利妥昔單抗聯(lián)合CHOP化療方案對(duì)淋巴瘤患者免疫球蛋白的影響

吳文萍，王 剛

0 引言

淋巴瘤是臨床常見惡性腫瘤，非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin lymphoma,NHL)僅占淋巴瘤的10%，但其預(yù)后差，死亡率高。盡管含蒽環(huán)類藥物化療可有效抑制淋巴瘤細(xì)胞生長，但70%左右的患者會(huì)產(chǎn)生耐藥性或復(fù)發(fā)[1]。利妥昔單抗是一種針對(duì) CD20分子的鼠/人嵌合單克隆抗體。近年研究發(fā)現(xiàn)，利妥昔單抗其與含蒽環(huán)類藥物聯(lián)合化療可使藥物抵抗性的人體淋巴細(xì)胞對(duì)一些化療藥物的細(xì)胞毒性敏感，因而對(duì)復(fù)發(fā)或化療抵抗性的NHL具有較好的療效，可延長患者生存期，改善生活質(zhì)量[2]。但多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，利妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案治療可降低機(jī)體免疫球蛋白水平，嚴(yán)重的可引發(fā)免疫球蛋白血癥。本研究對(duì)48例NHL患者采用利妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案治療，探討其對(duì)免疫球蛋白的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取96例2011年1月至2013年4月我院收治的NHL患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn):①符合《惡性血液病診治和療效標(biāo)準(zhǔn)》中有關(guān)NHL相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，并經(jīng)病理切片免疫表型檢測確診為CD20陽性；② 初診且治療年齡為18～70歲；③具備可評(píng)估或可量化的病變以評(píng)價(jià)治療效果；④患者體力狀況 ECOG 評(píng)分≤3 分。排除標(biāo)準(zhǔn)：① NHL已侵犯至中樞神經(jīng)系統(tǒng)；②合并心、肝、腎嚴(yán)重疾病，且與NHL無關(guān)；③人類免疫缺陷病毒(HIV) 陽性或乙型肝炎病毒(HBV)感染者；④無配合治療者。本研究已經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。將96例NHL患者采用SPSS 17.0產(chǎn)生的隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)分為2組，對(duì)照組48例，男27例，女21例；年齡39～67歲，平均(46.1±5.6)歲；Ann Arbor分期：Ⅰ期14例，Ⅱ期22例，Ⅲ期6例，Ⅳ期6例。觀察組48例，男26例，女22例；年齡37～64歲，平均(46.6±5.3)歲；Ann Arbor分期：Ⅰ期12例，Ⅱ期23例，Ⅲ期7例，Ⅳ期6例。兩組一般資料對(duì)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 對(duì)照組采用CHOP化療方案治療，第1天靜脈給予750 mg/m2環(huán)磷酰胺(吉林省輝南輝發(fā)制藥股份有限公司，批號(hào)：50180)+1.4 mg/m2長春新堿(陜西博森生物制藥股份集團(tuán)有限公司，批號(hào)：57227)+40～50 mg/m2鹽酸阿霉素(上海江萊生物科技有限公司，批號(hào)：23214928)，第1～5天口服60 mg/m2醋酸潑尼松(吉林敖東藥業(yè)集團(tuán)延吉股份有限公司，批號(hào)：2002041201)，3周為1個(gè)周期，持續(xù)治療6個(gè)周期。

觀察組采用利妥昔單抗聯(lián)合CHOP化療方案治療，第1天靜脈滴注375 mg/m2利妥昔單抗注射液[Roche Pharma (Schweiz)有限責(zé)任公司，批號(hào)：S20120004]，第2天開始按照CHOP方案治療，治療方法同對(duì)照組，3周為1個(gè)周期，持續(xù)治療6個(gè)周期。在靜脈注射利妥昔單抗前30 min，給予50 mg苯海拉明(張家口圣大藥業(yè)有限公司，批號(hào)：0099003)肌內(nèi)注射,50 mg雷尼替丁(福建吉田藥業(yè)有限公司，批號(hào)：010707)靜脈注射以預(yù)防過敏反應(yīng)。

1.3 觀察指標(biāo) 治療前、治療每個(gè)周期結(jié)束時(shí)均取空腹靜脈血5 mL，采用快速免疫消濁比濁法測定患者IgA、 IgG、 IgM等免疫球蛋白水平，試劑盒購于上海長征醫(yī)學(xué)科學(xué)有限公司(將血清按1∶11稀釋后取一定量加入1 mL試劑，孵育20 min上機(jī)在340 nm處以空白調(diào)零讀取各管吸光度A)。觀察患者有無骨髓抑制、胃腸道不適、過敏、發(fā)熱、寒戰(zhàn)等藥物毒副反應(yīng)發(fā)生。

