中藥主動(dòng)靶向制劑的研究進(jìn)展

陳 靜，劉顯軍，邊連全

（沈陽(yáng)農(nóng)業(yè)大學(xué)畜牧獸醫(yī)學(xué)院，遼寧 沈陽(yáng) 110866）

中藥是我國(guó)醫(yī)學(xué)體系的一個(gè)特色和優(yōu)勢(shì)，中藥在治療一些疑難疾病（如癌癥等）有較大的優(yōu)勢(shì)。但傳統(tǒng)中藥添加劑量大且缺乏選擇性，因此新劑型的研發(fā)一直是醫(yī)藥工作者研究的熱點(diǎn)。主動(dòng)靶向制劑（active targeting preparation）能在很大程度上克服中藥傳統(tǒng)劑型的不足。主動(dòng)靶向制劑是指修飾的藥物載體可主動(dòng)識(shí)別靶點(diǎn)并將藥物定向地轉(zhuǎn)運(yùn)到靶區(qū)濃集而發(fā)揮藥效。與傳統(tǒng)中藥制劑比，主動(dòng)靶向可以增加藥物在靶部位的濃度，減少給藥劑量并提高療效和減輕藥物的毒性。隨著現(xiàn)代制藥技術(shù)的進(jìn)步及人類(lèi)對(duì)疾病認(rèn)識(shí)的加深，藥物的主動(dòng)靶向性已引起醫(yī)藥界的高度重視，主動(dòng)靶向制劑也因此而倍受青睞。本文將對(duì)中藥主動(dòng)靶向制劑近年來(lái)的研究概況作一綜述。

1 中藥主動(dòng)靶向制劑的作用機(jī)制

中藥主動(dòng)靶向制劑（active targeting preparation for Traditional Chinese medicine）的作用機(jī)制就是將載藥微粒經(jīng)表面進(jìn)行修飾，使之不被巨噬細(xì)胞識(shí)別，防止在肝內(nèi)濃集，并且改變微粒在體內(nèi)的自然分布，用修飾的藥物載體作為“導(dǎo)彈”，將藥物定向地運(yùn)送到靶區(qū)濃集發(fā)揮藥效。修飾方式可以將特定的聚合物、抗體、配體等與藥物結(jié)合成藥物大分子復(fù)合物，避免巨噬細(xì)胞吞噬；或?qū)⑺幬镄揎棾汕绑w藥物，即活性藥物經(jīng)修飾后活性微弱或失去活性，進(jìn)入體內(nèi)后經(jīng)靶區(qū)代謝變?yōu)橛谢钚阅阁w藥物，被激活發(fā)揮作用。

2 中藥主動(dòng)靶向制劑

2.1 修飾乳劑（emulsions） 常規(guī)乳劑的制備方法是臨用前將藥物加入營(yíng)養(yǎng)型脂肪乳劑中。這樣的乳劑不穩(wěn)定，易發(fā)生乳析、絮凝、轉(zhuǎn)相或合并與破裂等[1]。此外傳統(tǒng)乳劑進(jìn)入機(jī)體后，先要經(jīng)淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)，因而不能直接對(duì)靶組織產(chǎn)生作用。因此將乳劑進(jìn)行化學(xué)修飾，由被動(dòng)靶向變?yōu)橹鲃?dòng)靶向，即可增加其在循環(huán)系統(tǒng)中的滯留時(shí)間，降低在血中的清除率，延長(zhǎng)清除半衰期，減少肝、脾、肺中的分布，增加在炎癥部位的聚集。主要有聚乙二醇（PEG）修飾、載脂蛋白修飾和糖苷（化）修飾等。

