加味知柏地黃湯聯(lián)合維格列汀治療2型糖尿病療效觀察

陳玲玲，陸文松，胡竹平，李佑生

(1. 廣東省深圳市人民醫(yī)院/暨南大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 深圳 518020；2. 廣東省翁源縣人民醫(yī)院，廣東 翁源 512600)

加味知柏地黃湯聯(lián)合維格列汀治療2型糖尿病療效觀察

陳玲玲1，陸文松1，胡竹平2，李佑生1

(1. 廣東省深圳市人民醫(yī)院/暨南大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 深圳 518020；2. 廣東省翁源縣人民醫(yī)院，廣東 翁源 512600)

目的 觀察加味知柏地黃湯聯(lián)合維格列汀治療2型糖尿病的臨床療效。方法將50例早期2型糖尿病患者隨機(jī)分為對(duì)照組與治療組，每組25例。對(duì)照組給予維格列汀口服，治療組予維格列汀及加味知柏地黃湯口服，2組療程均為12周。觀察2組治療前后中醫(yī)證候積分、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2hPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、血糖曲線下面積(AUCGLU)、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)、胰島β細(xì)胞功能指數(shù)(HOMA-β)等指標(biāo)的變化情況。結(jié)果 治療組總有效率高于對(duì)照組(P<0.05)。2組治療后FBG、2hPG、HbA1c、AUCGLU均有下降(P均<0.05)，2組間比較無(wú)顯著性差異。2組治療后HOMA-IR、HOMA-β均有顯著下降(P均<0.01)，且治療組明顯低于對(duì)照組(P均<0.01)。2組治療后BMI無(wú)顯著性差異。2組治療后中醫(yī)證候積分均明顯下降(P均<0.01)，且治療組明顯低于對(duì)照組(P<0.01)。結(jié)論 加味知柏地黃湯聯(lián)合維格列汀能顯著降低2型糖尿病患者的血糖、血脂及 HbA1c，且還可減輕胰島素抵抗，降低中醫(yī)證候積分。

知柏地黃湯；維格列汀；2型糖尿病

糖尿病是目前危害人類健康的重要疾病之一,據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟(IDF)最新的調(diào)查[1],2011年全球糖尿病患病數(shù)量為3.66億人,嚴(yán)重危害著人民群眾的健康。只有早期干預(yù)，才能使患者早期受益。傳統(tǒng)治療糖尿病的藥物包括口服藥物和胰島素等，這些傳統(tǒng)藥物在降糖方面各具優(yōu)勢(shì),但是也存在體質(zhì)量增加、易發(fā)生低血糖乃至胃腸道反應(yīng)等局限性，而中醫(yī)藥治療糖尿病有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。2012年9月—2013年9月，筆者采用中藥復(fù)方加味知柏地黃湯聯(lián)合維格列汀治療2型糖尿病患者25例，療效滿意，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取上述時(shí)期在本院門診診治及住院的2型糖尿病患者50例，西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)2010年美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)：體質(zhì)量指數(shù)(BMI)17～43 kg/m2,糖化血紅蛋白(HbA1c)7.0%～10.0%。中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)參照2002年制定發(fā)布的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[2]中的有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)擬定，結(jié)合臨床，屬肝郁脾腎虧虛型。排除糖尿病酮癥酸中毒及感染者，嚴(yán)重心、腦、肝、腎等并發(fā)癥疾病者，伴其他內(nèi)分泌疾病、自身免疫性疾病或結(jié)締組織病者，妊娠期、哺乳期或者試驗(yàn)期內(nèi)可能要妊娠者，近3個(gè)月使用過(guò)GLP-1類似物/受體激動(dòng)劑超過(guò)2周者，有急、慢性胰腺炎病史或胰腺已被切除者，已知對(duì)試驗(yàn)藥物過(guò)敏者，研究者考慮難以完成試驗(yàn)者。隨機(jī)分為對(duì)照組25例和治療組25例，2組患者年齡、病程、空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2hPG)、HbA1c、BMI等具有可比性，見(jiàn)表1。

