乙肝核心抗體陽性母親所生早產(chǎn)兒在肺炎時(shí)接種乙肝疫苗的時(shí)機(jī)選擇

譚 珊 朱 渝 舒 敏 鄧思燕 萬朝敏

·循證病例討論·

乙肝核心抗體陽性母親所生早產(chǎn)兒在肺炎時(shí)接種乙肝疫苗的時(shí)機(jī)選擇

譚 珊 朱 渝 舒 敏 鄧思燕 萬朝敏

1 病例資料

男，17 min，因“早產(chǎn)”于2013年12月22日入四川大學(xué)華西第二醫(yī)院(我院)?；純合礕6P2,因“胎膜早破3+d”于孕33+2周剖宮產(chǎn)娩出。出生體重1 850 g，1、5和10 min Apgar評(píng)分均10分?；純荷蠓磻?yīng)可，肌張力稍低，偶有呻吟、伴口吐白沫，稍氣促，立即由產(chǎn)科轉(zhuǎn)入新生兒科。

入院查體：T 36℃，P 141·min-1，R 55·min-1，未成熟兒貌，反應(yīng)尚可，哭聲小，經(jīng)皮氧飽和度約90%。雙肺呼吸音粗，未聞及干濕鳴音。四肢肌張力稍低，原始反射減弱。

實(shí)驗(yàn)室和輔助檢查：血常規(guī)示W(wǎng)BC 11.1×109·L-1，N 0.60，Hb 190 g·L-1，PLT 201×109·L-1，CRP 4.0 mg·L-1；X線胸片示雙肺紋理增多、模糊。

患兒母親乙肝兩對(duì)半檢查為HBsAg、HBsAb、HBeAg和HBeAb均陰性，HBcAb陽性；HBV DNA陰性。

診斷：早產(chǎn)，低出生體重兒,新生兒肺炎。

2 提出臨床問題

患兒母親曾患乙肝，HBcAb陽性，咨詢是否可立即給新生兒接種乙肝疫苗？現(xiàn)在接種是否安全？如果不及時(shí)接種感染乙肝的可能性有多大？

根據(jù)PICO原則，結(jié)合本例新生兒的情況轉(zhuǎn)化為如下便于檢索和回答的問題：P：母親是乙肝攜帶者，患有肺炎的早產(chǎn)兒；I：按時(shí)接種乙肝疫苗；C：延遲接種乙肝疫苗；O：是否對(duì)患兒有益，接種后的抗體滴度和不良反應(yīng)。

3 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

①早產(chǎn)兒(或研究對(duì)象包含早產(chǎn)兒和足月兒)乙肝疫苗免疫接種的研究；②RCT或半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(q-RCT)，或早產(chǎn)兒乙肝疫苗免疫接種的相關(guān)指南或系統(tǒng)評(píng)價(jià)；③語種限定為中文和英文。

4 檢索策略及結(jié)果

計(jì)算機(jī)檢索Ovid EBM Reviews(包括ACP Journa Club，Database of abstracts和Cochrance Library)、PubMed、中國知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫以及谷歌學(xué)術(shù)搜索，檢索起止時(shí)間為1996年1月至2013年12月。此外對(duì)檢索到文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行回溯。

英文檢索詞：Hepatitis B core antibody positive，hepatitis B antibody/antigen positive，pneumonia，pneu*，premature infant，preterm/PT childrens, hepatitis B vaccine，hepB，immunization，immunisation，immunisat*，mmun*。中文檢索詞：早產(chǎn)兒肺炎、早產(chǎn)兒、新生兒肺炎，乙肝疫苗、疫苗。采用MeSH和自由詞聯(lián)合檢索。

檢索結(jié)果：關(guān)于早產(chǎn)兒乙肝疫苗接種的指南1篇[1]，為美國CDC制定；早產(chǎn)兒乙肝疫苗接種效果和不良反應(yīng)的原始研究5篇[2～6]，其中有3篇[2～4]來自對(duì)1篇指南[1]的參考文獻(xiàn)的回溯。