2.1.1 PEG修飾乳劑 由桃兒七（Podophyllum emodi Wall.Var Chininsis Sprague1）根莖中的鬼臼脂素分離得到的依托泊苷（etoposide，EPE）是一種細(xì)胞周期特異性抗腫瘤藥物。而聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG）是最常用親水性修飾材料，PEG的免疫原性和抗原性極低，且通過(guò)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）認(rèn)可作為人體內(nèi)使用的聚合物。研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)聚乙二醇表面修飾的依托泊苷脂肪乳劑（PEG2EPE）隨PEG脂質(zhì)質(zhì)量分?jǐn)?shù)從0.115%增加到0.145%，且一價(jià)和二價(jià)電解質(zhì)的出現(xiàn)使得絮凝作用減少，乳劑的穩(wěn)定性得到提高。

2.1.2 載脂蛋白修飾乳劑 載脂蛋白也是低密度脂蛋白的天然配體之一。Rensen等[2]用載脂蛋白E（apo E）做載體修飾乳劑，發(fā)現(xiàn)這些乳劑具有肝靶向性，可被肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞（PC）選擇性攝取，為抗肝細(xì)胞病毒的藥物研制提供了新思路。Valduga等[3]研究發(fā)現(xiàn)，用連有低密度脂蛋白的富含膽固醇的微乳（LDE）作為抗腫瘤藥物依托泊苷的載體，可使乳劑具有腫瘤主動(dòng)靶向性。

2.1.3 糖苷（化）修飾乳劑 糖類(lèi)的受體（如無(wú)唾液酸糖蛋白在肝細(xì)胞上的受體和甘露糖在巨噬細(xì)胞、肝內(nèi)皮細(xì)胞上的受體）能與相應(yīng)糖類(lèi)的未還原的糖鏈末端結(jié)合，因此糖苷修飾的乳劑具有更好的靶向作用。脂肪乳劑（水包油，O/W）的表面顯示出水相的性質(zhì)，可以結(jié)合半乳糖部分。配位基修飾的脂質(zhì)具有更高的親脂性，在體內(nèi)可以更有效地傳遞藥物。還有甘露糖苷化（巖藻糖苷化）修飾的乳劑，它是由大豆油、卵磷脂和C4位甘露糖苷化（巖藻糖苷化）的膽固醇按70∶25∶5的比例組成的。甘露糖苷化和巖藻糖苷化乳劑的肝攝取率分別是未糖基化乳劑的313倍和410倍，且?guī)r藻糖苷化乳劑的肝攝取率比甘露糖苷化乳劑的要高。

2.2 修飾脂質(zhì)體（liposome） 修飾脂質(zhì)體是脂質(zhì)體雙層裝上抗體、糖殘基、激素、受體配體等特異性歸巢裝置（homing devices），使其靶向到特異性組織，增加脂質(zhì)體藥物被靶細(xì)胞吞噬的機(jī)會(huì)；或是通過(guò)改變脂質(zhì)雙層的磷脂組成，使脂質(zhì)體在某些物理化學(xué)條件下不穩(wěn)定，從而在特定的靶器官釋放出包被物而產(chǎn)生作用。如長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體，免疫脂質(zhì)體，糖基修飾的脂質(zhì)體等。

2.2.1 長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體（1ongcirculating liposomes）長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體亦稱(chēng)隱形脂質(zhì)體是指在脂質(zhì)體表面經(jīng)適當(dāng)修飾后，能形成空間位阻層，能夠保護(hù)脂質(zhì)體不被單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)識(shí)別、攝取吞噬，使其消除減慢，延長(zhǎng)在體內(nèi)循環(huán)系統(tǒng)的時(shí)間。常用的修飾物有聚乙二醇（PEG）和神經(jīng)節(jié)甘酯（GM1）。其中GM1難以大量獲得，且有一定的免疫毒性。因此PEGs脂質(zhì)體的研究和應(yīng)用較多。

