生殖器皰疹研究和治療進展

于艷秋，于洪鈞

（1.天津濱海新區(qū)漢沽醫(yī)院，天津300480；2.佳木斯大學基礎醫(yī)學院，佳木斯154000）

生殖器皰疹（GH）是由單純皰疹病毒（HSV）感染泌尿生殖器及肛門部位皮膚黏膜而引起的一種慢性、易復發(fā)、難治愈的性傳播疾病（STD）[1]。近年來GH，尤其是復發(fā)性生殖器皰疹（RGH）的患病率無論在發(fā)達國家或是發(fā)展中國家均快速明顯增加[2]。孕婦感染HSV易引起胎兒畸形或分娩后嬰兒出現皰疹病毒性腦炎等而嚴重致殘[3]，研究也認為此類女性患者發(fā)生宮頸癌的概率是健康女性的5倍以上[4]。近年來盡管新一代抗病毒藥物的問世和HSV疫苗研制的初步成功為控制GH的復發(fā)帶來一線曙光，但目前仍不能根本解決GH的復發(fā)問題。這已經是世界共同面臨的人類健康問題[5]。本文就近年來GH流行病學、發(fā)病機制、臨床特征及診斷、預防及治療進展等方面綜述如下。

1 流行病學

據世界衛(wèi)生組織估計，全球每年新發(fā)GH病例2000萬，位居性傳播疾病的第4位。目前，在西方發(fā)達國家，GH是發(fā)病率僅次于非淋菌性尿道炎和淋病的STD，也是最常見的性傳播潰瘍性疾病。在我國，GH的發(fā)病率約為2.79/10萬，位居我國性病發(fā)病率第5位。據統(tǒng)計，近年來我國GH的發(fā)病率迅速上升，部分省市的GH病例比梅毒更為多見，南方GH的流行較北方嚴重。其傳染源為GH患者和無癥狀的病毒排放者[6]。

2 GH、RGH發(fā)病機制的研究進展

傳統(tǒng)認為，GH均是HSV-Ⅱ型感染為主，但隨著分子生物技術的發(fā)展和在臨床檢測的應用，如HSV-Ⅰ型和Ⅱ型分類測定PCR、DNA印漬術、PCR熒光檢測等對臨床病例HSV感染的DNA分型測定，已發(fā)現近年來HSV-Ⅰ型病毒在GH感染已有較高的比例，可高達20%～40%，也可以由兩型混合感染所致[7]。但是RGH仍主要為HSV-Ⅱ型感染，這可能與HSV-Ⅱ型病毒可以整合于宿主體細胞中，使抗病毒治療無法徹底進行，導致病情反復發(fā)作有關[7]。

RGH在病機上除HSV-Ⅱ型病毒可以整合到宿主體細胞中，使抗病毒難以徹底進行外，近年來研究提示，病程的反復發(fā)作主要與患者的機體免疫力異常有關[8-9]。T淋巴細胞是參與慢性病毒感染性疾病的主要免疫細胞，其功能狀態(tài)決定著疾病的轉歸[10]。RGH患者存在T細胞亞群和Th1、Th2細胞分泌細胞因子交互作用的失衡，后者表現為Th2型細胞因子（IL-10，IL-4）產生過多，而 Th1型細胞因子（IL－2，IL－12，IFN－γ）產生過少，由此所引起的一系列細胞免疫反應抑制效應（Th1淋巴細胞類型免疫缺陷）在RGH發(fā)病機制中起著重要作用[11]。此外，黏附分子ICAM-1在患者外周血淋巴細胞的表達水平亦與RGH密切相關[12-13]。ICAM-1是免疫球蛋白超家族成員之一，通過與其配體淋巴細胞相關抗原-1（LFA-1）結合而促進T細胞活化及白細胞從血管內向炎癥部位浸潤，參與炎癥和免疫反應，這對維持機體的正常生理功能和疾病的發(fā)生發(fā)展過程有重要意義。但在RGH患者，ICAM-1表達水平顯著增高，并與嚴重程度和復發(fā)次數有明顯相關性。其結論是患者外周血淋巴細胞ICAM-1的表達水平可作為判斷RGH復發(fā)及病情嚴重程度的參考指標。

