胎兒緩慢性心律失常診斷治療及管理進展

周開宇 王 川 李一飛 華益民

·綜述·

胎兒緩慢性心律失常診斷治療及管理進展

周開宇 王 川 李一飛 華益民

胎兒緩慢性心律失常主要包括竇性心動過緩、房室傳導阻滯(AVB)、長QT綜合征(LQTS)、其他離子通道病以及房性期前收縮(APB)伴傳導阻滯等。部分胎兒緩慢性心律失常能在產(chǎn)前明確診斷，但仍有部分類型產(chǎn)前診斷存在困難；相對于胎兒快速性心律失常而言，胎兒緩慢性心律失常預后相對較差、產(chǎn)前干預手段有限且療效不盡如意，導致這一領(lǐng)域研究進展較慢。但面對胎兒緩慢性心律失常較高的致殘率及病死率，近5年學者們逐漸突破困境，取得該領(lǐng)域診斷治療及管理的諸多進展。

1 胎兒緩慢性心律失常的診斷

胎兒緩慢性心律失常是指無宮縮時胎心率低于正常心率下限的20%并持續(xù)10 s以上，可伴有胎心節(jié)律不規(guī)則[1～6]。完整心律失常診斷應包括胎兒心臟節(jié)律、心血管結(jié)構(gòu)及心臟功能評估。

1.1 胎心聽診和胎心監(jiān)護 可發(fā)現(xiàn)胎兒心動過緩及心律不齊，但不能進行分類及反映胎兒心血管形態(tài)結(jié)構(gòu)及血流動力學方面的信息。

1.2 胎兒心電圖 可發(fā)現(xiàn)胎兒心動過緩及心律不齊等，甚至可診斷胎兒完全性AVB(CAVB，圖1)[6]。但通常情況下經(jīng)母體腹壁檢測的胎兒心電圖信號弱，干擾大，難以診斷復雜類型胎兒心律失常[1,2,4～6]。

圖1 妊娠37周胎兒心電圖顯示胎兒完全性房室傳導阻滯

注 A:不同導聯(lián)母體心電圖; B:不同導聯(lián)胎兒心電圖；紅色箭頭: 母親心電圖波形；藍色箭頭：胎兒心電圖波形。引自Simcha Yagel.FetalCardiology(2nd), 2009:449-482

1.3 胎兒超聲心動圖(fUCG)

1.3.1 M型超聲 是基于對心房、心室運動時序來分析評價心律失常，結(jié)合脈沖及頻譜多普勒技術(shù)，測量房室頻譜時間間距，根據(jù)右肺動脈和肺靜脈頻譜估測PR間期等方法，是目前診斷胎兒心律失常的主要方法[1～6]。圖2A為M型超聲診斷29+4周胎兒竇性心動過緩，1∶1房室傳導，心率110·min-1；圖2B為M型超聲診斷28+5周胎兒CAVB，心房率144·min-1(黑箭頭)， 心室率68·min-1(白箭頭)；圖2C為31+2周胎兒，胎心率65·min-1，M型超聲發(fā)現(xiàn)心房律規(guī)則、頻率正常(小箭頭)，但遠慢于心室率(空箭頭)，似乎存在2∶1房室關(guān)系, 警惕Ⅱ°AVB(莫氏Ⅰ型)，脈沖多普勒取樣線置于降主動脈和左房后壁，左心房壁運動顯示心房活動(黑三角)，主動脈血流信號顯示心室活動(白三角)，相同顯示2∶1房室模式，但心室活動與其相關(guān)的心房活動延遲時間明顯增加，提示房室活動已經(jīng)不存在關(guān)聯(lián)，診斷為CAVB；圖2D為頻譜多普勒超聲診斷29+5周胎兒心動過緩，胎心率96·min-1，降主動脈血流信號顯示2個規(guī)則波形間距470 ms，其后出現(xiàn)延長間距770 ms，考慮可能性最大為房室阻滯，出現(xiàn)心房異位搏動，但亦應考慮到2∶1 AVB(文氏現(xiàn)象)可能，結(jié)合M型超聲心動圖提示APB未下傳；圖2E為采用同時記錄右肺動脈(基線上方)和右上肺靜脈頻譜(基線下方)的方法，甚至可估測PR間期(a-V)，從而實現(xiàn)Ⅰ°及Ⅱ°AVB、預激綜合征等的診斷。

