[11]。

據(jù)相關(guān)報(bào)道，接受全髖關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)置換術(shù)等下肢大手術(shù)的患者術(shù)后發(fā)生DVT的比率約為40%～50%，發(fā)生致死性肺栓塞的比例約為1.9%[12-13]。DVT的高發(fā)期為患者接受手術(shù)后19 d內(nèi)，但高危人群的VTE發(fā)生率在手術(shù)后30 d時(shí)仍可超過1%[14]。盡管DVT是手術(shù)和創(chuàng)傷后的常見并發(fā)癥，但約有50%的癥狀性血栓栓塞事件和70%～80%的致死性肺栓塞發(fā)生在使用非手術(shù)治療措施時(shí)。有數(shù)據(jù)表明，內(nèi)科疾病急性期住院患者的VTE發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)較一般人群高出8倍以上[15]。例如，VTE就是腫瘤患者死亡的主要原因，這與腫瘤細(xì)胞表達(dá)各種促凝物質(zhì)導(dǎo)致機(jī)體高凝狀態(tài)，以及化療引發(fā)的血管內(nèi)皮損傷有關(guān)，而且多數(shù)腫瘤科醫(yī)生低估了VTE發(fā)病率及其對患者結(jié)局的影響[16]。因此，不論是外科醫(yī)生還是內(nèi)科醫(yī)生，都要高度重視VTE的預(yù)防、診斷和治療工作。

抗凝治療是防治VTE的首選方案，抗凝治療的目的一方面是遏制急性血栓的形成，改善急性期癥狀，降低血栓擴(kuò)展和發(fā)生PE的危險(xiǎn)度，另一方面是防止VTE的復(fù)發(fā)。從急性血栓形成確診開始就必須采取積極主動(dòng)的治療方式，力爭在短時(shí)間內(nèi)做到治療充分有效[17]。一項(xiàng)針對6個(gè)隨機(jī)對照試驗(yàn)的Meta分析結(jié)果顯示，與進(jìn)行3個(gè)月的抗凝治療相比，延長抗凝時(shí)間并不能顯著減低VTE患者的栓塞復(fù)發(fā)率，但卻可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)[18]。因此，于圍手術(shù)期早期及時(shí)應(yīng)用抗凝治療十分重要。低分子肝素是臨床上常用的抗凝藥物，于術(shù)后早期應(yīng)用可降低DVT的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，但低分子肝素可在腎功能不全的患者體內(nèi)產(chǎn)生累積效應(yīng)，增加患者的出血風(fēng)險(xiǎn)[19]，而且低分子肝素是選擇性抑制凝血因子Ⅹa的活性，對凝血酶和其他凝血因子的抑制作用較小。利伐沙班可直接對凝血因子Ⅹa產(chǎn)生抑制作用，選擇性較高，并且可對凝血酶的產(chǎn)生發(fā)揮抑制作用，同時(shí)對內(nèi)源性和外源性凝血途徑產(chǎn)生影響[20-23]。因此，其抑制血栓作用可能更強(qiáng)于低分子肝素。同時(shí)有動(dòng)物模型研究證明，利伐沙班抑制靜脈血栓形成的作用強(qiáng)于對動(dòng)脈的作用，并且其致出血作用與抗血栓作用呈現(xiàn)分離的特點(diǎn)，對凝血功能指標(biāo)的影響較小[24]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者術(shù)后未發(fā)生PE，觀察組和對照組的DVT發(fā)病率分別為2.2%和14.4%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明應(yīng)用利伐沙班預(yù)防下肢創(chuàng)傷術(shù)后VTE的療效較應(yīng)用低分子肝素更好。兩組患者在術(shù)前與術(shù)后2周的PLT、APTT、PT值比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且術(shù)后2周兩組之間上述指標(biāo)的差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明在短期應(yīng)用時(shí)，利伐沙班和低分子肝素對患者凝血功能的抑制作用均不明顯。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，經(jīng)對癥治療后不良反應(yīng)癥狀均消除或顯著改善，兩組均未見嚴(yán)重出血、貧血、肝腎功能損傷等嚴(yán)重不良反應(yīng)，說明兩種療法的安全性較高。

綜上所述，應(yīng)用利伐沙班預(yù)防下肢創(chuàng)傷患者術(shù)后VTE的療效好于低分子肝素，且對凝血功能的抑制作用不明顯，安全性較高，值得在臨床上推廣應(yīng)用。

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