表1 2組基線資料比較

1.2 治療方法 所有患者給予飲食及運(yùn)動(dòng)治療。對(duì)照組給予維格列汀(諾華公司)50 mg 1次口服，2次/d。治療組在上述用藥基礎(chǔ)上聯(lián)合服用加味知柏地黃湯：黃柏10 g、知母10 g、熟地30 g、山茱萸15 g、丹皮10 g、茯苓20 g、澤瀉10 g、黃連5 g、大黃5 g、丹參20 g、郁金10 g、佛手10 g，1劑/d，水煎2次，共取藥汁300 mL，分早晚2次服。2組療程均為12周。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察2組治療前后中醫(yī)證候積分(參照2002年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》(試行)[2]制定的中醫(yī)證候指標(biāo)分級(jí)量化評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，采取癥狀積分法，按輕重分4個(gè)等級(jí)，無(wú)癥狀計(jì)0分，輕度計(jì)1分，中度計(jì)2分，重度計(jì)3分)、BMI及各實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)變化，包括標(biāo)準(zhǔn)餐五點(diǎn)靜脈血糖 (空腹、餐后30 min、餐后60 min、餐后120 min、餐后180 min)、2hPG、HbA1c、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)、胰島β細(xì)胞功能指數(shù)(HOMA-β)，計(jì)算血糖曲線下面積(AUCGlu)，并定期檢測(cè)患者血尿常規(guī)、肝腎功能等，以評(píng)價(jià)治療的安全性。

1.4 標(biāo)準(zhǔn)餐實(shí)驗(yàn)流程 患者于采血前晚20：00后禁食,次日8：00空腹取血樣后進(jìn)食標(biāo)準(zhǔn)餐，以75 g面餅化于250 mL開(kāi)水內(nèi)進(jìn)食(本院營(yíng)養(yǎng)科提供)，在10 min內(nèi)進(jìn)食完畢。自進(jìn)食第一口方便面起計(jì)時(shí),分別于餐后30 min、餐后60 min、餐后120 min、餐后180 min再次取血樣。整個(gè)實(shí)驗(yàn)過(guò)程中患者不得再次進(jìn)食,允許少量進(jìn)水和輕微活動(dòng)。采用穩(wěn)態(tài)模型法,根據(jù)FBG和FINS計(jì)算HOMA-IR及HOMA-β。HOMA-IR=(FINS×FBG) /22.5，HOMA-β=20×FINS/(FBG-3.5),其中FBG單位為mmol/L，F(xiàn)INS單位為mIU/L。AUCGlu=0.5×(FBG+Glu30+ Glu60+ Glu120+ Glu180)。

1.5 中醫(yī)療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 參照《新藥(中藥)治療消渴病(糖尿病)臨床研究指導(dǎo)原則》的要求評(píng)定。采用尼莫地平法:(治療前積分 - 治療后積分)/治療前積分×100%。臨床痊愈：中醫(yī)臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≥90%；顯效：中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯好轉(zhuǎn)，證候積分減少≥70%；有效：中醫(yī)臨床癥狀、體征有好轉(zhuǎn)，證候積分減少≥30%；無(wú)效：中醫(yī)臨床癥狀、體征無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，甚至加重，證候積分減少<30%。

2 結(jié) 果

2.1 2組臨床療效比較 治療組總有效率高于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 2組臨床療效比較 例

注：①與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.2 2組治療前后FBG、2hPG、HbA1c、AUGGlu比較 2組治療后FBG、2hPG、HbA1c、AUGGlu均下降，治療后2組間比較均無(wú)顯著性差異。見(jiàn)表3。

表3 2組治療前后FBG、2hPG、HbA1c、AUGGlu比較

注：①與治療前比較，P<0.05。

2.3 2組治療前后HOMA-IR、HOMA-β、BMI比較 2組治療后HOMA-IR、HOMA-β均顯著下降，治療組改善較對(duì)照組更明顯(P<0.01)。對(duì)照組治療后BMI改善不明顯；治療組治療后BMI有所下降，但無(wú)顯著性差異。見(jiàn)表4。

2.4 2組治療前后證候積分比較 2組治療后中醫(yī)證候積分均下降(P均<0.01)，治療組下降較對(duì)照組更明顯(P<0.01)。見(jiàn)表5。

2.5 不良反應(yīng) 對(duì)照組出現(xiàn)腹脹1例，頭痛1例，因患者尚能耐受，未退出實(shí)驗(yàn)。

表4 2組治療前后HOMA-IR、HOMA-β、BMI比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與治療前比較，P<0.01；③與對(duì)照組比較，P<0.05；④與對(duì)照組比較，P<0.01。

表5 2組治療前后證候積分變化比較分)