1.3.2 組織多普勒影像技術(shù)(TDI) TDI可對房室瓣游離緣的運動情況進行描述[6]，也可通過TDI曲線分析技術(shù)，對不同位置的心肌組織節(jié)段運動同時進行描記，以反映胎兒心臟不同房室水平的運動特征[5]，其優(yōu)勢在于可直觀地顯示心律失常胎兒房室瓣的運動, 且所需的胎兒四腔心切面較脈沖多普勒所需五腔心切面易于獲取，便于診斷胎齡較小的胎兒，并可同時評價心律失常胎兒的心功能變化。圖2F和G為組織多普勒在三尖瓣瓣環(huán)處分別顯示正常搏動波形和期前收縮。圖2H為胎兒心振動圖心尖四腔切面，圖2I為從心尖四腔切面獲取的組織速度影像(TVI)曲線。心房波速度慢，與A波(心房收縮波)方向相反。

1.3.3 胎兒心振動圖 基于原始組織速度多普勒成像技術(shù)，可同時對左、右房室壁速率進行采樣, 精確實時分析左、右房室活動, 應用所獲得的時間數(shù)據(jù), 通過梯形圖來診斷胎兒心律失常，并提供準確的間期分析[7，8]。胎兒心振動圖可監(jiān)測胎兒心臟功能，判斷房室傳導時間延長，在依靠傳統(tǒng)超聲技術(shù)較難準確診斷的AVB、LQTS等胎兒心律失常類型方面優(yōu)于胎兒TDI，在輔助診斷胎兒心律失常方面開啟了新的窗戶, 而且為研究抗心律失常藥物作用及藥物對胎兒心臟電生理的影響等方面提供了新的工具[7,8]。圖2J和K為胎兒心振動圖同步采樣得到的心室TVI曲線(黑色)和心房TVI曲線(灰色)顯示APB。圖2J為APB在2個正常竇性周期后發(fā)生，開始在心室快速充盈期，心房曲線出現(xiàn)與心房A波方向相反的A′波，該輕微提前出現(xiàn)的A′波引起了心室收縮(S波)，該S波幅度較正常S波減少。隨后的E波波幅略減，與竇房結(jié)去極化有關(guān)；圖2K為APB未下傳；胎兒的APB(箭頭)提前出現(xiàn)，出現(xiàn)于上一個心室收縮時。如不結(jié)合心房TVI曲線，僅單純觀察心室TVI曲線就可能誤診為Ⅱ°AVB。

1.4 胎兒心磁圖(fMCG) fMCG是近年發(fā)展起來的一種新的、通過心臟磁場的變化而探測心臟電生理變化的無創(chuàng)性檢測技術(shù)，能對心律失常胎兒在藥物治療的同時監(jiān)測孕婦和胎兒心臟節(jié)律[9～12]，但測量復極時間受多種因素影響，有待于建立統(tǒng)一的測量標準。圖3A為1例妊娠25周胎兒，胎心率103·min-1，竇性心動過緩，診斷為LQTS；圖3B為妊娠34周胎兒，胎心率125·min-1，診斷為Ⅱ°AVB；圖3C為妊娠31周胎兒，胎心率為106·min-1，診斷為Ⅱ°

圖2 胎兒心律失常超聲心動圖、多普勒影像和心振圖所見

注 圖A～G引自Simcha Yagel.FetalCardiology(2nd), 2009:449-482；圖H和I引自Rein AJ.Circulation, 2002,106(14):1827-1833；圖J和K引自Rein AJ.Circulation, 2009,119(14):1867-1872。RA:右心房；LV:左心室；；LA：左心房；RV：右心室;S:收縮充盈波；D:舒張期充盈波；V:肺動脈射血波；systole：收縮期，S′波；diastole：舒張期，E′峰及A′峰；Extra-systole：期前收縮；S:心室收縮；IVC：下腔靜脈，左室等容收縮。圖2I中星號和箭頭分別指示的心房收縮的起始和終止