5 評(píng)價(jià)證據(jù)

5.1 證據(jù)的真實(shí)性評(píng)價(jià) 對(duì)納入的5篇原始研究[2～6]進(jìn)行GRADE[7]評(píng)價(jià)(表1)。文獻(xiàn)[2,5]的失訪率>20%，研究有局限性。5篇文獻(xiàn)陽性結(jié)局指標(biāo)均為血清學(xué)檢查抗-HBs滴度≥10 U·L-1，結(jié)論均為支持延遲免疫，故研究結(jié)果具有一致性。研究證據(jù)為直接證據(jù)，均為不同對(duì)照組抗-HBs滴度的比較。5篇文獻(xiàn)發(fā)表偏倚均為低度風(fēng)險(xiǎn)。

對(duì)納入的指南[1]由譚珊、朱渝、舒敏和鄧思燕采用AGREEⅡ方法[8]獨(dú)立進(jìn)行評(píng)價(jià)，指南[1]范圍和目的、參與人員、制定的嚴(yán)謹(jǐn)性、清晰性、應(yīng)用性和編輯的獨(dú)立性6個(gè)領(lǐng)域的評(píng)分分別為87.2%、72.6%、70.2%、80.7%、42.5%和90.5%，平均得分為73.9%。該指南評(píng)價(jià)結(jié)果為推薦。

5.2 證據(jù)的重要性評(píng)價(jià)

5.2.1 HBsAg陰性母親所生的早產(chǎn)兒是否應(yīng)延遲接種第1劑乙肝疫苗？是否應(yīng)接種乙肝免疫球蛋白(HBIG)？ 文獻(xiàn)[2]結(jié)果顯示，乙肝免疫計(jì)劃3劑結(jié)束1～2個(gè)月后的血清抗-HBs陽性率和抗-HBs滴度幾何均數(shù)，早產(chǎn)兒體重>1 000 g時(shí)接種第1劑乙肝疫苗者分別為79%，61 U·L-1；早產(chǎn)兒體重>2 000 g時(shí)接種第1劑乙肝疫苗者分別為91%，262 U·L-1；足月兒實(shí)行常規(guī)乙肝免疫計(jì)劃者分別為100%，679 U·L-1；3組抗體陽性率和抗體滴度差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P分別為0.001 2和0.000 7)。12例母親為HBsAg攜帶者的早產(chǎn)兒出生后及時(shí)予HBIG，延遲免疫未導(dǎo)致早產(chǎn)兒感染乙肝。

表1 納入5篇文獻(xiàn)GRADE證據(jù)概要表

文獻(xiàn)[3]對(duì)早產(chǎn)兒和足月兒接種乙肝疫苗的血清抗-HBs陽性率和滴度幾何均數(shù)行3年隨訪觀察，胎齡<35周早產(chǎn)兒出生后立即接種第1劑乙肝疫苗者為分別54.4%，14.2 U·L-1；胎齡<35周早產(chǎn)兒體重達(dá)2 000 g再接種第1劑乙肝疫苗者分別為71.8%，32.7 U·L-1；均低于胎齡>37周足月兒水平(92.5%，119 U·L-1)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.005)。

文獻(xiàn)[4]對(duì)出生體重<2 000 g的早產(chǎn)兒采用1、2、7乙肝疫苗免疫方案，對(duì)出生體重≥2 000 g早產(chǎn)兒采用0、1、6方案，血清抗-HBs陽性率分別為95%和90%，與已知的足月兒90%～100%抗體陽性率相當(dāng)。

文獻(xiàn)[5]將早產(chǎn)兒分為出生體重<1 000、～1 500、>1 500 g組，免疫計(jì)劃為出生后1周內(nèi)、1～2月和6～7月，血清抗-HBs陽性率分別為52%、68%、84%，出生體重<1 000、～1 500組的血清抗-HBs陽性率均低于出生體重>1 500 g的早產(chǎn)兒(P=0.01)。