3 GH臨床特征

GH可分為初發(fā)性、復發(fā)性、亞臨床HSV激活等類型，此外還存在一些特殊類型，其臨床特征具有各自特點[1]。

3.1 初發(fā)性GH 首次出現臨床表現者，包括原發(fā)性GH（HSV首次感染）和非原發(fā)性初發(fā)性GH（既往有HSV感染）。潛伏期一般為2～14 d，患者一般病程較長，可持續(xù)5～20 d，病情較嚴重，可合并全身癥狀（如發(fā)熱、頭痛、全身不適和肌肉酸痛等）?；继幵缙诒憩F為紅斑，并迅速發(fā)展為水皰、糜爛和潰瘍，局部多有明顯疼痛，女性患者因可累及宮頸而引起陰道分泌物增多。部分患者皮損累及較廣泛，可發(fā)生于生殖器外。

3.2 RGH GH大多數病例可發(fā)展為RGH。全身癥狀少見，皮損局限，病程較短，一般持續(xù)6～10 d。復發(fā)頻率個體差異較大，平均3～4次/年，發(fā)作頻繁者每年可超過10次。典型表現多在發(fā)疹前數小時至5 d有前驅癥狀，如局部瘙癢、燒灼、刺痛、隱痛、麻木和會陰墜脹等，隨后發(fā)生集簇性小水皰，很快破潰形成糜爛或淺表潰瘍，自覺癥狀較初發(fā)者輕，持續(xù)6～10 d后愈合。

3.3 不典型及亞臨床HSV激活 不典型GH特點為患者無自覺癥狀，局部表現輕微，過去曾出現過或隨后出現GH臨床表現。多為非特異性局限性紅斑、丘疹、點狀糜爛、裂隙、潰瘍、滲出、硬結（或癤腫）和毛囊炎等，需注意與其他疾病鑒別。

3.4 特殊類型的生殖器皰疹

3.4.1 新生兒HSV感染 新生兒皰疹約70%由HSV-2引起，幾乎均由分娩時經產道接觸感染，可分為局限型、中樞神經系統(tǒng)型和播散型，是一種嚴重系統(tǒng)性疾病。多見于早產兒，常發(fā)生于出生后數天至1個月內。表現為發(fā)熱、低體溫、昏睡、黃疸、發(fā)紺、呼吸困難及循環(huán)衰竭等；病情兇險，如不治療病死率高達50%以上，或導致嚴重后遺癥。

3.4.2 皰疹性宮頸炎 該病表現為黏液膿性宮頸炎，可出現宮頸充血、脆性增加、水皰、黏膜糜爛甚至壞死。

3.4.3 皰疹性直腸炎 多見于男男同性性行為者，可表現為肛周水皰、潰瘍，自覺疼痛，還可表現為里急后重、便秘和直腸黏液血性分泌物，常伴發(fā)熱、全身不適和肌痛等。

3.4.4 HSV合并HIV感染 HSV常與HIV同時感染，并能促進病情發(fā)展，引起嚴重的局部和播散性感染。HIV感染者的GH臨床特征為表現嚴重持續(xù)時間長，可表現為廣泛性、慢性持續(xù)性潰瘍，有壞死，疼痛劇烈；臨床復發(fā)和亞臨床復發(fā)更頻繁，排毒時間長，可持續(xù)1個月以上；并發(fā)癥多且嚴重，易發(fā)生皰疹性腦膜炎及播散性HSV感染，引起多器官損害；治療較困難，對阿昔洛韋易產生耐藥性，常需進行抗病毒抑制治療。

4 GH診斷方面的研究進展

由于GH 單憑臨床表現來診斷往往是不夠的，病毒培養(yǎng)、細胞學檢測等方法因費時、敏感性低，限制了其臨床應用，故免疫學、血清學和分子生物學方法應運而生。

4.1 免疫學檢測 HSV抗原檢測是最常用的快速診斷方法。陽性為近期感染HSV。其敏感性是病毒培養(yǎng)法的70%～90%，時間僅需1～2 h；HSV抗體檢測，檢測HSV-IgM和HSV-IgG兩種抗體，HSV-IgM抗體陽性，說明近期有HSV感染，HSV-IgG抗體陽性說明曾經有過HSV感染。