AVB和尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動過速(TdP)；圖3D為妊娠32周胎兒，SVT發(fā)作時心率 270·min-1，1∶1房室傳導，發(fā)作終止后進行fMCG檢查診斷為胎兒預激綜合征。

圖3 胎兒心律失常心磁圖所見

注 圖A～D引自Cuneo BF.Circulation, 2013, 128(20): 2183-2191

2 胎兒緩慢性心律失常的產(chǎn)前干預及管理

對需要進行產(chǎn)前藥物治療的持續(xù)胎兒緩慢性心律失常，治療前應明確治療目的及療效，確定是達到轉(zhuǎn)復為竇性心律的理想狀態(tài)？還是以達到控制心室率及心力衰竭為目標？對這些患胎而言，雖經(jīng)產(chǎn)前治療后大多不能轉(zhuǎn)復為竇性心律，但有效提高了心室率并能控制心力衰竭，保證了胎兒有效心排血量及重要臟器灌注，對長期預后有不可忽視的積極意義。在治療過程中應注意動態(tài)監(jiān)測患胎病情演變，進行動態(tài)妊娠決策。

2014年美國心臟聯(lián)合會(AHA)“胎兒心血管疾病診斷治療科學聲明”[4]中，明確提出胎兒緩慢性心律失常的藥物治療指征(表1)及胎兒心動過緩的產(chǎn)前干預管理方案(表2)，將促進胎兒緩慢性心律失常產(chǎn)前干預領(lǐng)域的長足進步。

表1 胎兒緩慢性心律失常心臟藥物治療指征[4]

注 AVB：房室傳導阻滯。表中證據(jù)等級和推薦強度標準來自文獻[13]。A級：證據(jù)來自多中心RCT或Meta分析；B級：證據(jù)來自單中心RCT或設(shè)計良好的非隨機對照試驗；Ⅱa：操作或治療的利益有效性利大于弊；Ⅱb：操作或治療的利益有效性弊大于利

2.1 胎兒竇性心動過緩及AVB 近年，在胎兒心動過緩疾病譜，母體自身抗體陽性胎兒AVB發(fā)生機制，CAVB危險因素及預后不良的因素，胎兒心動過緩宮內(nèi)治療探索等諸多方面都取得了較大進步。

2008至2010年西班牙9個研究中心共納入了37例胎兒心動過緩[14]， Ⅱ°及以上AVB 19例，APB二聯(lián)律伴房室阻滯15例，竇性心動過緩3例；AVB病例中，16%伴有先天性心臟病，63%與母體抗SSA/Ro抗體相關(guān)，21%為特發(fā)性。Roy等[15]及Tunks等[16]分別回顧性分析了11例及37例伴有孕婦抗SSA/Ro抗體陽性的孤立性CAVB患胎的圍生期結(jié)局，結(jié)果表明，胎兒CAVB診斷時間約為妊娠24周，母體無癥狀在文獻[15]和[16]中分別為45%和50%，母體患有SLE分別為25%和30%，母體患有未分類結(jié)締組織病分別為15%和23%，母體患有干燥綜合征(SjS)分別為9%和13%，母體患有強直性脊柱炎分別為0和3%。診斷后均給予孕婦地塞米松4 mg·d-1口服治療，胎兒宮內(nèi)死亡在文獻[15]和[16]中分別為9%和16%，患胎出生后心室率75～85·min-1的比例均為10%，尚能滿足生長發(fā)育需求，出生后需要植入永久起搏器的比例分別為36.3%和72.2%，與Isayama等[17]及Eronen等[18]的研究報道相似。這些研究預示胎兒CAVB宮內(nèi)預后不良的因素有：胎兒水腫、胎心率<55·min-1、男性、合并心內(nèi)膜彈力纖維增生癥(EFE)、瓣膜功能不良、擴張性心肌病、低出生體重、早產(chǎn)以及新生兒狼瘡(NLE)，而最根本的原因是胎心率過低、胎兒心肌收縮力減退等導致心排血量不足，而妊娠期口服羥氯喹及小劑量糖皮質(zhì)激素是改善胎兒預后的有效措施[19]。Ambrosi等[20]進行的大樣本研究顯示，對納入研究的145個家庭355次妊娠(抗SSA/Ro、抗SSB/La抗體陽性190例，陰性165例)進行對照研究，結(jié)果顯示自身抗體陽性的孕婦中胎兒傳導束損傷的發(fā)生率為12.1%，與孕婦年齡(孕婦年齡越大，胎兒心臟傳導束損傷概率越高)、妊娠孕周和季節(jié)(妊娠18～24周處于每年1～3月份的胎兒心臟傳導束損傷概率最高)有關(guān)，但與胎兒性別、胎次及產(chǎn)次無關(guān)。

