熊去氧膽酸聯(lián)合莫沙必利治療膽汁反流性胃炎療效分析

黃德富

0 引言

原發(fā)性膽汁反流性胃炎(Primary bile reflux gastritis，PBRG)是指幽門解剖結(jié)構(gòu)完好，無腹部手術(shù)史，由其他各種原因引起十二指腸過多的內(nèi)容物反流入胃內(nèi)，引起胃黏膜慢性炎癥的一種疾病[1]?；颊呖杀憩F(xiàn)為上腹痛、飽脹、惡心及嘔吐等臨床癥狀[2]。膽汁反流性胃炎與胃切除術(shù)、膽囊疾病、糖尿病、消化性潰瘍、胰腺炎、肝炎、肝硬化、消化道腫瘤相關(guān)。就胃炎而言，膽汁反流和Hp感染是兩個(gè)獨(dú)立的致病因子[3]。其中膽汁反流可破壞胃黏膜屏障，使胃內(nèi)胃酸反向滲入胃壁，導(dǎo)致胃黏膜炎癥，甚至潰瘍，嚴(yán)重者可引起胃癌。目前，原發(fā)性膽汁反流性胃炎的治療策略主要是針對其發(fā)病機(jī)制，一方面結(jié)合膽汁來降低十二指腸反流物對胃粘膜的損害作用，另一方面是通過對胃十二指腸協(xié)調(diào)運(yùn)動的改善來降低十二指腸胃反流的發(fā)生。熊去氧膽酸(Ursodeoxycholic acid，UDCA)是一種可在肝臟合成的內(nèi)源性膽汁酸，其能改變膽汁中膽汁酸的成分。莫沙必利是一種選擇性5-HT4受體激動劑，其能調(diào)節(jié)胃腸動力、防止胃十二指腸液的反流[4]。兩種藥物聯(lián)合使用既能避免膽汁反流，又能降低十二指腸反流物對胃粘膜的損害作用。本研究旨在觀察熊去氧膽酸聯(lián)合莫沙必利治療膽汁反流性胃炎與單獨(dú)應(yīng)用莫沙必利的療效對比，為臨床提高膽汁反流性胃炎的治愈率提供更多的理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇我科2009年6月至2012年6月收治的60例原發(fā)性膽汁反流性胃炎患者，男38例，女22例；年齡30～68歲，平均(48.9±12.4)歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：患者表現(xiàn)為反酸、惡心、嘔吐、飽脹及上腹疼痛等癥狀；胃鏡檢查顯示幽門口存在膽汁反流，胃內(nèi)有膽汁，胃黏膜糜爛或充血或潰瘍；黏膜下充水、水腫，黏膜層血管擴(kuò)張，可見炎性細(xì)胞浸潤[3]。排除胃腸手術(shù)史、消化道器質(zhì)性病變等患者。將60例患者采用信封法隨機(jī)分為2組，每組30例。觀察組采用熊去氧膽酸及莫沙必利治療，對照組采用莫沙必利治療。兩組患者的性別、年齡及臨床癥狀等一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組患者的一般資料比較(例)

1.2 治療方法 所有患者均常規(guī)戒煙酒，忌食脂肪豐富的食物，睡覺時(shí)抬高床頭，而且在睡前3 h時(shí)避免進(jìn)食。對照組在上述治療基礎(chǔ)上采用莫沙必利口服，5 mg/次，3次/d。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用熊去氧膽酸100 mg/次，口服，3次/d[4]。所有患者在治療期間均停用其他抗酸藥、影響胃腸道動力及結(jié)合膽酸類藥物。

1.3 觀察指標(biāo) 治療前后均常規(guī)進(jìn)行血常規(guī)、尿常規(guī)及生化檢查。仔細(xì)觀察患者臨床癥狀，并根據(jù)患者癥狀嚴(yán)重程度進(jìn)行評分[5]：無癥狀者為0分；經(jīng)提示可意識到癥狀存在者為1分；意識癥狀存在，不影響患者日常生活和工作為2分；癥狀明顯且影響患者日常生活和工作為3分。治療4周后，由同一胃鏡醫(yī)師對兩組患者進(jìn)行胃鏡及病理活檢。