PEGs脂質(zhì)體是20世紀(jì)90年代后開(kāi)始研究的一種長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體，它是在脂質(zhì)體中摻入二棕櫚酸磷脂酰乙醇胺（DPPE）等類(lèi)脂的PEG衍生物制備而成。含有PEG保護(hù)層的脂質(zhì)體，PEG的長(zhǎng)鏈在脂質(zhì)體表面形成親水層，能避免脂膜與血漿蛋白的接觸,減少調(diào)理素對(duì)脂質(zhì)體的調(diào)理作用,從而減少單核巨噬細(xì)胞的攝取,延長(zhǎng)脂質(zhì)體的體內(nèi)循環(huán)時(shí)間[4]。Crosassc等[5]研究出紫杉醇（Taxol，TAX）PEG-DPPE脂質(zhì)體。該P(yáng)EGs脂質(zhì)體在37℃時(shí)藥物釋放速度減慢，其消除半衰期比普通脂質(zhì)體延長(zhǎng)5倍，在肝、脾中的分布減少，而且TAX-PEGs脂質(zhì)體與游離藥物活性相當(dāng)。

2.2.2 抗體修飾脂質(zhì)體（IL）（immunoliposome,IML） 抗體修飾脂質(zhì)體又稱(chēng)免疫脂質(zhì)體，是在脂質(zhì)體表面上連接某種抗體，使其具有對(duì)靶細(xì)胞分子水平識(shí)別的能力，從而提高脂質(zhì)體的專(zhuān)一靶向性。其優(yōu)點(diǎn)是載藥量大，體內(nèi)滯留時(shí)間長(zhǎng)，靶向性專(zhuān)一。Yang T等[6]制備了以Herceptin（一種重組的抗人表皮生長(zhǎng)因子受體2的單克隆抗體）介導(dǎo)的紫杉醇（TAX）脂質(zhì)體。與紫杉醇溶液比較，Herceptin介導(dǎo)的TAX脂質(zhì)體能明顯增加紫杉醇的血藥濃度和血中的滯留時(shí)間；注射到♂Sprague-Dawley大鼠體內(nèi)后，Herceptin介導(dǎo)的TAX脂質(zhì)體在保留了長(zhǎng)循環(huán)性的同時(shí)，具有明顯的主動(dòng)靶向性。Guillemard等[7]用TAX與單克隆抗體制成復(fù)合物，改善了藥物的水溶性，結(jié)果該復(fù)合物明顯抑制了胚胎瘤小鼠模型的腫瘤生長(zhǎng)，并延長(zhǎng)了小鼠壽命。

2.2.3 受體修飾脂質(zhì)體 借助受體與配基的特異性相互作用，可將配基標(biāo)記的脂質(zhì)體靶向到含有配基特異性受體的器官、組織或細(xì)胞，同時(shí)受體與配基結(jié)合可促使脂質(zhì)體內(nèi)化進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。用于中藥修飾脂質(zhì)體的受體主要有蛋白（轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（transferrin receptor，TfR）和葉酸受體（folate receptor，F(xiàn)R）[8]。

Tf修飾脂質(zhì)體可以借助于對(duì)TfR的高度識(shí)別，定位于腦血管內(nèi)皮細(xì)胞表面，且TfR脂質(zhì)體的攝取機(jī)制為T(mén)fR介導(dǎo)的內(nèi)吞作用[9]。因此TfR脂質(zhì)體為細(xì)胞毒性成分向腦部和肺部靶向性遞送的給藥途徑。近年來(lái)，越來(lái)越多的國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)葉酸受體介導(dǎo)的靶向給藥系統(tǒng)開(kāi)展了研究。葉酸受體的天然配體包括葉酸及葉酸類(lèi)似物。葉酸是一種小分子維生素，與葉酸受體具有高度親和性。吳超等[10]研究了甘草次酸衍生物（甘草次酸硬脂醇酯-3-O-半乳糖苷Ga1-G-AOSt）修飾去甲斑蝥素（Norcantharidin）脂質(zhì)體，修飾后的脂質(zhì)體具有良好的肝靶向性，而對(duì)其他臟器的影響較小。