胎兒CAVB圍生期致殘率及病死率高，50%～89%的孕婦患有臨床或亞臨床型結(jié)締組織病，因而對抗SSA/Ro、抗SSB/La抗體陽性的母親密切監(jiān)測非常重要。多中心研究發(fā)現(xiàn)[21～23]，如孕婦患有免疫系統(tǒng)疾病，其血清中抗SSA/Ro和抗SSB/La等自身抗體通過胎盤沉積在胎兒心肌導致炎性反應，最終出現(xiàn)纖維化，在傳導系統(tǒng)中表現(xiàn)尤為明顯。

表2 胎兒心動過緩的產(chǎn)前干預管理[4]

注 表中證據(jù)等級和推薦強度標準來自文獻[13]。A級：證據(jù)來自多中心RCT或Meta分析；B級：證據(jù)來自單中心RCT或設(shè)計良好的非隨機對照試驗；C級：證據(jù)來自臨床經(jīng)驗、描述性研究或?qū)＜椅瘑T會報告的意見；Ⅰ：證據(jù)表明或通常認為操作或治療是有利和有效的；Ⅱa：操作或治療的利益有效性利大于弊；Ⅱb：操作或治療的利益有效性弊大于利

在抗SSA/Ro、抗SSB/La抗體陽性的母親，自身抗體經(jīng)胎盤轉(zhuǎn)運進入胎兒體內(nèi)對胎兒多系統(tǒng)造成損傷，這種影響在胎兒心臟發(fā)育中分為2步[23]：①母親自身抗體與胎兒心肌細胞結(jié)合后，使受累細胞鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)，導致心臟免疫球蛋白沉積增加，漸進性損傷傳導系統(tǒng)組織，進一步誘導細胞凋亡，這一過程可能對應臨床PR間期延長和Ⅰ°AVB，是可逆性的；②炎癥在有遺傳背景的胎兒體內(nèi)持續(xù)蔓延，逐步進展為房室結(jié)纖維化、鈣化，導致CAVB發(fā)生。早期對不完全性AVB糖皮質(zhì)激素治療可在一定程度上預防CAVB發(fā)生，因而在臨床上早期識別高危妊娠非常重要。

對于心臟結(jié)構(gòu)正常的胎兒，胎兒CAVB大部分與母體抗SSA/Ro、抗SSB/La抗體陽性相關(guān)，這種免疫損傷常導致妊娠16～17周胎兒即可表現(xiàn)出AVB，妊娠20～24周或更早即可發(fā)生CAVB病理演變過程，一旦出現(xiàn)CAVB就不可逆，因此盡量尋找預測CAVB風險的生物學標志物非常重要。近年P(guān)hoon等[19]及Friedman等[22]報道了PR間期及地塞米松療效評價(PRIDE)研究，納入了127例母體抗SSA/Ro、抗SSB/La抗體陽性的胎兒，結(jié)果提示，PR間期>150 ms考慮PR間期延長，可診斷為Ⅰ°AVB。研究認為盡管尚不能明確胎兒PR間期延長對CAVB的預測作用，Ⅰ°AVB也并非CAVB的必經(jīng)過程，但通常認為PR間期延長及Ⅰ°AVB是CAVB的早期表現(xiàn)，故應非常重視PR間期監(jiān)測(圖4)[19,22]。免疫性抗體相關(guān)的胎兒傳導束損傷進展迅速，因而對母體抗SSA/Ro、抗SSB/La抗體陽性的胎兒應密切監(jiān)測PR間期變化，及早處理，防止傳導束發(fā)生不可逆免疫損傷[19～24]。