1.4 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) (1) 免疫球蛋白水平：免疫球蛋白正常值：IgG為7.0～16.0 g/L；IgA為0.7～4.0 g/L；IgM為0.4～2.3 g/L。IgG<7.0 g/L為低免疫球蛋白血癥，IgG>1 600 mg/L為高免疫球蛋白血癥[4]；(2)療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：參考WHO制定的療效標(biāo)準(zhǔn)，分為①完全緩解(CR)：治療后腫瘤消失持續(xù)>4周；②部分緩解(PR):兩腫瘤的最大垂直直徑的積減少>50%； ③穩(wěn)定(SD):兩腫瘤最大垂直直徑的積減小≤50%或增大≤25%；④進(jìn)展(PD):兩腫瘤最大垂直直徑的積增大>25%，或出現(xiàn)新病灶。總緩解率=(CR+PR)/n×100%。

2 結(jié)果

2.1 治療效果 對(duì)照組3例、觀察組4例因無法耐受化療毒副反應(yīng)而暫?；蚓芙^治療，其余患者均順利完成6周期治療。對(duì)照組總緩解率為64.58%，低于觀察組的85.42%(P<0.05)，見表1。

表1 兩組治療效果比較(例，%)

注：*與對(duì)照組相比，χ2=5.56，P<0.05

2.2 不良反應(yīng)發(fā)生情況 兩組患者均出現(xiàn)不同程度的骨髓抑制及胃腸道不適，對(duì)照組常見毒副反應(yīng)發(fā)生率為43.75%，觀察組為37.50%，兩組常見毒副反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。此外，對(duì)照組5例出現(xiàn)皮疹，占10.42%；觀察組12例寒戰(zhàn)、7例發(fā)冷、5例胸悶、10例發(fā)熱，3例皮疹，占39.58%。觀察組寒戰(zhàn)、皮疹等發(fā)生率高于對(duì)照組(χ2=10.89，P<0.01)。

2.3 免疫球蛋白水平變化 對(duì)照組在治療過程中IgA、 IgG、 IgM水平并未發(fā)生明顯變化。觀察組在實(shí)施R-CHOP方案治療后IgA、 IgG、 IgM水平均呈現(xiàn)出緩慢下降趨勢，在治療2個(gè)療程后與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

觀察組在治療6個(gè)周期后，IgA、 IgG、 IgM下降≥基線值20%比例分別為85.42%、87.50%、83.33%，低于正常值的41.67%、47.92%、43.75%。

表2 兩組治療前、治療1、2、6個(gè)周期后免疫球蛋白水平變化比較

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05，#P<0.01

3 討論

利妥昔單抗是美國FDA批準(zhǔn)用于惡性腫瘤治療的第一個(gè)單克隆抗體，臨床推薦其與CHOP聯(lián)合治療NHL。Deconinck等[5]研究發(fā)現(xiàn)，利妥昔單抗能夠特異性地與淋巴細(xì)胞上CD20受體相結(jié)合，通過補(bǔ)體依賴型與抗體依賴型細(xì)胞毒作用兩種途徑殺傷CD20陽性淋巴細(xì)胞，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。國內(nèi)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，利妥昔單抗的作用機(jī)制為：利妥昔單抗可與 C1q 補(bǔ)體結(jié)合，介導(dǎo)補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒性反應(yīng)；同時(shí)其可與效應(yīng)細(xì)胞 Fc 受體的片段結(jié)合介導(dǎo)抗體依賴的細(xì)胞毒性反應(yīng)，誘導(dǎo) B 淋巴細(xì)胞凋亡反應(yīng)[6]。此外，抑制腫瘤細(xì)胞中Bcl-2的過度表達(dá)以誘導(dǎo)B淋巴細(xì)胞凋亡，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)一線化療藥物的敏感性[7]。遲滿麗等[8]研究報(bào)道，利妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案治療淋巴瘤總緩解率可達(dá)81.8%，同時(shí)不增加毒副反應(yīng)發(fā)生率。李玲[9]對(duì)復(fù)發(fā)性NHL患者實(shí)施利妥昔單抗聯(lián)合CHOP治療6個(gè)周期，總緩解率為79.5%，生存期顯著長于單純CHOP治療組(P<0.01)。本研究中，觀察組治療總緩解率為85.42%，高于單純采用CHOP方案治療的對(duì)照組(P<0.05)，與文獻(xiàn)報(bào)道基本相符。兩組白細(xì)胞下降、胃腸道不適等常見毒副反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，觀察組寒戰(zhàn)、發(fā)熱等與利妥昔單抗相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率高于對(duì)照組(P<0.01)，但均為輕微反應(yīng)，無需處理即可好轉(zhuǎn)。