2.2.4 糖基（糖酯）修飾的脂質(zhì)體 在脂質(zhì)體雙分子層中摻入多糖或糖脂后成為多糖（糖脂）被復(fù)的脂質(zhì)體，也是改變脂質(zhì)體組織分布的一種新方法。多糖修飾的脂質(zhì)體能大幅度抑制給藥后在血液中某些崩解過(guò)程，使脂質(zhì)體穩(wěn)定。糖基的親和力較弱，脂質(zhì)體的外表面為糖基提供了足夠的修飾點(diǎn)，多個(gè)糖基的協(xié)同作用增加了親和力，可以提高脂質(zhì)體的靶向性?？勺鳛閾饺胩腔奈镔|(zhì)有唾液糖蛋白、N-十八酰二氫乳糖腦苷、神經(jīng)節(jié)苷巖藻糖、半乳糖、甘露、聚糖衍生物、右旋糖苷、支鏈淀糖、出芽短梗孢糖等[11]。脂質(zhì)體表面結(jié)合的糖基不同，在體內(nèi)的分布也不同。表面帶有半乳糖基的脂質(zhì)體為肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞所攝取，帶甘露糖殘基的脂質(zhì)體為K細(xì)胞所攝取，而出芽短梗孢糖被復(fù)的脂質(zhì)體在血液中不易被吞噬細(xì)胞吞噬等。如姜同英等[12]綜合反義脫氧寡聚核苷酸（antisense oligo-deoxy-nucleotide,AsODN）藥物的性質(zhì)及各給藥系統(tǒng)的特點(diǎn)，選擇以半乳糖修飾的脂質(zhì)體作為肝主動(dòng)靶向傳遞系統(tǒng)。結(jié)果顯示，主動(dòng)靶向脂質(zhì)體在肝臟中的熒光強(qiáng)度、相對(duì)攝取率（re）和IPC/INPC明顯強(qiáng)于非主動(dòng)靶向脂質(zhì)體。

2.2.5 多肽修飾的脂質(zhì)體 多肽對(duì)于各種不同細(xì)胞膜受體的選擇性高而且親和力強(qiáng)。Santos等[13]設(shè)計(jì)制得核酸的靶向脂質(zhì)體，此脂質(zhì)體用一個(gè)六肽作為靶向配位體，具有粒徑小、包封率高及可有效進(jìn)入小細(xì)胞肺癌(SCLC)細(xì)胞的特點(diǎn)。韓勇等[14]利用帶末端羧基的磷脂酰乙醇胺（PE）的聚乙二醇衍生物（DSPE-PEG-COOH）將配體特異性寡肽ATWLPPR（一種7肽）結(jié)構(gòu)共價(jià)鍵合到脂質(zhì)體上，其配體結(jié)合率為59.85%，平均PEDF包封率74.6%，平均粒徑357.5 nm，表面電荷-46.6 mV，平均24 h體外PEDF漏出率0.99%。Zhao等[15]考察了RGD肽（一類(lèi)含有精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸的短肽）修飾的紫杉醇空間穩(wěn)定脂質(zhì)體（sterically stabilized liposomes,SSL）。體外研究顯示，RGD-SSL-PTX在細(xì)胞上的毒性和攝取均有顯著提高。體內(nèi)研究也表明，RGD-SSL-PTX可顯著抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，且不引起小鼠體重的明顯變化。多肽修飾的脂質(zhì)體不影響脂質(zhì)體的理化特征，但增強(qiáng)了脂質(zhì)體的靶向性，增強(qiáng)了細(xì)胞毒性，為抗腫瘤治療提供了新思路。

2.3 修飾微球 微球是指將藥物分子溶解或分散在高分子載體中形成的微小球狀實(shí)體。其具有效延緩藥物釋放、提高藥物穩(wěn)定性、掩蓋藥物異味、降低藥物對(duì)胃腸道的副作用等優(yōu)點(diǎn)。近年來(lái)中藥主動(dòng)靶向微球主要為免疫微球，免疫微球是抗體抗原被包裹或吸附于聚合物微球上而具有免疫活性的微球。它的應(yīng)用很廣，除可用于抗癌藥物的靶向給藥外，還可以用來(lái)標(biāo)記和分離細(xì)胞。Truter等[16]將與癌細(xì)胞有特異性結(jié)合作用的單抗固定在載藥白蛋白微球（albumin microspheres）上（如包埋順鉑、5－氟尿嘧啶等），可顯著增強(qiáng)微球?qū)Π┘?xì)胞的靶向性。王楠等[17]以微球?yàn)檩d體，建立了比雙抗體夾心ELISA方法靈敏16倍的禽流感病毒流式微球量子點(diǎn)探針免疫診斷新方法。

