血流儲備分?jǐn)?shù)指導(dǎo)經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)中非罪犯中度狹窄血管治療策略的研究

朱貴家 劉洋洋 曹陽 陳琳 孫兌榮 董國 甘潤韜 楊樹森

血流儲備分?jǐn)?shù)與冠狀動脈造影對多支血管病變評價比較（fractional fl ow reserve versus angiography for multivessel evaluation，F(xiàn)AME）研究[1]顯示，多支血管病變（MVD）中，血流儲備分?jǐn)?shù)（FFR）指導(dǎo)的經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）可有效降低不良事件發(fā)生率。對MVD 患者在明確罪犯血管之外，造影還能發(fā)現(xiàn)很多其他中度病變血管[2-4]。研究表明，在治療MVD 患者罪犯病變期間，也對其他病變進行血運重建，可降低不良事件的發(fā)生率[5]。臨床實踐中，大多數(shù)手術(shù)仍是通過冠狀動脈造影（CAG）決定是否進行血運重建，但最近這種方法在用于MVD 時表現(xiàn)出一定的局限性[6]。通過冠狀動脈壓力導(dǎo)絲測得的FFR 被視為對血管造影檢出的中度或不確定冠狀動脈狹窄進行血運重建的金標(biāo)準(zhǔn)[7]。本研究根據(jù)CAG、臨床相關(guān)檢查（如心電圖等）判斷罪犯血管，對已明確的罪犯血管行PCI 治療后，對非罪犯中度狹窄血管行FFR 檢測，根據(jù)FFR 值決定是否同時行PCI 治療，并判斷臨床轉(zhuǎn)歸。

對象與方法

1.研究對象：選擇2012 年11 月至2013 年11 月哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）明確診斷不穩(wěn)定型心絞痛患者，診斷標(biāo)準(zhǔn)參考2011 年歐洲心臟病學(xué)會（ESC）《非ST 段抬高急性冠狀動脈綜合征治療指南》[8]，年齡30 ～70 歲，門診收入本科；（2）心絞痛分級Ⅳ級［加拿大心血管病學(xué)會（CCS）分級）］；（3）所有置入的支架均為西羅莫司藥物洗脫支架；（4）除罪犯血管（罪犯血管定義為CAG、心電圖及心臟彩超共同明確判定的血管）外，CAG 還可檢出至少一支非罪犯中度狹窄病變血管，且該病變部位參考直徑＞2 mm。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）除罪犯血管外，其余血管含有重度狹窄病變者，重度狹窄＞75%狹窄；（2）心源性休克或血流動力學(xué)不穩(wěn)定；（3）慢性腎病≥Ⅲ期的患者；（4）結(jié)合CAG 排除：高度迂曲或鈣化的動脈；造影結(jié)果結(jié)合臨床綜合判斷首選冠狀動脈旁路移植術(shù)（CABG）患者；左主干病變，需要血運重建者；慢性閉塞病變患者；（5）預(yù)期生存壽命＜1 年；（6）不能耐受雙聯(lián)抗血小板、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素受體阻滯劑（ARB）、β阻滯劑、他汀類藥物治療或存在禁忌證者；（7）伴隨非冠狀動脈手術(shù)（如瓣膜置換或修復(fù)、既往CABG 術(shù)后）；（8）嚴(yán)重左心室肥厚；（9）左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）＜30%；（10）腺苷應(yīng)用禁忌證者。

2.試驗設(shè)計：根據(jù)CAG 及臨床相關(guān)檢查（如心電圖、心臟彩超等）明確罪犯血管，對已明確的罪犯血管行PCI 治療后，針對非罪犯中度狹窄血管按照單雙號分為對照組（非支架組）和觀察組（FFR 指導(dǎo)下行PCI 組）。其中，F(xiàn)FR ＜0.8 的患者對非罪犯中度狹窄血管行PCI 治療，然后對該中度狹窄血管行FFR 檢測，確保FFR≥0.95[9]。入選患者均給予最優(yōu)化藥物治療。