4.2 血清學試驗方法 基于HSV特異性糖蛋白G2（HSV－2）和 GI（HSV－1）型的特異性抗體的血清學檢測方法是近年來應用最多的實驗室檢測方法[7]，檢測HSV-2感染的敏感性為80%～98%，特異性超過96%?？蓞^(qū)分血清中的抗HSV-1和抗HSV-2抗體，此方法理論上是發(fā)現亞臨床感染或潛伏感染HSV的最好方法，缺點是不能區(qū)分口唇感染和生殖器感染。

4.3 分子生物學方法 近年來，國內外還推出了一系列的基于核酸擴增的分子生物學方法，如針對HSV DNA 的 pol、Gd、Tk、gO 基因區(qū)的相對保守序列的HSV PCR一微孔板雜交或PCR-ELISA診斷試劑盒，以及基于實時擴增熒光顯示技術（Real-time PCR）的方法。此方法敏感性高，特異性強，可作為早期診斷，同時對無癥狀HSV攜帶者和潛伏感染的檢測有意義。但操作較為復雜，實驗要求較高，不能普及應用。

5 GH、RGH的治療進展

GH治療的主要目的仍然是盡快縮短病程，減少排毒,防止復發(fā)以及減輕患者心理負擔。

5.1 GH抗病毒治療 抗病毒治療仍然是目前GH主要的治療方法。常用的抗皰疹病毒藥物有阿昔洛韋、伐昔洛韋和泛昔洛韋等。近年來治療GH國內推薦使用2007年《性傳播疾病臨床診療指南》治療方案。①初發(fā)GH推薦方案：阿昔洛韋200 mg，口服，5次/d，共 7～10 d?；虬⑽袈屙f 400 mg，口服,3 次/d，共7～10 d?；蚍ノ袈屙f 300 mg，口服,2 次/d，共 7～10 d。或泛昔洛韋 250 mg，口服，3 次／d，共 7～10 d 或至皮損愈合；有皰疹性直腸炎及口炎、咽炎者，可適當增大劑量或延長療程。②RGH推薦方案（發(fā)作時的抗病毒治療，最好在出現前驅癥狀或皮損出現24 h內開始用藥）：阿昔洛韋 200 mg，口服，5次/d，共 5 d?；虬⑽袈屙f400 mg，口服，3次/d，共5 d?；蚍ノ袈屙f 300 mg，口服，2次/d，共 5 d?；蚍何袈屙f 125～250 mg，口服，3 次/d，共 5 d。③頻繁復發(fā)性 GH（每年復發(fā)超過6次）可采用長期抑制療法推薦方案：阿昔洛韋400 mg，口服，2次/d?；蚍ノ袈屙f300 mg，口服，1 次/d?；蚍何袈屙f 125～250 mg，口服，2 次/d，需長期持續(xù)給藥，療程一般4個月～1年；本法雖然可減少75%的復發(fā)次數，但不能阻斷病毒的無表現排毒。

5.2 GH免疫治療 近年來在對GH的研究中，發(fā)現其發(fā)生、發(fā)展及預后與機體的免疫狀態(tài)有密切的關系，所以,在抗病毒治療的同時，應用免疫調節(jié)劑也成了臨床上治療GH的一種方法。常用的免疫調節(jié)劑有干擾素、胸腺肽、轉移因子、IL-2、左旋咪唑和咪喹莫特等。郭在培[14]、祖瑜等[15]研究顯示應用免疫調節(jié)劑可以縮短療程,減少復發(fā)。值得臨床推廣應用。

5.3 GH心理治療 GH是一種易反復發(fā)作的STD，特別是RGH患者由于病情反復發(fā)作，往往伴有不同程度的心理障礙。突出表現在抑郁情緒、睡眠障礙、性興趣減退、疲乏感等方面。劉若纓等[16]采用自評抑郁量表（SDS）對63例RGH患者進行癥狀量化評分檢查，比較分析抑郁者與無抑郁者的外周血T淋巴細胞亞群及血清IL-2含量。結果顯示RGH患者的SDS評分明顯高于健康對照組（P＜0.01），精神抑郁癥狀的發(fā)生率高達 41.27%。RGH 患者中年復發(fā)次數高者（≥5次）比年復發(fā)次數低者（＜5次）SDS評分顯著增高（＜0.05）。具有精神抑郁癥狀者，外周血T淋巴細胞CD3、CD4細胞百分比、CD4/CD8比值及血清IL-2含量明顯低下。結論為：RGH患者具有精神抑郁癥狀者的精神抑郁癥狀受復發(fā)次數高低影響，有精神抑郁癥狀者細胞免疫功能低下。對這些患者應采取必要的心理干預，幫助患者樹立戰(zhàn)勝疾病的信心，與藥物治療一樣重要。特別是病史超過1年，年復發(fā)>6次者，提倡抗病毒治療與免疫治療聯(lián)合應用的同時，要輔以心理治療。