2.4 修飾納米粒 納米粒（nanopartilcles，NP）是由天然或合成高分子材料為載體的固態(tài)膠體粒子，具有良好的生物相容性和低毒性。修飾納米粒能夠避免被巨噬細(xì)胞迅速清除和提高靶組織中藥物沉積量。

2.4.1 生物粘附修飾納米粒 用殼聚糖（chitosan）等生物粘附性聚合物進(jìn)行表面修飾，可以增強(qiáng)納米粒的生物粘附性。殼聚糖是一種天然的陽(yáng)離子聚合物，其能與黏液或者是黏膜表面的負(fù)電荷物質(zhì)之間通過(guò)靜電作用緊密結(jié)合，增加藥物與上皮組織的接觸時(shí)間，減少藥物清除。王欽等[18]以N-乳糖酰殼聚糖為材料制備了去甲斑蝥素納米粒，結(jié)果顯示，半乳糖修飾殼聚糖載藥納米粒肝靶向性良好。通過(guò)體外細(xì)胞結(jié)合試驗(yàn)研究甘草酸表面修飾殼聚糖納米粒對(duì)肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞具有靶向結(jié)合作用，證實(shí)甘草酸表面修飾殼聚糖納米粒兼具主動(dòng)和被動(dòng)尋靶能力。

2.4.2 PEG修飾納米粒 PEG對(duì)納米粒進(jìn)行表面修飾后，PEG長(zhǎng)鏈的柔韌性使納米粒的空間結(jié)構(gòu)時(shí)刻發(fā)生變化而使巨噬細(xì)胞難以對(duì)其產(chǎn)生有效的識(shí)別，從而避免了MPS的吸收和血漿蛋白的調(diào)理作用，增加了在血液中的循環(huán)時(shí)間，有利于順利到達(dá)靶向部位。Zhang等[19]以羥基喜樹(shù)堿為模型藥物，采用高壓乳勻法和噴霧干燥法分別制備了用PEG-40stearate修飾的NLC，其包封率高達(dá)93.42%。體外釋放結(jié)果顯示，經(jīng)過(guò)PEG-40 stearate修飾后的納米粒能夠?qū)崿F(xiàn)持續(xù)釋放，且沒(méi)有突釋現(xiàn)象。48 h釋放80%左右，且采用噴霧干燥方法將納米粒制成粉末具有良好的物理穩(wěn)定性。

2.4.3 固體脂質(zhì)納米粒 固體脂質(zhì)納米粒（solid lipidnanoparticle，SLN）是一種以固態(tài)的天然或合成的類(lèi)脂，如卵磷脂、脂肪酸及脂肪醇等為載體，將藥物包裹于類(lèi)脂核中制成粒徑為50～100 nm的固體膠粒給藥系統(tǒng)。SLN主要適于親脂性、難溶性藥物的包裹，被用作靜脈注射或局部給藥，達(dá)到靶向定位和控釋作用。朱振舒[20]制備了負(fù)載紫杉醇的表面功能化PVP-PCL（聚乙烯吡咯烷酮-聚己內(nèi)酯）納米粒子，其載藥量為15%，包封率大于90%。試驗(yàn)表明，表面功能化的載藥PVPPCL納米粒子具有集主動(dòng)靶向和瘤內(nèi)穿透于一體的特性，并具有顯著的抗腫瘤能力。余江南等[21]制備的水飛薊賓（Silybin，SLB）脂質(zhì)納米粒并建立HPLC測(cè)定方法。結(jié)果表明，同時(shí)間點(diǎn)SLB脂質(zhì)納米粒組肝臟的藥物濃度高于對(duì)照組，表明水飛薊賓脂質(zhì)納米粒有肝靶向性。