注：①與治療前比較，P<0.01；②與對(duì)照組比較，P<0.01。

3 討 論

糖尿病屬中醫(yī)“消渴”范疇，《指南醫(yī)案·三消》指出：“三消一證，雖有上、中、下之分，其實(shí)不越陰虧陽(yáng)亢，津涸熱淫而已。”筆者認(rèn)為陰虛為本、內(nèi)熱為標(biāo)是本病病機(jī)主要特點(diǎn)。內(nèi)熱，不僅指燥熱，更指濕熱、郁熱?！端貑?wèn)·奇病論》：“有病口甘者……名曰脾癉，此肥美之所發(fā)也，其人必?cái)?shù)食甘美而多肥，甘者令人中滿，肥者令人內(nèi)熱，故其氣上溢，轉(zhuǎn)為消渴?！遍L(zhǎng)期過(guò)食肥甘，醇酒厚味，損傷脾胃，致脾胃運(yùn)化失司，內(nèi)生濕熱，發(fā)為消渴。張子和《儒門事親》：“消渴者，……耗亂精神，過(guò)違其度，而燥熱郁盛之所成也。此乃五志過(guò)極，郁熱傷津，致令消渴?！遍L(zhǎng)期過(guò)度的精神刺激，勞心竭慮，致肝氣郁結(jié)，郁而化火，火熱灼津而發(fā)為消渴。隨著現(xiàn)代生活方式的改變，體勞房勞過(guò)度，腎精虧損，下焦虛火內(nèi)生，腎燥而渴?？梢?jiàn)糖尿病的發(fā)病主要因過(guò)食膏粱厚味，釀生濕熱，營(yíng)謀強(qiáng)思，五志過(guò)極化火，勞逸失和，腎虛生燥，從而導(dǎo)致糖、脂等精微物質(zhì)不能隨清陽(yáng)之氣輸布于周身而瘀滯于血中，終致熱瘀阻滯，陰液虧虛。其發(fā)病均以“內(nèi)熱”為基本病機(jī)，貫穿始終，可表現(xiàn)為腎之虛火、肝之郁熱、胃腸濕熱、瘀阻之熱、五志之火等。“內(nèi)熱”可傷陰，陰液耗損，致“內(nèi)熱”更甚。基于這種病機(jī)認(rèn)識(shí)，筆者臨床上特別強(qiáng)調(diào)清熱治法，并提出以苦味藥為主的治療原則。苦能泄熱，苦能燥濕，氣味辛甘發(fā)散為陽(yáng)，酸苦涌泄為陰?？辔端幵谇鍩嵩餄竦耐瑫r(shí)，還能堅(jiān)陰，即顧護(hù)陰津，陰津復(fù)，渴自去。也是基于苦能堅(jiān)陰，苦味藥治療陰虛內(nèi)熱的消渴成為其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，而加味知柏地黃湯正是以苦味藥為主要組成。方中黃柏苦寒，清熱燥濕、瀉火解毒、滋腎陰清虛熱；知母苦寒，清熱瀉火、生津潤(rùn)燥；兩藥均能瀉火以存陰，能泄能攝，為方中君藥。黃連、大黃均為苦寒之品，清熱瀉火燥濕，祛胃腸濕熱，調(diào)暢氣機(jī)，且大黃可“下瘀血，血閉”，“破癥瘕積聚”，“通利水谷”，合苦寒之丹參以活血化瘀、清瀉郁熱，再配以澤瀉清瀉腎火，丹皮清瀉肝火，熟地滋腎填精，山萸肉養(yǎng)肝腎而澀精，茯苓淡滲健脾利濕，輔以郁金、佛手疏肝理氣，全方共達(dá)滋陰補(bǔ)腎、清熱化濕、疏肝、活血之功。

黃柏、黃連的主要組分小檗堿有改善胰島素抵抗的作用，大黃素及山茱萸的提取物山茱萸環(huán)烯醚萜總苷存在改善高糖所致的細(xì)胞損傷作用[3-4]。以山茱萸、黃連、大黃為主要組成的復(fù)方黃萸方對(duì)伴胰島素抵抗的大鼠不僅有改善腎臟病變，改善蛋白尿的功效，而且可改善高糖與高血脂癥等代謝異常[5]。丹參有可能通過(guò)改善糖尿病的脂代謝，或通過(guò)減輕糖尿病對(duì)腎小球足細(xì)胞的脂毒性作用來(lái)改善糖尿病腎病蛋白尿[6]。維格列汀是一種高選擇性的二肽基肽酶(DPP-Ⅳ)抑制劑，通過(guò)增強(qiáng)胰高血糖素樣肽(GLP-1)和腸抑胃肽(GIP)的活性而發(fā)揮降血糖的作用。糖尿病的血糖控制往往需要聯(lián)合用藥，但多個(gè)降糖藥聯(lián)合應(yīng)用容易導(dǎo)致不良反應(yīng)疊加，從而影響療效及患者的依從性。中藥聯(lián)合降糖藥治療2型糖尿病，往往能起到增效減毒的作用，即增強(qiáng)療效，減輕不良反應(yīng)，提高患者依從性。本研究表明，加味知柏地黃湯聯(lián)合維格列汀治療2型糖尿病不僅能改善患者的血糖及HbA1c，還可減輕胰島素抵抗，增加β細(xì)胞的敏感性及降低中醫(yī)證候積分，且無(wú)明顯不良反應(yīng)，值得推廣應(yīng)用。

