手性四氫喹啉-4-醇衍生物的絕對構型的分析方法

周曉建，鄭代軍，陳永正

(遵義醫(yī)學院 藥學院，貴州 遵義 563099)

手性醇是重要的多種化工醫(yī)藥中間體，而手性分析的方法則成為關鍵[1-2]。目前常用的測定絕對構型的物理方法包括X射線單晶衍射法[3-4]和手性光學法[5-6]，雖然能滿足測定手性醇類化合物絕對構型的需要，但也存在一些缺陷。比如X射線單晶衍射法要求化合物須具有較好的晶型，手性光學法要求化合物必須含有發(fā)色基團。因而，設計和發(fā)展用于測定手性醇類化合絕對構型的新方法正逐步成為研究熱點[7]，而以手性衍生試劑衍生后通過核磁共振儀確定絕對構型研究由于操作簡便，準確性高引起了研究者的關注[8]。隨著超導核磁的發(fā)展，改進的Mosher法也用于確定手性仲醇的絕對構型[9-10]。本文就是根據(jù)手性醇被(R)-MTPA-Cl和(S)-MTPA-Cl衍生化以后，根據(jù)質子被MTPA中苯基基團屏蔽效應的大小，然后根據(jù)構象圖來測定手性四氫喹啉-4-醇衍生物絕對構型。

1 材料與方法

1.1 材料 手性-4-羥基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-碳酸叔丁基酯(a)，手性-4-羥基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-碳酸芐基酯(b)(由實驗室合成)，二氯甲烷，(R)和(S)-MTPA-Cl，吡啶，乙酸乙酯，石油醚(試劑均為分析純)。

1.2 儀器 ZF-7型三用紫外分析儀；B11-1型恒溫磁力攪拌器；EYEL-4型旋轉蒸發(fā)儀；SHZ-ⅢD型循環(huán)水真空泵；4000Qtrap LC-MS質譜儀；Agilent-400 MHZ核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標)。

1.3 Mosher酯的合成方法 在10 mL圓底燒瓶中分別加入手性四氫喹啉-4-醇衍生物a和b 50 μmol，依次加入5 mL二氯甲烷，100μmol吡啶，最后逐滴加入100 μmol的(R)或(S)-MTPA-Cl，薄層色譜跟蹤反應，在室溫攪拌下3 h后結束反應，反應液用1 M稀鹽酸洗滌2次，有機相用無水硫酸鈉干燥，濃縮后經(jīng)石油醚和乙酸乙酯作為洗脫劑過柱純化分離后得到圖1中的4種Mosher酯，其(S)-MTPA-(S)-a、(R)-MTPA-(S)-a、(S)-MTPA-(S)-b和(R)-MTPA-(S)-b的產(chǎn)率分別為77%、73%、88%和84%(合成路線見圖1)。

圖1 4種Mosher酯的合成路線

2 結果

化合物(S)-MTPA-(S)-a：無色液體，77%的分離產(chǎn)率:1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ7.83 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 7.44-7.42 (m, 2H), 7.37-7.27 (m, 5H), 7.04 (t,J= 7.2 Hz, 1H), 6.17 (t,J= 3.2 Hz, 1H), 4.10-4.05 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.40-3.35 (m, 1H), 2.13-2.09 (m, 2H), 1.49 (s, 9H);13C NMR (100 MHz, CDCl3):δ165.9, 153.3, 138.8, 132.2, 129.6, 129.5, 129.1, 128.4, 127.1, 124.7, 123.7, 123.3, 81.4, 70.5, 55.4, 40.0, 29.7, 29.2, 28.8, 28.2; MS (ESI): calcd for C24H26F3NO5Na [M + Na]+, 488.0。

化合物(R)-MTPA-(S)-a：無色液體，73%的分離產(chǎn)率:1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ7.77 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 7.50-7.48 (m, 2H), 7.40-7.35 (m, 3H), 7.27-7.23 (m, 1H),7.23-7.22 (m, 1H), 6.98 (t,J= 7.2 Hz, 1H), 6.14 (t,J= 4.4 Hz, 1H), 4.13-4.06 (m, 1H), 3.57-3.50 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 2.23-2.18 (m, 2H), 1.50 (s, 9H);13C NMR (100 MHz, CDCl3):δ166.0, 153.2, 138.7, 131.9, 129.6, 129.3, 128.9, 128.4, 127.3, 124.8, 123.6, 123.3, 81.5, 70.7, 55.3, 40.3, 29.7, 29.3, 28.3, 28.2; MS (ESI): calcd for C24H26F3NO5Na [M + Na]+, 488.0。

化合物(S)-MTPA-(S)-b：無色液體，88%的分離產(chǎn)率:1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ7.92 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 7.44-7.29 (m, 12H), 7.08 (t,J= 7.2 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.20-4.15 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.45-3.43 (m, 1H), 2.14-2.11 (m, 2H);13C NMR (100 MHz, CDCl3):δ165.9, 154.1, 138.3, 136.0, 132.2, 129.8, 129.6, 129.4, 128.6, 128.4, 128.2, 128.0, 127.1, 124.8, 123.8, 123.5, 70.2, 67.8, 55.4, 40.2, 29.7, 28.7, 28.2; MS (ESI): calcd for C27H24F3NO5Na [M + Na]+, 521.9。