2.5 前體藥物（prodrug） 前體藥物也稱(chēng)前藥，是在體內(nèi)能自發(fā)的或通過(guò)某些酶降解后具有藥理作用的藥物。前體藥物（母藥）本身沒(méi)有生物活性或活性很低，通過(guò)改變靶器官的pH值和某些酶的活性變?yōu)橛谢钚缘奈镔|(zhì)，加強(qiáng)靶向性，降低藥物的毒性和副作用。前體藥物一般要和載體結(jié)合。其載體主要有偶氮類(lèi)、糖苷類(lèi)、氨基酸類(lèi)、環(huán)糊精類(lèi)和果膠等化合物。范鋒等[22]對(duì)肝靶向抗癌前藥去甲斑蝥素-半乳糖（NCTD-Gal）偶聯(lián)物進(jìn)行了H22肝癌細(xì)胞小鼠體內(nèi)抗腫瘤活性試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，NCTD-Gal組的抑瘤率及胸腺和脾臟高于NCTD組。而葉酸介導(dǎo)的靶向及S-S還原敏感型可控釋放的喜樹(shù)堿前藥體系可利用腫瘤細(xì)胞內(nèi)葉酸和谷胱甘肽的過(guò)度表達(dá)，達(dá)到靶向和可控釋放的雙重功效。此外，將中藥制成前體藥物可以為某些需局部治療的疾?。ㄈ鐫冃越Y(jié)腸炎）提供新的治療方式?？诜Y(jié)腸靶向制劑（oral colon target ingdrug delivery system，OCTDDS）是在結(jié)腸釋放并被吸收的前體藥物。將經(jīng)果膠處理后的紫草、丹皮、黃芪提取物包衣后可使藥物在上消化道（胃、小腸）不被破壞，進(jìn)入結(jié)腸，被該處細(xì)菌產(chǎn)生的果膠水解酶降解，定位釋放出藥物，而果膠對(duì)機(jī)體無(wú)不良反應(yīng)。

3 中藥靶向制劑研究方向

主動(dòng)靶向制劑以其特異性好、靶向性強(qiáng)、毒副作用小等優(yōu)點(diǎn)逐漸成為國(guó)內(nèi)外藥劑工作者的研究熱點(diǎn)，它改變了傳統(tǒng)中藥制劑低水平給藥，對(duì)提高整個(gè)中藥制藥行業(yè)的科技水平具有重要意義。但中藥主動(dòng)靶向制劑也存在著一些缺點(diǎn)。如不太穩(wěn)定，內(nèi)容物或多或少都會(huì)發(fā)生泄漏，此外中藥主動(dòng)靶向給藥系統(tǒng)的設(shè)計(jì)及在體內(nèi)外釋藥機(jī)理還需進(jìn)一步研究。隨著中藥制劑的生物藥劑學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)研究，及現(xiàn)代技術(shù)的發(fā)展，越來(lái)越多的新型輔料和制藥技術(shù)將不斷引入，相信在不久的將來(lái)會(huì)有更多的中藥主動(dòng)靶向制劑被研制并應(yīng)用于臨床。

[1]Pinnamaneni S，DasN G，Das S K.Comparison of oil in water emulsions manufactured by microfluidization and homogenization[J].Pharmazie，2003，58（8）:554-581.

[2]Rensen P C，Herijigers N，Netscher M H，et al.Particle size determines the specificity of apolipoprotein econ-taining triglyceriderich emulsions for the LDL receptor versus hepatic remnant receptor in vivo[J].J Lipid Res，1997，38（6）:10702-10841.

[3]Valduga C J，F(xiàn)emandes D C，loprete A C，et al.Use of a cholesterol-rich microemulsion that binds to low density lipoprotein receptors as vehicle for etoposide[J].Pharm Pharmacol，2003，55（12）:1615.

[4]Shehata T，Ogawara K，Higaki K，et al.Prolongation of residence time of liposome by surface-modification with mixture of hydrophilic polymers[J].Int J Pharm，2008，359（1-2）:272-279.