1.4 療效評定[6]顯效：患者臨床癥狀消失或明顯改善，胃鏡下顯示膽汁反流消失或明顯改善，粘液顏色變清或變淺，黏膜組織學(xué)檢查正常；有效：患者臨床癥狀減輕，胃鏡檢查顯示幽門口膽汁反流減少，但仍然可見淡黃色粘液，黏膜組織學(xué)檢查病變減輕；無效：患者臨床癥狀及胃鏡檢查治療前后均無明顯變化甚至惡化。顯效+有效=總有效。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者癥狀評分比較 觀察組腹脹、腹痛及口苦癥狀評分均明顯低于治療前及對照組治療后(P<0.05)。觀察組患者惡心評分較治療前明顯降低(P<0.05)，也低于對照組治療后，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者各項(xiàng)癥狀評分比較(分)

2.2 兩組患者治療效果比較 兩組患者治療期間均無明顯不良反應(yīng)發(fā)生。觀察組、對照組的治療總有效率分別為96.67%、20.00%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療效果比較(例，%)

注：*與對照組比較，χ2=4.04，P<0.05

3 討論

機(jī)體正常生理?xiàng)l件下存在十二指腸胃反流，但是不對胃黏膜造成損害。而且，生理情況下，由于胃、十二指腸的協(xié)調(diào)運(yùn)動，很少發(fā)生膽汁反流；但在胃腸動力發(fā)生改變時(shí)，胃排空延緩，幽門功能失調(diào)，十二指腸逆蠕動增加，引起含有膽汁及胰液的十二指腸混合液反流入胃[7]。萬艷榮等[8]研究表明，胃酸和膽汁的聯(lián)合反流在反流性食管炎和Barrett食管的發(fā)病機(jī)制中起著更加重要的作用，同步監(jiān)測食管pH值及膽汁變化對RE、BE的診斷和治療具有重要的意義。目前，有學(xué)者對PBRG進(jìn)行了深入的研究，認(rèn)為膽鹽在胃液低pH環(huán)境中解離為游離膽酸，其脂溶性強(qiáng)，可穿透細(xì)胞膜，從而刺激胃黏膜甚至導(dǎo)致胃黏膜的損傷，引起炎癥反應(yīng)[9-10]。進(jìn)入胃內(nèi)的膽汁可激活卵磷脂A，破壞細(xì)胞膜，在胃液與十二脂腸液中中和，使得胃竇pH值接近中性，此時(shí)胰酶被激活，也可引起胃黏膜的損傷。另外，膽汁反流是造成胃黏膜損傷的危險(xiǎn)因素,隨著膽汁反流程度加重，胃黏膜萎縮程度加重，ghrelin表達(dá)減少[11]。進(jìn)入胃內(nèi)的膽汁還可刺激胃竇分泌大量胃泌素，后者可抑制幽門括約肌的功能，促進(jìn)反流的發(fā)生。而且研究還發(fā)現(xiàn)，膽汁酸與胃潰瘍、胃癌、食管腺癌等疾病的發(fā)生密切相關(guān)[12]。因此，積極治療PBRG十分重要。目前，關(guān)于該病的治療有兩大原則：①結(jié)合膽汁，以減少反流物對胃黏膜的損傷；②改善胃腸動力，促進(jìn)胃腸蠕動，減輕十二指腸反流的發(fā)生[13]。