3.CAG 和PCI：行PCI 時手術(shù)入路途徑首選橈動脈路徑，必要時可行尺動脈、肱動脈、股動脈等入路途徑。CAG、罪犯血管的判定、非罪犯中度狹窄血管的選擇、支架置入以及FFR 檢測過程均由三位經(jīng)驗豐富的介入心臟病醫(yī)師（施行過1000 例以上的冠狀動脈介入術(shù)）共同實施。冠狀動脈中度狹窄判斷采用國際通用的目測直徑法，計算公式：血管狹窄程度＝（狹窄血管近心端正常血管直徑－狹窄處直徑）／狹窄段近心端血管直徑×100%，血管狹窄程度50%～75%為中度狹窄。PCI 造影成功標(biāo)準(zhǔn)：在支架使用前，單純球囊擴張后管腔狹窄＜50%、TIMI 血流Ⅲ級；使用支架后，管腔狹窄＜20%。術(shù)后所有患者均給予血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 抑制劑0.15μg/（kg·min）持續(xù)24 h。

4.FFR 檢測：在決定對病變血管進行一項功能研究后，通過導(dǎo)引導(dǎo)管給予200 ～300μg 硝酸甘油。使用該導(dǎo)管重復(fù)采集能對病變進行最佳顯像的投照圖。此項功能評價使用一根0.014 in（1 in=2.54 cm）冠狀動脈壓力導(dǎo)絲（Pressure-Wire，圣猶達旗下Radi Medical Systems 公司，瑞典烏普薩拉或Volcano Primewire ?，Volcano 股份有限公司，美國加利福尼亞州Rancho Cordova）進行。FFR 檢測通過肘正中靜脈給予腺苷180 μg/（kg·min）靜脈點滴，F(xiàn)FR 數(shù)值降至最低，不再下降時停止靜脈點滴腺苷，F(xiàn)FR 至少測定三次，第一次FFR 測完后等待血壓穩(wěn)定再行第二次檢測，根據(jù)最低的FFR 值做出治療決策。

5.藥物治療：所有患者均服用阿司匹林 （100 mg/次、每日一次，首次負荷劑量為300 mg）和氯吡格雷（75 mg/次、每日一次，首次負荷劑量為600 mg），美托洛爾（每天25 ～200 mg 或任一種β阻滯劑，維持靜息心率55 ～65 次/min），培哚普利（≥2 mg/d 或其他的ACEI，不能耐受ACEI 的給予ARB），阿托伐他?。?0 ～40 mg/d，或其他相似的他汀類藥物，使低密度脂蛋白（LDL）≤1.8 mmol/L］。術(shù)后氯吡格雷口服12 個月，其余藥物長期口服。對患者的口服藥物進行每周追蹤，吸煙的患者停止吸煙，合并糖尿病的患者依照糖尿病?？漆t(yī)師意見給予最優(yōu)化藥物治療。

6.資料收集和隨訪：記錄所有研究對象入院后的臨床資料，包括一般資料、心電圖、心臟彩超、冠心病危險因素（高血壓、糖尿病、吸煙史、高脂血癥等）、腎功能及既往PCI、心肌梗死、腦卒中等。術(shù)后隨訪1 個月、3 個月、6 個月、9 個月和12 個月，記錄隨訪期間的臨床表現(xiàn)以及患者CCS 心絞痛分級；觀察主要終點事件［包括全因死亡、非致死性心肌梗死、再次血運重建（TLR）發(fā)生率］和次要終點事件［包括心絞痛臨床表現(xiàn)（CCS 分級）］發(fā)生情況。再次血運重建定義為因急性心肌梗死或嚴(yán)重心絞痛需PCI 者。靶血管定義為非罪犯中度狹窄血管。靶血管不良事件定義為因非罪犯中度狹窄血管所產(chǎn)生的一切不良事件，包括再次血運重建、非致死性心肌梗死和死亡。

