丁苯酞軟膠囊聯(lián)合鹽酸多奈哌齊治療輕度認(rèn)知功能障礙的效果觀察

司君增，魏麗萍，吳孟海，亓勤德

0 引言

輕度認(rèn)知功能障礙(Mild cognitive impairment，MCI)是介于正常老化與輕度癡呆之間的一種臨床狀態(tài)，患者可有記憶障礙和(或)輕度的其他認(rèn)知功能障礙，但患者個(gè)體的社會(huì)職業(yè)或日常生活功能沒有受到明顯影響[1]。MCI患者中每年約10%～15%可向阿爾茨海默病轉(zhuǎn)化，是阿爾茨海默病的高危人群，阿爾茨海默病的病理損害是不可逆的，而輕度認(rèn)知功能障患者可通過早期治療，延緩或阻止病情發(fā)展。MCI的發(fā)病率逐年上升，嚴(yán)重地影響著老年人的生活質(zhì)量，早期合理防治MCI可以減輕社會(huì)和家庭的沉重負(fù)擔(dān)，對(duì)MCI的早期診斷和治療能夠有效防止其向阿爾茨海默病轉(zhuǎn)化,MCI也成為預(yù)防阿爾茨海默病的重要突破口。目前用于治療MCI的藥物很多，鹽酸多奈哌齊治療血管性癡呆的安全性及有效性已得到多方面研究證實(shí)[2]；丁苯酞軟膠囊為國(guó)家級(jí)一類新藥，是一種多靶點(diǎn)抗腦缺血藥物[3]，可以保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞免受損害。我們采用丁苯酞軟膠囊聯(lián)合鹽酸多奈哌齊治療輕度認(rèn)知功能障礙患者，取得較好的療效，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2009年11月至2012年12月我院神經(jīng)內(nèi)科門診及住院的MCI患者82例，隨機(jī)分為2組：觀察組41例，其中男28例，女13例，年齡60～78歲，平均(67±9)歲；對(duì)照組41例，其中男25例，女16例，年齡58～79歲，平均(69±11)歲。兩組患者一般情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均知情同意。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合2001年P(guān)etersen等提出的MCI臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)：患者記憶受到損害；存在記憶障礙，且病情持續(xù)3個(gè)月以上；患者日常生活暫未受到影響，生活功能良好，ADL評(píng)分<24分；患者尚未達(dá)到AD的標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)簡(jiǎn)明精神狀態(tài)檢查表(MMSE)評(píng)分<24分；經(jīng)頭部CT或磁共振成像診斷證實(shí)無血管病變，哈金斯基缺血評(píng)分(HIS)<4分；患者經(jīng)總體衰退量表(GDS)評(píng)定為2～3級(jí)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：因腦外傷、癲疒間、腫瘤、感染、帕金森病、中毒等因素所致癡呆者；最近2年患有精神抑郁癥者；符合美國(guó)精神障礙疾病者；接受治療前已使用過影響腦功能藥物者；曾有藥物或酒精濫用史者。

1.2 研究方法 對(duì)照組采用鹽酸多奈哌齊5 mg口服，1次/d，觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加以丁苯酞軟膠囊0.2 g口服治療，3次/d。兩組常規(guī)應(yīng)用抗血小板、降脂、活血、改善腦循環(huán)、營(yíng)養(yǎng)腦細(xì)胞藥物，治療期間不服用影響患者智力的藥物，連續(xù)治療12周。

1.3 觀察指標(biāo) 分別于用藥前和用藥后12周用MMSE檢測(cè)患者的認(rèn)知功能，P300評(píng)定患者的臨床療效。療效評(píng)價(jià)參照美國(guó)FDA推薦的阿爾茨海默癡呆評(píng)定量表(ADAS～cog)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，總有效率=(顯效數(shù)+有效數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.4 安全性評(píng)估 觀察治療過程中有無消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、過敏性癥狀等不良反應(yīng)，每4周檢查1次肝、腎功能，發(fā)現(xiàn)異常立即終止試驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效對(duì)比分析 對(duì)照組總有效率為75.61%，觀察組總有效率為90.24%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

2.2 兩組患者M(jìn)MSE評(píng)分比較 兩組患者治療后MMSE的評(píng)分與治療前相比顯著提高，而觀察組患者提高較對(duì)照組顯著(P<0.05)，見表2。