5.4 特殊人群的治療

5.4.1 新生兒皰疹 新生兒發(fā)生HSV感染，特別是播散性感染，應早期靜脈給予抗病毒治療，如阿昔洛韋（每次5 mg/kg）每8 h 1次。癥狀控制后，可考慮口服治療維持。

5.4.2 妊娠皰疹 孕婦使用抗病毒治療應權衡利弊，需患者知情同意。可選擇的藥物包括阿昔洛韋和伐昔洛韋，兩者均無致畸證據。初發(fā)生殖器皰疹的孕婦，建議口服阿昔洛韋400 mg 3次/d，有嚴重并發(fā)癥可能危及生命者應靜脈滴注阿昔洛韋。頻繁復發(fā)或新近感染的孕婦，可在妊娠最后4周給予連續(xù)口服阿昔洛韋以減少活動性損害，降低局部病毒載量，從而降低剖宮產率。既往有復發(fā)性生殖器皰疹病史、但近足月時無復發(fā)跡象的孕婦，如無禁忌可于破膜之前行剖宮產術，但剖宮產術并不能完全防止新生兒皰疹的發(fā)生。無活動性皮損的產婦，可經陰道分娩，但應對新生兒進行密切監(jiān)測，一旦發(fā)現可疑表現，應及時處理。

5.4.3 合并HIV感染者 與普通人群感染治療策略相同。對發(fā)作次數頻繁者更主張長期抑制療法，但應關注耐藥性。

6 GH的預防和治療展望

GH的預防，包括咨詢、性行為教育和預防接種3個方面。美國CDC治療指南中強調，GH咨詢包括以下內容：告訴患者此病的自然病程，強調其復發(fā)性和無癥狀排毒，無癥狀期間也可發(fā)生HSV性傳播；告訴患者此病復發(fā)的常見誘因或潛伏HSV復活的觸發(fā)因素，避免心理緊張、抑郁或焦慮等不良情緒，以減少復發(fā)；向所有育齡患者（包括男性患者）講清楚新生兒HSV感染的危險性；告訴初次發(fā)病患者，抗病毒治療可縮短疾病發(fā)作的病程，抗病毒抑制療法可減緩或預防復發(fā)。性行為教育包括：強調患者將病情告知其性伴，通過告知病情以取得性伴的諒解和合作，避免在復發(fā)前驅癥狀或皮損出現時發(fā)生性接觸，或更好地采用避孕套等屏障式保護措施，以減少HSV傳染給性伴的危險性；提倡屏障式避孕措施，避孕套等屏障式避孕措施可減少GH，尤其是無癥狀感染傳播的危險性，但皮損出現時性交，即使使用避孕套也可能發(fā)生傳染；轉變性行為方式，杜絕多個性伴是目前預防GH的根本措施。

由于目前的抗病毒治療或聯(lián)合應用免疫調節(jié)劑，都不能徹底清除HSV而達到治愈效果，因此研究HSV疫苗已成為預防和治療GH感染的關鍵。早期的滅活病毒疫苗因存在免疫效應差及潛在的致癌性而被淘汰?，F代研究己進入基因工程疫苗時代。目前，研究較多的是減毒活疫苗、多膚疫苗、以病毒為載體的基因工程活疫苗和核酸疫苗，其中多膚疫苗和以病毒為載體的基因工程活疫苗是HSV疫苗研制的發(fā)展趨勢。理想的HSV疫苗應能預防HSV感染和防止GH的復發(fā)，在國外，HSV疫苗的研究取得一些進展，重組gB和gD亞單位疫苗、重組腺病毒或痘苗病毒基因工程活疫苗已進行臨床前或臨床試驗階段，但其實際效果不盡人意。在我國，尚無臨床可應用的HSV疫苗。希望隨著基因工程的發(fā)展和對免疫反應認識的深入，疫苗的效用和安全性進一步提高，疫苗研制成功，并最終消除HSV的潛伏感染，達到徹底治愈GH的可能。

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