化合物(R)-MTPA-(S)-b：無色液體，84%的分離產(chǎn)率:1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ7.87 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.49-7.47 (m, 2H), 7.44-7.34(m, 7H), 7.29-7.25 (m, 2H), 7.21-7.19 (m, 1H),7.02 (t,J= 7.0 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.21-4.18 (m, 1H), 3.67-3.60 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 2.24-2.22 (m, 2H);13C NMR (100 MHz, CDCl3):δ165.9, 154.1, 138.2, 136.0, 131.9, 129.6, 129.4, 129.2, 128.6, 128.4, 128.2, 128.0, 127.3, 124.9, 123.8, 123.4, 70.4, 67.8, 55.3, 40.6, 29.7, 29.1, 28.7; MS (ESI): calcd for C27H24F3NO5Na [M + Na]+, 521.9。

3 討論

3.1 手性-4-羥基-3, 4-二氫喹啉-1(2H)-碳酸叔丁基酯1絕對構型的確定

圖2 底物a與R和S-MTPA-Cl合成的Mosher酯的模擬構象圖

底物(a)與(R)和(S)-MTPA-Cl反應后，合成的Mosher酯(R)-MTPA-(S)-a和(S)-MTPA-(S)-a的模擬構象圖如圖2所示，通過核磁共振氫譜分析的圖譜如圖3和圖4所示。根據(jù)圖3可知(S)-MTPA-(S)-a中的C2和C3上H化學位移δ分別為4.100-4.057 ppm、3.404-3.352 ppm、2.133-2.093 ppm，而(R)-MTPA-(S)-a中的C2和C3上H化學位移δ分別為4.129-4.117 ppm、3.574-3.505 ppm、2.234-2.188 ppm。說明(S)-MTPA-(S)-a中苯基對鄰近的C2和C3上H屏蔽效應比(R)-MTPA-(S)-a中苯基對鄰近的C2和C3上H屏蔽效應大，化學位移小，ΔδSR值為負值，這些質子在MTPA平面的左側，結構與圖2相符。

圖3 (S)-MTPA-(S)-a和(R)-MTPA-(S)-a的 1H NMR圖譜上C2和C3上H的信號

圖4 (S)-MTPA-(S)-a和(R)-MTPA-(S)-a的1H NMR圖譜上C5和C6上H的信號

根據(jù)圖4可知(S)-MTPA-(S)-a中的C5和C6上H化學位移δ分別為7.829 ppm、7.038 ppm，而(R)-MTPA-(S)-a中的C5和C6上H化學位移δ分別為7.772 ppm、6.982ppm。說明(S)-MTPA-(S)-a中苯基對鄰近的C5和C6上H屏蔽效應比(R)-MTPA-(S)-a中苯基對鄰近的C5和C6上H屏蔽效應小，化學位移大，ΔδSR值為正值，這些質子在MTPA平面的右側，結構與圖2相符。

綜上所述，手性-4-羥基-3, 4-二氫喹啉-1(2H)-碳酸叔丁基酯(a)的結構如圖2所示，所以手性-4-羥基-3, 4-二氫喹啉-1(2H)-碳酸叔丁基酯(a)的絕對構型為S-構型。

3.2 手性-4-羥基-3, 4-二氫喹啉-1(2H)-碳酸芐基酯(b)絕對構型的確定

圖5 底物(b)與R和S-MTPA-Cl合成的Mosher酯的模擬構象圖

底物(b)與(R)和(S)-MTPA-Cl反應后，合成的Mosher酯(R)-MTPA-(S)-b和(S)-MTPA-(S)-b的模擬構象圖如圖5所示，通過核磁共振氫譜分析的圖譜如圖6和圖7所示。根據(jù)圖6可知，(S)-MTPA-(S)-b中的C2和C3上H化學位移δ分別為4.206-4.153 ppm、3.456-3.432 ppm、2.146-2.114 ppm，而(R)-MTPA-(S)-b中的C2和C3上H化學位移δ分別為4.212-4.179 ppm、3.667-3.599 ppm、2.239-2.217 ppm。說明(S)-MTPA-(S)-b中苯基對鄰近的C2和C3上H屏蔽效應比(R)-MTPA-(S)-b中苯基對鄰近的C2和C3上H屏蔽效應大，化學位移小，ΔδSR值為負值，這些質子在MTPA平面的左側，結構與圖5相符。

圖6 (S)-MTPA-(S)-b和(R)-MTPA-(S)-b的 1H NMR圖譜上C2和C3上H的信號

圖7 (S)-MTPA-(S)-b和(R)-MTPA-(S)-b的 1H NMR圖譜上C5和C6上H的信號

根據(jù)圖7可知，(S)-MTPA-(S)-b中的C5和C6上H化學位移δ分別為7.926 ppm、7.078 ppm，而(R)-MTPA-(S)-b中的C5和C6上H化學位移δ分別為7.868 ppm、7.026ppm。說明(S)-MTPA-(S)-b中苯基對鄰近的C5和C6上H屏蔽效應比(R)-MTPA-(S)-b中苯基對鄰近的C5和C6上H屏蔽效應小，化學位移大，ΔδSR值為正值，這些質子在MTPA平面的右側，結構與圖5相符。

綜上所述，手性-4-羥基-3, 4-二氫喹啉-1(2H)-碳酸芐基酯(b)的結構如圖6所示，所以手性-4-羥基-3, 4-二氫喹啉-1(2H)-碳酸芐基酯(b)的絕對構型為S-構型。本文通過(S)和(R)-α-甲氧基三氟甲基苯基乙酰氯為衍生化試劑、與手性四氫喹啉-4-醇衍生物反應分別得到相應的Mosher酯，然后比較Mosher酯核磁共振氫譜的的化學位移，根據(jù)質子被MTPA中苯基基團屏蔽效應的大小，判斷手性四氫喹啉-4-醇衍生物的絕對構型，實驗證明我們建立了一種測定手性四氫喹啉-4-醇衍生物的絕對構型簡便和可靠的方法。

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