近年國內(nèi)外部分學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，利妥昔單抗聯(lián)合CHO方案治療NHL可引發(fā)血清免疫球蛋白水平下降，免疫功能受損，影響預(yù)后。Winter等[10]進(jìn)行的10年追蹤研究發(fā)現(xiàn)，由于超過95%的正常B淋巴細(xì)胞也表達(dá)CD20 抗原，因此利妥昔單抗在殺傷淋巴癌細(xì)胞的同時(shí)，也會(huì)對(duì)正常B淋巴細(xì)胞造成傷害，導(dǎo)致正常免疫球蛋白下降，嚴(yán)重的可引發(fā)地免疫球蛋白血癥。Rehnberg等[11]研究報(bào)道，NHL患者在實(shí)施R-CHOP治療2個(gè)周期后，免疫球蛋白開始下降，停止治療后6個(gè)月內(nèi)仍有24%的患者免疫球蛋白下降。國內(nèi)也有文獻(xiàn)報(bào)道，利妥昔單抗可引發(fā)免疫系統(tǒng)毒副反應(yīng)，導(dǎo)致免疫球蛋白下降，部分嚴(yán)重的可持續(xù)12個(gè)月以上[12-13]。與此同時(shí)，隨著免疫球蛋白水平的下降，淋巴瘤患者機(jī)會(huì)性感染發(fā)生率大大增加。楊繼翔等[14]研究報(bào)道，對(duì)NHL患者給予利妥昔單抗治療1年內(nèi)，有17%以上的患者因免疫功能受損而感染，且多為中度和非條件致病菌的感染，但無明顯的劑量相關(guān)性毒副作用出現(xiàn)。戴朝霞等[15]研究報(bào)道，與單純CHOP治療組相比，利妥昔單抗聯(lián)合CHOP治療組中性粒細(xì)胞及血小板減少發(fā)生率較高，且治療2個(gè)周期后正常免疫球蛋白 IgA、 IgG、IgM 逐漸下降，與治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。國內(nèi)學(xué)者王全順等[16]研究報(bào)道，大部分患者在實(shí)施R-CHOP方案治療1個(gè)周期后 IgA、IgG、 IgM開始下降，隨著治療周期的延長免疫球蛋白下降幅度不斷擴(kuò)大。 IgG下降幅度≥基線值20%的占85.4%。本研究中，對(duì)照組治療6個(gè)周期后免疫球蛋白水無明顯變化。觀察組從第2個(gè)周期開始，IgA、IgG、 IgM水平低于對(duì)照組(P<0.05)；IgA、IgG、IgM下降≥基線值20%比例分別為85.42%、87.50%、83.33%，低于正常值的41.67%、47.92%、43.75%，與文獻(xiàn)報(bào)道基本相符,說明利妥昔單抗可導(dǎo)致正常免疫球蛋白下降。

基于此，在對(duì)NHL患者實(shí)施R-CHOP方案治療時(shí)，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測患者免疫球蛋白變化，并采取措施預(yù)防低免疫球蛋白血癥發(fā)生。任振波等[17]研究認(rèn)為，引發(fā)患者血清免疫球蛋白水平下降的機(jī)制可能是，利妥昔單抗在進(jìn)入人體血液中后，通過補(bǔ)體介導(dǎo)的抗體依賴性細(xì)胞毒反應(yīng)殺滅B淋巴細(xì)胞，由于外周血B淋巴細(xì)胞數(shù)量明顯減少，使得抗體產(chǎn)生細(xì)胞明顯減少，導(dǎo)致初始抗體的產(chǎn)生與記憶抗體的產(chǎn)生均明顯減少，最終導(dǎo)致免疫球蛋白水平下降。值得欣喜的是，據(jù)田昱平等[18]研究報(bào)道，在治療完成3～6個(gè)月后，患者外周血B細(xì)胞數(shù)量即開始逐漸恢復(fù)，血清免疫球蛋白水平也隨之緩慢升高，9～12個(gè)月后B細(xì)胞數(shù)量可恢復(fù)至正常水平，同時(shí)血清免疫球蛋白水平也將恢復(fù)至正常水平。Iqbal等[19]進(jìn)行的動(dòng)物研究也表明，單次注射利妥昔單抗16 mg/kg后，外周血CD19、CD20陽性的B淋巴細(xì)胞濃度在24 h內(nèi)即開始降低，同時(shí)抗體產(chǎn)生細(xì)胞明顯減少，抗原刺激后初始抗體的產(chǎn)生和特異性的記憶抗體的產(chǎn)生均減少，但停止治療后12個(gè)月血清免疫球蛋白基本恢復(fù)正常。

綜上所述，R-CHOP方案化療療效顯著，臨床在治療時(shí)應(yīng)注意觀察免疫球蛋白變化，積極預(yù)防低免疫球蛋白血癥。

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