若不治療，胎兒竇性心動過緩及CAVB等緩慢性胎兒心律失常有較高的致殘率及病死率[1～6,21～23]。目前尚無廣泛認可的胎兒緩慢性心律失常宮內(nèi)治療策略及成熟方案，主要采用擬交感腎上腺能藥物、地塞米松等單用或聯(lián)合使用。針對胎兒心動過緩癥狀，可使用孕婦口服擬交感腎上腺能藥物提升胎兒心率，可采用靜脈注射沙丁胺醇后改為口服特布他林維持治療，多能提升胎兒心率15%～25%，異丙腎上腺素對胎兒心率無明顯提升作用[25,26]?？傊?，目前圍生醫(yī)學、胎兒醫(yī)學對各種類型胎兒心律失常臨床處理的最優(yōu)方案尚未達成共識。

圖4 PRIDE研究建議的基于PR間期的胎兒心動過緩檢測、治療管理流程

Notes AVB：房室傳導阻滯。引自Friedman DM.AmJCardiol, 2009, 103(8):1102-1106

2.2 胎兒LQTS 研究表明，宮內(nèi)胎兒病死率約為1%，其中胎兒LQTS是重要因素[27,28]，胎兒LQTS與復雜類型胎兒心律失常伴發(fā)存在，如TdP、Ⅱ°AVB等，相當比例的病例有家族史，一般認為胎心率<110·min-1應考慮到胎兒LQTS可能，fUCG對此診斷較為困難，可借助fMCG進行診斷及預后研究。Cuneo等[11]研究納入30例有LQTS家族史的孕婦，用fMCG測量不同胎齡胎兒心率反應性、QT時間、T波特點、TdP發(fā)作及終止時間，并與新生兒心電圖進行比較，并進行了新生兒LQTS相關(guān)基因突變檢測，結(jié)果提示：fMCG可初步診斷LQTS類型；當胎兒矯正QT間期(QTc)>620 ms可進行宮內(nèi)LQTS篩查，胎兒QTc>490 ms可預測胎兒發(fā)生TdP，上述結(jié)果可用于產(chǎn)前、產(chǎn)后LQTS危險度分層管理。

2013年發(fā)表的1篇Meta分析[12]檢索納入了1979至2011年以主題詞為“l(fā)ong QT syndrome”、“fetal arrhythmia”和“congenital heart disease”的相關(guān)英文文獻30篇，研究結(jié)果表明，LQTS占胎心率<110·min-1的心臟結(jié)構(gòu)正常胎兒心動過緩的15%～17%，胎兒LQTS的征象為胎兒AVB、短暫心動過速、心包積液和胎兒水腫。此外，胎兒LQTS等離子通道病發(fā)生機制多樣，臨床表現(xiàn)各異，常與復雜類型的胎兒心律失常伴發(fā)存在，可納入胎兒不規(guī)則心律進行管理。

2.3 胎兒不規(guī)則心律的產(chǎn)前管理及干預 胎兒不規(guī)則心律包括胎兒異位心搏、Ⅱ°AVB和LQTS等，大部分預后相對良好[1～5]。由于常規(guī)聽診等檢查手段很難區(qū)分APB、室性期前收縮和其他嚴重心律失常類型(如LQTS、Ⅱ°AVB)，因而對頻發(fā)胎兒異位心搏(如期前收縮二聯(lián)律、三聯(lián)律等)應通過fUCG進行心臟結(jié)構(gòu)基線評價，并判斷心律失常機制。若胎兒期前收縮性質(zhì)不明，或異位搏動持續(xù)1～2周仍未消失，就應進行fUCG檢查。胎兒APB遠比室性期前收縮常見[1～5]，胎兒異位心搏導致胎兒心動過速發(fā)生風險為0.5%～1.0%，二聯(lián)律及房室阻滯可能增加胎兒心動過速發(fā)生風險[1～5]。對胎兒室性期前收縮、頻發(fā)胎兒APB不推薦首先使用藥物治療，而是建議每周隨訪監(jiān)測。2014年AHA“胎兒心血管疾病診斷治療科學聲明”[4]中總結(jié)了胎兒不規(guī)則心律的產(chǎn)前管理及干預方式的證據(jù)等級和推薦強度(表3)。