文獻(xiàn)[6]對(duì)早產(chǎn)兒和足月兒行常規(guī)乙肝免疫計(jì)劃，第3劑接種后1個(gè)月，發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)兒血清抗-HBs陽性率和滴度分別為77%和186.6 U·L-1，均低于足月兒組(98%,537.5 U·L-1)，P均<0.001。

指南[1]提出：低出生體重早產(chǎn)兒(出生體重<2 000 g)出生至1個(gè)月，免疫系統(tǒng)尚不完善，對(duì)乙肝疫苗反應(yīng)性較弱。對(duì)于母親是HBsAg陽性的低出生體重早產(chǎn)兒，建議在出生后12 h內(nèi)注射HBIG并且接種乙肝疫苗，并且建議該劑乙肝疫苗不能算作免疫時(shí)間表的開始，完整的免疫時(shí)間應(yīng)該從早產(chǎn)兒生后1～2個(gè)月后開始。對(duì)于母親為HBsAg陰性的低出生體重早產(chǎn)兒，乙肝免疫的接種應(yīng)該推遲至出院時(shí)，或出生1個(gè)月以后。

5.1.2 早產(chǎn)兒出生時(shí)即接種第1劑乙肝疫苗，其發(fā)生不良反應(yīng)情況如何？ 文獻(xiàn)[5]接種乙肝疫苗3 d內(nèi)未發(fā)現(xiàn)局部反應(yīng)、發(fā)熱、體溫不穩(wěn)定和敗血癥等不良反應(yīng)。文獻(xiàn)[6]醫(yī)護(hù)人員對(duì)醫(yī)院內(nèi)行第1劑乙肝疫苗接種的患兒觀察1周，隨后2劑乙肝疫苗不良反應(yīng)由父母觀察，均未觀察到明顯不良反應(yīng)。指南[1]指出，足月兒乙肝疫苗安全性較好，不良反應(yīng)發(fā)生率較低，可能的不良反應(yīng)有注射部位疼痛、發(fā)熱(T>37.7℃)、敗血癥和過敏反應(yīng)等。

6 實(shí)踐決策和后效評(píng)價(jià)

低出生體重早產(chǎn)兒，患有肺炎，母親雖為HBcAb陽性，但HBsAg、HBV DNA均陰性，母親的乙肝傳染性較小。故根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)：患兒可出生后先肌注HBIG，推遲至出院時(shí)或1月齡后再接種第1劑乙肝疫苗，但在未接種乙肝疫苗前，該患兒為乙肝易感者，應(yīng)避免密切接觸乙肝感染者。

患兒住院期間未注射HBIG，待患兒肺炎痊愈出院時(shí)，體重為2 050 g，接種第1劑重組乙肝疫苗10 μg，接種后24～48 h未觀察到明顯的不良反應(yīng)。2014年8月接種第3劑乙肝疫苗后1個(gè)月，來我院檢查HBsAb為陽性，抗-HBs滴度為280 U·L-1。隨訪患兒接種乙肝疫苗期間未觀察到明顯不良反應(yīng)。

[1]Mast EE, Margolis HS, Fiore AE, et al. A comprehensive immunization strategy to eliminate transmission of hepatitis B virus infection in the United States: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) part 1: immunization of infants, children, and adolescents. MMWR Recomm Rep, 2005, 54(RR-16): 1-31

[2]Lau YL, Tam AY, Ng KW,et al. Response of preterm infants to hepatitis B vaccine. J Pediatr,1992,121(6):962-965

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(本文編輯：丁俊杰)

10.3969/j.issn.1673-5501.2014.06.016

四川大學(xué)華西第二醫(yī)院兒科 成都，610041

萬朝敏，E-mail：wcm0220@sina.com

2014-07-20

2014-10-23)