表1 兩組患者療效比較(例)

表2 治療前后兩組患者的MMSE評(píng)分比較

2.3 兩組患者潛伏期及波幅變化 兩組患者治療后與治療前相比P300波幅上升，潛伏期縮短，但觀察組變化較對(duì)照組明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 治療前后兩組患者的P300波幅及潛伏期比較

3 討論

MCI是指日常生活能力正常，但有輕度記憶或認(rèn)知功能損害，是處于正常腦老化與癡呆之間的一種不穩(wěn)定的認(rèn)知損害的臨床狀態(tài)。研究表明，MCI可有3種不同的轉(zhuǎn)歸，部分進(jìn)展為阿爾茨海默病，部分進(jìn)展為其他不同類型的癡呆，部分不進(jìn)展，不好轉(zhuǎn)，病情保持穩(wěn)定[4-5]。在AD患者出現(xiàn)臨床癥狀之前，大腦的功能及病理已經(jīng)發(fā)生改變，近年的一系列研究結(jié)果表明，對(duì)于單純的記憶損害而言，高級(jí)語言功能、視空間和執(zhí)行功能、注意力等認(rèn)知功能受損的老年MCI患者是具有更高的阿爾茨海默病轉(zhuǎn)化率的高危人群[6-7]。因此，對(duì)于MCI患者盡早確診，并早期藥物干預(yù)治療非常重要，目前，隨著人口老齡化，癡呆患者將會(huì)逐漸增多。MCI作為AD和正常老人之間的過渡狀態(tài)已經(jīng)成為AD早期干預(yù)的關(guān)鍵點(diǎn)。

腦內(nèi)的乙酰膽堿作為一種神經(jīng)遞質(zhì)是迄今為止發(fā)現(xiàn)的與學(xué)習(xí)、記憶關(guān)系最為密切的一種神經(jīng)遞質(zhì)，其腦內(nèi)含量的降低將引起明顯的智能障礙[8-9]。鹽酸多奈哌齊(安理申)為特異性可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑，此酶主要存在于腦部，可有效地選擇性抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)中乙酰膽堿的降解，增加神經(jīng)細(xì)胞突觸間隙乙酰膽堿的濃度，改善患者的認(rèn)知功能障礙；同時(shí)還可增加腦血流量，減輕淀粉樣蛋白的神經(jīng)毒性，減輕自由基導(dǎo)致的神經(jīng)變性而發(fā)揮作用[10-13]。該藥于1996年首先在美國(guó)獲準(zhǔn)上市，目前在全球40多個(gè)國(guó)家銷售，體現(xiàn)了較高的安全性和有效性。

丁苯酞[14-17]是一種新型的抗腦缺血藥物，其主要活性成分是消旋3-正丁基苯酞，為從芹菜種子中分離出的有效成分，通過阻斷缺血性腦卒中所致腦損傷的多個(gè)病理環(huán)節(jié)而發(fā)揮較強(qiáng)的抗腦缺血作用，它可通過保護(hù)線粒體、降低花生四烯酸含量，進(jìn)而提高腦血管內(nèi)皮一氧化氮和前列環(huán)素的水平，抑制釋放谷氨酸，降低細(xì)胞內(nèi)鈣濃度，抑制自由基生成和提高抗氧化酶活性等機(jī)制而產(chǎn)生明顯的藥效[8-9]。由此可見，丁苯酞具有改善腦微循環(huán)、提高腦細(xì)胞能量代謝、抗氧化應(yīng)激、阻止脂質(zhì)過氧化、抑制腦缺血后繼發(fā)的炎癥反應(yīng)等多重作用，從而發(fā)揮對(duì)缺血性神經(jīng)元損傷的保護(hù)作用，改善MCI患者的學(xué)習(xí)與記憶功能[18-21]。

本研究證實(shí)，丁苯酞聯(lián)合鹽酸多奈哌齊比單用鹽酸多奈哌齊效果更好，治療12周即可明顯改善MCI患者的認(rèn)知功能障礙，能有效延緩老年人記憶力下降，改善老年人腦部功能。此外，丁苯酞軟膠囊、鹽酸多奈哌齊選擇性強(qiáng)，不良反應(yīng)小，幾乎無肝、腎毒性，服用方便，因此，兩藥聯(lián)合用于治療MCI有效且安全，值得臨床推廣應(yīng)用。

參考文獻(xiàn)：

[1] 賈建平.中國(guó)癡呆與認(rèn)知障礙診治指南[M].北京:人民衛(wèi)生出版杜,2010:25-26.