2.4 胎兒心動過緩起搏器治療 1986年Carpenter等[29]完成了首例胎兒CAVB的起搏器手術(shù)植入。2003年Assad等[30]經(jīng)母體腹部、子宮、胎兒胸壁穿刺胎兒左心室心肌，通過18G穿刺鞘組植入新型T型起搏導管進行胎兒心臟起搏，胎兒起搏心率為140·min-1。盡管上述研究結(jié)果不理想，最終胎兒均死亡，但這種治療方式激勵學者們進行相關(guān)探索。2005年Fayn等[31]在人類胎兒進行了超聲引導下胎兒起搏器植入的可行性研究，研究中對起搏器大小、電池要求、不同胎齡胎兒劍突至心包距離和穿刺角度、不同胎兒心力衰竭狀態(tài)下的起搏指征及模式等臨床問題進行探索，這些經(jīng)驗的積累無疑將促進胎兒心臟起搏治療技術(shù)的進步。胎兒起搏器植入難度及風險大，為了能夠?qū)π枰鸩髦委煹幕继ビ行У爻晒嵤┲委?，學者們對妊娠期的試驗胎豬、胎兔、胎狗、 胎大鼠和胎倉鼠進行了起搏器植入的系列

表3 胎兒不規(guī)則心律產(chǎn)前處理[4]

注 表中證據(jù)等級和推薦強度標準來自文獻[13]。A級：證據(jù)來自多中心RCT或Meta分析；B級：證據(jù)來自單中心RCT或設(shè)計良好的非隨機對照試驗；C級：證據(jù)來自臨床經(jīng)驗、描述性研究或?qū)＜椅瘑T會報告的意見；Ⅰ：證據(jù)表明或通常認為操作或治療是有利和有效的；Ⅱ：對操作或治療的利益及有效性的證據(jù)有爭議，觀點有分歧

研究[32～37]，并通過注射抗SSA/Ro抗體建立了CAVB 胎豬模型進行水腫胎豬起搏器植入可行性研究，也有學者研究不同起搏部位對胎鼠心排量的影響，并研究干細胞植入胎鼠心肌后生物起搏效果，同時對新型胎兒起搏器進行設(shè)計及改良，以期更加符合胎兒特點。

3 胎兒緩慢性心律失常臨床困境及展望

對于胎兒緩慢性心律失常RCT研究最大的限制是患者群體小，在目前尚無統(tǒng)一研究標準的狀況下，多中心研究更加難以實施[38]。此外這種困境還源于以下因素[38]：①與無水腫胎兒相比，水腫胎兒需要更為緊急及有力的治療，無法進行隨機分組；②目前缺乏占主導地位的療法，聯(lián)合用藥、分層研究以及分期分階段治療要求更大的胎兒群體；③胎兒心臟病學領(lǐng)域醫(yī)療實踐需要多學科合作，在不同醫(yī)學中心，占團隊主導地位的醫(yī)生群體不同，負責治療的醫(yī)生相關(guān)知識及認知程度不同，缺乏統(tǒng)一的培訓達到統(tǒng)一認識，決定了臨床實踐模式不同。上述多因素造成前瞻性研究及達到統(tǒng)一標準及認知的困境。相信隨著2014年AHA關(guān)于“胎兒心血管疾病診斷治療科學聲明”中關(guān)于胎兒緩慢性心律失常診療管理相關(guān)方案的發(fā)布，各國學者將結(jié)合臨床實際，制定符合統(tǒng)一標準的可行性方案，共同促進胎兒心臟病學的極大進步。

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(本文編輯：張萍)

10.3969/j.issn.1673-5501.2014.06.012

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