孔建華[14]研究表明，原發(fā)性膽汁反流性胃炎患者有明顯的胃排空延遲，這可能是其發(fā)生病理性膽汁反流的一個(gè)重要原因，莫沙必利是有力的促進(jìn)胃腸動力藥物，能有效改善胃排空功能，從而緩解PBRG患者的癥狀。莫沙必利為選擇性5-HT4受體激動劑，可興奮胃腸道膽堿能中間神經(jīng)元及肌間神經(jīng)叢相應(yīng)的受體，促進(jìn)Ach的釋放，促進(jìn)食管體部蠕動收縮，加強(qiáng)下食管括約肌的壓力。同時(shí)促進(jìn)胃、十二指腸蠕動，使得幽門收縮關(guān)閉功能得到改善，加強(qiáng)上消化道的協(xié)調(diào)性與動力，從而有效減少或避免十二脂腸液反流[15]。趙振飛等[16]通過手工檢索收集熊去氧膽酸治療膽汁反流性胃炎的隨機(jī)對照試驗(yàn)，并對數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析，結(jié)果UDCA組在綜合療效[OR=4.16，95% CI(2.68，6.46)，P<0.000 01]、臨床癥狀緩解率[OR=4.99，95% CI(2.71，9.16)，P<0.000 01]及治愈率[OR=1.92，95% CI(1.24，2.99)，P=0.004]、臨床癥狀積分改變方面均優(yōu)于對照組，兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

熊去氧膽酸是由肝臟合成的內(nèi)源性膽汁酸，人體膽汁酸鹽中的熊去氧膽酸含量極少，約為0.1%～5.0%，服用治療劑量的熊膽去氧酸后，可使膽汁酸鹽的主要成分—脫氧牛磺膽酸、?；悄懰?、膽酸及非結(jié)合膽汁酸的比例明顯降低，而使熊去氧膽酸成為膽汁酸鹽的主要成分[17]。反流性膽汁中的膽酸具有一個(gè)非極性端(親脂性)和一個(gè)極性端(親水性)，這些特性膽酸在細(xì)胞膜上累積后易使細(xì)胞膜溶解，從而使細(xì)胞膜的穩(wěn)定性和完整性受到破壞。而UDCA的親水性很高，相對于熊去氧膽酸其親脂性較低，這一特性使UDCA對細(xì)胞與器官的毒性大大降低，從而處于相對無毒狀態(tài)，保護(hù)胃粘膜[18]?？傊眯苋パ跄懰岷?，可改變膽汁酸鹽的不同膽汁酸的組成，相對減少親脂性毒性膽汁酸的生成，從而減輕其對胃黏膜屏障的損害。

王占軍[19]報(bào)道，熊去氧膽酸聯(lián)合莫沙比利治療膽汁反流性胃炎具有較好的療效。周磊等[20]研究表明，熊去氧膽酸聯(lián)合莫沙必利、鋁碳酸鎂治療原發(fā)性膽汁反流性胃炎的療效較好。UDCA主要用于治療肝膽系統(tǒng)疾病，臨床就其對膽汁反流性胃炎的治療一直未得到重視，尤其是術(shù)后的膽汁反流，促動力藥無法改變其膽汁的通道，UDCA的應(yīng)用則能起到良好的治療效果。選擇60例PBRG患者為研究對象，分別對其予以熊去氧膽酸聯(lián)合莫沙必利治療和單獨(dú)莫沙必利治療，結(jié)果觀察組治療后的總有效率為96.67%，對照組為20.00%，觀察組的臨床療效明顯優(yōu)于對照組。而觀察組腹脹、腹痛及口苦癥狀評分均明顯低于治療前及對照組治療后，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。觀察組患者惡心評分較治療前明顯降低，也低于對照組治療后，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另外，兩組患者治療期間均未見明顯不良反應(yīng)。本文研究結(jié)果與上述文獻(xiàn)基本一致。結(jié)果表明，聯(lián)合使用熊去氧膽酸及莫沙必利治療原發(fā)性膽汁反流性胃炎，熊去氧膽酸可削弱反流入胃的膽汁酸對胃黏膜的損傷，莫沙必利可促進(jìn)胃、十二指腸運(yùn)動，減少或避免十二指腸液反流，兩藥聯(lián)用起到了明顯的協(xié)同作用，可提高治療效果。

綜上所述，熊去氧膽酸聯(lián)合莫?dú)⒈乩委熢l(fā)性膽汁反流性胃炎，可起到協(xié)同作用，從而提高治療效果，且無明顯不良反應(yīng)。

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