替羅非班治療后循環(huán)進展性卒中的效果及安全性

寧 群，王玉斌

后循環(huán)梗死的死亡率高，致殘程度重，尤其是后循環(huán)的進展性卒中，預(yù)后不良者高達70%［1］。對于進展性卒中，目前并無可靠有效的治療方法，現(xiàn)有的方法有雙抗、抗凝、降纖或幾種方法聯(lián)合治療，但效果仍不理想［2］。鹽酸替羅非班是新型的抗血小板藥物，在冠心病的治療中，有肯定的療效，取得了循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，但在缺血性腦血管病治療中的應(yīng)用研究報道并不多見，較心血管病的成熟經(jīng)驗比，在腦血管病的應(yīng)用研究剛剛起步［3，4］。筆者對12例后循環(huán)進展性卒中患者應(yīng)用鹽酸替羅非班治療，觀察其臨床療效和安全性，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料 2010年—2012年04月符合進展性卒中診斷標準確診為后循環(huán)缺血，在96 h內(nèi)仍不斷進展，NIHSS（美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表）評分加重2分［5］的后循環(huán)缺血患者24例；男16例，女8 例；年齡 44～77 歲，平均（59±9．6）歲。分為替非羅班治療組和常規(guī)治療組各12例。兩組年齡和性別上無統(tǒng)計學(xué)差異。所有患者均行頭部MRI或CT檢查，20例行腦血管檢查，其中MRA 16例，CTA 2例，DSA 8例。

1．2 方法 常規(guī)治療組12例：氯吡格雷75 mg＋阿司匹林100 mg＋低分子肝素5000 U皮下注射2次／d；替羅非班治療組12例：在常規(guī)治療方法的基礎(chǔ)上，加用鹽酸替羅非班（遠大醫(yī)藥中國有限公司，國藥準字H20041165）靜脈緩慢泵入，替羅非班應(yīng)用時間48 h內(nèi)5例，72 h內(nèi)5例，72 h后2例。NIHSS起始評分點：根據(jù)臨床癥狀加重，診斷為進展性卒中時開始計分，治療后7、30 d再次行NIHSS評分（如患者病死，則不再參與評分）。替羅非班治療組要征得患者或家人同意，簽署知情同意書。給藥方法：先給予 0．4 μg／kg·min 的負荷量 30 min，再以微量泵以 0．1 μg／kg·min 的量維持治療 3 d。如出現(xiàn)嚴重的出血并發(fā)癥，隨時停藥。

1．3 統(tǒng)計方法 SPSS統(tǒng)計軟件分析，治療前后實驗結(jié)果用均數(shù)±標準差表示，組間比較用t檢驗，P＜0．05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

替非羅班治療組和常規(guī)治療組治療前患者的NIHSS評分分別為（12．2±6．6）vs（11．5±6．8），兩組比較無統(tǒng)計學(xué)差異。治療7 d后兩組分別為（9．8±5．3） vs（11．3±4．8）；治療 1 個月分別為（8．4±6．5） vs（10．1±3．8），兩組比較有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0．05）。替非羅班治療組重殘1例，為不全閉鎖綜合征，病死2例；常規(guī)治療組病死2例，完全閉鎖綜合征1例。病死和重殘患者的血管檢查顯示均為椎－基底動脈重度狹窄或閉塞。

不良反應(yīng)：替非羅班治療組2例牙齦出血，1例血尿，無顱內(nèi)或消化道出血，常規(guī)治療組1例消化道出血。

3 討 論

本試驗為一小樣本的單中心病例觀察，入組人數(shù)為24例，從試驗結(jié)果看，在應(yīng)用替羅非班后神經(jīng)系統(tǒng)的進展性損害得到了控制，預(yù)后也得到了改善，說明替羅非班對后循環(huán)的進展性卒中是有效的。該藥在缺血性卒中的應(yīng)用研究并不多，國外在腦血管病血管急診開通中聯(lián)用RT－PA和替羅非班取得了良好的效果，國內(nèi)也有學(xué)者觀察了替羅非班對進展性卒中的療效，但應(yīng)用到后循環(huán)的進展性卒中未見報道［6，7］。因此本文的臨床觀察就著眼于這一領(lǐng)域。鹽酸替羅非班為一種可逆性非肽類血小板表面糖蛋白Ⅱb／Ⅲa受體拮抗劑，為一種新型的抗血小板藥物，能阻斷引起血小板聚集的最后通路，抗血小板的作用更強；而阿司匹林和氯吡格雷只能分別阻止血小板活化的其中一條途徑，這可能是替羅非班臨床療效好的基礎(chǔ)［3］。

替非羅班治療組和常規(guī)治療組中重度致殘例數(shù)和病死例數(shù)基本一致，而腦血管檢查顯示這些患者均存在嚴重的椎－基底動脈狹窄或閉塞，反映了替羅非班對大動脈狹窄療效欠佳。Philipps等［5］在應(yīng)用替羅非班治療35例進展性卒中的臨床觀察中也發(fā)現(xiàn)了這一現(xiàn)象，替羅非班對小血管閉塞組的療效要好于大血管閉塞組。而在對急性心肌梗死的研究中也同樣發(fā)現(xiàn)替羅非班對微小血栓阻塞遠端微血管效果較好［8］。這些證據(jù)也提醒人們，對進展性卒中患者，要盡快對腦血管的狀態(tài)進行評估，對大血管重度狹窄的患者，也許行血管機械開通或取栓是更佳的選擇。

安全性的觀察中，替非羅班治療組中有2例牙齦出血，1例血尿，沒有致命的消化道出血和顱內(nèi)出血。Siebler等［9］的一項多中心研究也證實替羅非班在腦梗死治療中應(yīng)用的安全性。目前研究主要觀察的是替羅非班單用或與抗凝、單抗及溶栓藥物聯(lián)用的安全性［7，9］。本文試驗觀察不同于其他報道的是雙抗加抗凝的基礎(chǔ)上再加替羅非班。從本文的小樣本病例看，未發(fā)現(xiàn)致命性出血，也反映了該藥的安全性。

該試驗的缺憾之處有兩點：①實驗分組無法做到完全隨機：因患者能否接受在雙抗的基礎(chǔ)上加用替羅非班而致的出血風險，取決于患者及家人的意愿，因此分組不能完全隨機；②觀察的患者數(shù)受限：因是單中心研究，且局限在后循環(huán)的進展性卒中范圍，因此患者數(shù)受到限制，沒有足夠的患者數(shù)再進一步細分亞組，進行大動脈病變組和小動脈病變組的比較分析。

總之，筆者的觀察表明，替羅非班對后循環(huán)進展性卒中治療是有效的，可能對小血管硬化導(dǎo)致的更有效，對大血管狹窄或閉塞效果欠佳。對于后循環(huán)進展性卒中患者，建議及早進行腦血管評價，對于大血管無明顯狹窄患者可加用替羅非班治療，而對大血管狹窄患者也許血管機械開通或取栓手術(shù)會是更好的選擇。

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