[1] Whiting DR. IDF diabetes atlas: global estimates of the prevalence of diabetes for 2011 and 2030[J]. Diabetes Res Clin Pract,2011，94(3):311-321

[2] 國(guó)家中醫(yī)藥管理局. 中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)[S]． 北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2002：233-235

[3] 劉毅，婁少穎，何燕銘，等. 小檗堿對(duì)前脂肪細(xì)胞增殖及分化相關(guān)基因、和蛋白表達(dá)的影響[J]. 中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，2008,28(11):1005-1009

[4] 許惠琴，劉洪，沈健，等. 山茱萸環(huán)烯醚萜總苷對(duì)高糖或AGEs培養(yǎng)腎小球系膜細(xì)胞增殖和Na+,K+-ATP酶活性的影響[J]. 中國(guó)藥理與臨床,2006,22(6):27-29

[5] 李佑生，楊磊，王文健，等. 黃萸方對(duì)大鼠糖尿病早期腎臟保護(hù)作用的研究[J]. 深圳中西醫(yī)結(jié)合雜志，2011，21(4)：193-196

[6] 李佑生，王文健，馬玉瀅，等. FFA對(duì)足細(xì)胞活力的影響及丹酚酸黃芪多糖的干預(yù)作用研究[J]. 上海中醫(yī)藥雜志,2008，42(3)：72-74

Effect of Jiawei Zhibaidihuang decoction combined with Vildagliptin on type 2 diabetes

Chen Lingling1, Lu Wensong1, Hu Zhuping2, Li Yousheng1

(1. The People's Hospital of Shenzhen/The Second Clinical Medical College of Jinan University, Shenzhen 518020, Guangdong, China; 2. The People's Hospital of Wengyuan County, Wenyuan 512600, Guangdong, China)

Objective It is to observe the effect of Jiawei Zhibaidihuang decoction combined with Vildagliptin on type 2 diabetes. Methods Fifty patients with type 2 diabetes were randomly assigned to the control group (25cases) and the treatment group(25cases).The subjects in the control group were orally given Vildagliptin, while the subjects in the treatment group were orally given Jiawei Zhibaidihuang decoction and Vildagliptin.The treatments both lasted for 12weeks. The changes of scores of clinical symptoms, BMI, FBG, P2hBG, HbA1c, AUCGLU, HOMA-IR, HOMA-β in both groups were observed before and after treatment. Results The total effective rate of the treatment group was higher than that of the control group(P<0.05). After treatment, FBG,P2hBG,HbA1c,AUCGLU decreased significantly in both groups(P<0.05), but there was no significant difference between the two groups after treatment (P>0.05). HOMA-IR, HOMA-β decreased significantly in both groups after treatment(P<0.01), especially more lower in the treatment group(P<0.01). There was no significant difference in BMI between both groups (P>0.05). Scores of clinical symptoms decreased significantly in both groups after treatment(P<0.01), especially more lower in the treatment group(P<0.01). Conclusion Jiawei Zhibaidihuang decoction combined with Vildagliptin can significantly decrease the levels of blood sugar, blood fat and HbA1c, relieve the insulin resistance, decrease traditional Chinese medical syndrome scores.

Zhibaidihuang decoction; Vildagliptin; type 2 diabetes

陳玲玲，女，主治醫(yī)師，主要從事中醫(yī)內(nèi)科代謝病及腎病的臨床研究工作。

李佑生，主任醫(yī)師，碩士研究生導(dǎo)師，E-mail:syzyklys@163.com

廣東省自然基金課題(8151802001000010)；深圳市科技創(chuàng)新委員會(huì)知識(shí)創(chuàng)新計(jì)劃(JCY20120830163410835)

10.3969/j.issn.1008-8849.2014.13.003

R587.1

A

1008-8849(2014)13-1375-03

2013-11-30