[2] 天俊,呂佩源,王賀渡,等.鹽酸多奈哌齊對(duì)血管性癡呆小鼠海馬CA1區(qū)Calpain 1表達(dá)的影響[J].中國(guó)神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志,2009,16(3):179-180.

[3] 侯德仁,陳坤,王艷,等.丁苯酞治療血管性癡呆的療效和作用機(jī)制[J].南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2009,29(3):574-575,578.

[4] Song YT,Wang JT.Overview of Chinese research on senile dementia in mainland China[J].Ageing Res Rev,2010,9(1):S6-S12.

[5] Landan SM,Harvey D,Madison CM,et al.Comparing predictors of conversion and decline in mild cognitive impairment[J].Neurology,2010,75(3):230-238.

[6] Teive HA,Pioveason MR,Werneck LC.Dementia and mild cognitive impairment in patients with Parkinson disease[J].Arq Neurolpsiquiatr,2009,27(2):423-427.

[7] Lilic V,Lilic G,Filipovie S,et al.Modem treatment of invasive carcinoma of the uterine cervix[J].J BUON,2009,14(4):587-592.

[8] 彭丹濤,于普林.阿爾茨海默病患者就診狀況及多奈哌齊治療效果的調(diào)查[J].中華老年醫(yī)學(xué)雜志,2010,29(8):691-693.

[9] 林凱,于欣,王華麗.多奈哌齊治療阿爾茨海默病患者認(rèn)知功能障礙的自然觀察研究[J].中國(guó)綜合臨床,2009,25(4):345-347.

[10]唐建良,夏江明,李婷.多奈哌齊聯(lián)合喹硫平治療治療阿爾茨海默病精神行為癥狀的對(duì)照研究[J].浙江醫(yī)學(xué),2011，33(4)：634-635.

[11]史寶和,李玉鋒,李成洋,等.石杉?jí)A甲治療輕中度阿爾茨海默病的臨床研究[J].實(shí)用藥物與臨床,2013,16(1):37-38.

[12]彭丹濤,許賢豪,侯青云,等.安理申治療輕中度阿爾茨海默病有效性及安全性的臨床研究[J].中華神經(jīng)科雜志,2002,35:19-21.

[13]王追琴.安理申干預(yù)老年人輕度認(rèn)知功能損害的療效觀察[J].浙江臨床醫(yī)學(xué),2007,9:759.

[14]王薇.丁苯酞治療血管性癡呆的臨床研究[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)工程,2011,19(4):70-71.

[15]趙嘉,李玲,裴中,等.丁苯酞對(duì)缺血性腦損傷作用的細(xì)胞靶點(diǎn)研究[J].中國(guó)卒中雜志,2010,5(2):119-125.

[16]薛麗霞,張進(jìn).丁苯酞添加治療急性缺血性腦卒中60例臨床療效觀察[J].中國(guó)臨床神經(jīng)科學(xué),2010,18(6):650-652.

[17]侯德仁,薛俐,陳坤,等.丁苯酞對(duì)阿爾茨海默病模型大鼠海馬GFAP和VEGF的影響[J].中南大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)，2010,35:111-115.

[18]Zhang Y,Wang L,Li J,et al.2-(1-Hydroxypentyl)-benzoate increases cerebral blood flow and reduces infarct volume in rats model of transient focal cerebral ischemia[J].J Pharmacol Exp Ther,2006,317(3):973-979.

[19]司君增,李梅,吳夢(mèng)海,等.帕羅西汀聯(lián)合丁苯酞治療卒中后抑郁的療效研究[J].中華全科醫(yī)學(xué),2013,11(4):558-559.

[20]吳娟.丁苯酞對(duì)血管性癡呆患者認(rèn)知功能的改善作用[J].重慶醫(yī)學(xué),2012,41(6):571-572.

[21]劉華巖,張朝東.丁苯酞軟膠囊治療急性期后循環(huán)缺血的療效[J].實(shí)用藥物與臨床,2009,12(3):164-165.