[5]Crosassc P，Ceruti M，Brusa P，et al.Preparation，characterization and properties of sterically stabilized paclitaxel-containing liposomes[J].J Contr Rel，2000，63（1）:19-30.

[6]Yang T，Choi M K，Cui F D，et al.Preparation and evaluation of paclitaxel-loaded PEGylated immunoliposome[J].J Control Release，2007，120（3）:169-177.

[7]Guillemard V，Saragovih U.Taxance-antibody conjuhates afford potent cytotoxicity，enhanced souubility,and tumor tauget selectivity[J].Cancer Res，2001，61（2）:694-699.

[8]秦歷杰，劉占舉.轉(zhuǎn)鐵蛋白多柔比星脂質(zhì)體的制備及其對(duì)人肝癌細(xì)胞系的殺傷活性[J].世界華人消化雜志，2007，15（12）:1441.

[9]Lee R J，Huang L.Folate targeted，anionic liposome entrapped polylysine condensed DNA for tumorcell-specificgene transer[J].Biol Chem，1996，271（14）:8481.

[10]吳超，郭偉英.甘草次酸衍生物修飾去甲斑蝥素脂質(zhì)體在小鼠體內(nèi)肝靶向性研究[J].遼寧醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2008（06）:14-15.

[11]Cryan S A，Devocelle M，Moran P J，et a1.Increased intracellulartargeling to airway cells using octa argininecoated liposomes:in vitro assessment of their suitability for inhala-tion[J].Mol Pharm，2006，3（2）:104.

[12]姜同英，張巖柏，于鳳波，等.反義核酸藥物脂質(zhì)體肝靶向性的研究[J].沈陽(yáng)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，2011，28（9）:9-12.

[13]Santos A O，da Silva L C，Bimbo L M，et al.Design of peptide targeted liposomes containing nucleic acids[J].Biochimica et Biophysica Acta，2010，1798:433-441.

[14]韓勇，李濤，陳東生，等.ATWLPPR配體修飾的載多肽藥物PEDF免疫脂質(zhì)體的制備和表征初步研究[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2009，29（22）:9-13.

[15]Zhao H，Wang J C，Sun Q S，et al.RGD-based strategies for improving antitumor activity of paclitaxelloaded liposomes in nude mice xenografted with human ovarian cancer[J].Journal of Drug Targeting，2009，17（1）:10-18.

[16]Truter E J，Santos A S，Els W J.Correlation between cell survival，clonogenic activity and micronuclei induction in DMBAOC-1Rcells treated with immunospecific albumin microspheres containing cisplatin and 5-fluo-rouracil[J].Cell Biol Int，2002，26（6）:505.

[17]王楠，鄒明強(qiáng)，汪明，等.禽流感病毒流式微球量子點(diǎn)探針免疫診斷新方法[J].分析測(cè)試學(xué)報(bào)，2009，28（7）:14-18.

[18]王欽，胡瑋，張學(xué)農(nóng)，等.去甲斑蝥素N-乳糖酰殼聚糖納米粒的制備及其特性研究[J].中草藥，2008，40（1）:46-51.

[19]Zhang X X，Pan W S，Gan L，et al.Preparation of a dispersible PEGylate nanostructured lipid carriers(NLC)loaded with 10-hydroxycamptothecin by spray-drying[J].Chem Pharm Bull，2008，56（12）:1645-1650.

[20]朱振舒.聚乙烯吡咯烷酮納米藥物傳輸系統(tǒng)研究[D].南京:南京大學(xué)，2011.

[21]余江南，童珊珊，徐希明，等.HPLC法測(cè)定水飛薊賓脂質(zhì)納米粒在小鼠肝臟中的藥物濃度[J].藥物分析雜志，2003，23（6）:461-463.

[22]范鋒，孫曉飛.去甲斑蝥素-半乳糖衍生物的合成與抗癌活性[J].藥學(xué)學(xué)報(bào)，2008，43（2）:49-53.