7.統(tǒng)計學(xué)分析：所有數(shù)據(jù)均用統(tǒng)計軟件SPSS 17.0 進行分析。計量資料采用方差分析，計數(shù)資料采用卡方檢驗。對隨訪期間每次事件的生存率估計采用Kaplan-Meier法，生存率的組間比較采用Log-rank test檢驗方法。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1.兩組患者基線資料比較：共納入71 例患者，對照組35 例，觀察組36 例。觀察組中FFR≥0.8的 患 者 共23 例（63.9%），F(xiàn)FR ＜0.8 共13 例（36.1%）。兩組患者的性別、年齡，高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙、腎功能不全，既往PCI 史、心肌梗死和腦卒中等比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，表1）。

2.主要終點事件發(fā)生情況分析：（1）入選的71 例患者中共22 例（31.0%）發(fā)生主要終點事件，觀察組6 例（16.7%）［包括全因死亡2 例（5.6%），再次血運重建5 例（13.9%），非致死性心肌梗死4 例（11.1%）］，對照組16 例（45.7%）［包括全因死亡5 例（14.3%），再次血運重建14例（40.0%），非致死性心肌梗死11 例（31.4%）］。對照組主要終點事件以及組成因素的發(fā)生率較觀察組顯著升高（圖1）。（2）靶血管不良事件發(fā)生：觀察組患者再次血運重建2 例（5.6%），非致死性心肌梗死2 例（5.6%）；對照組患者再次血運重建11 例（31.4%），非致死性心肌梗死10 例（28.6%）；兩組再次血運重建及非致死性心肌梗死分別比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（3）Kaplan-Meier生存率分析顯示，兩組患者無主要終點事件和再次血運重建生存率分別比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；無全因死亡與非致死性心肌梗死生存率分別比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表2）。

表1 兩組患者基線資料比較

3.次要終點事件發(fā)生情況分析：隨訪術(shù)后12個月期間患者心絞痛臨床表現(xiàn)，對于無心絞痛表現(xiàn)的患者心絞痛設(shè)為0 級，統(tǒng)計分析顯示，觀察組心絞痛情況較對照組顯著改善（表3）。

表2 兩組Kaplan-Meier生存率分析

討 論

FFR 在1993 年由Pijls 等[10]首次提出以來，廣泛應(yīng)用于臨界病變、多支病變、分叉病變等。隨著DEFER、COURAGE、FAME、FAME Ⅱ等大型臨床研究結(jié)果的公布，將FFR 推向頂峰，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于臨床，指導(dǎo)PCI 治療策略的選擇。Pim等[11]回顧分析FAME 研究人群，F(xiàn)FR 指導(dǎo)PCI 患者中，1329 處（94%）病變成功行FFR 檢測，其中640 處（48.2%）病變處于50%～70%狹窄，且這48.2% 的患者中，有218 處（34.1%）FFR＜0.8。FAME 研究[12]中入選不穩(wěn)定型心絞痛或非ST 段抬高心肌梗死（NSTEMI）患者共328 例，但對罪犯血管行PCI 后，在給予最優(yōu)化藥物治療時，不良事件是否發(fā)生變化，以及對于非罪犯中度狹窄血管是行PCI 治療，還是暫且最優(yōu)化藥物治療，未進行研究。本研究入選不穩(wěn)定型心絞痛多支血管病變患者，對已明確的罪犯血管行PCI 治療，對中度狹窄血管行FFR 檢測，根據(jù)FFR 值決定是否行PCI 治療。

圖1 兩組患者不良事件累計發(fā)生率分析

表3 兩組患者術(shù)后隨訪不同時間心絞痛分級比較［例（%）］

本研究中不穩(wěn)定型心絞痛多支血管病變患者，對于非罪犯中度狹窄血管常規(guī)使用FFR 指導(dǎo)PCI治療，隨訪12 個月，主要終點事件發(fā)生率和再次血運重建發(fā)生率較單純CAG 指導(dǎo)PCI 治療顯著降低。觀察組行FFR 檢測，發(fā)現(xiàn)36.1%中度狹窄血管FFR 值＜0.8，與FAME 研究[1]基本一致。

本研究結(jié)果和既往試驗研究結(jié)果的不同可能有以下幾點原因：（1）對于很多臨床試驗，不穩(wěn)定型心絞痛患者給予最優(yōu)化藥物治療或者PCI 治療，但是并未在FFR 指導(dǎo)下行PCI 或者藥物治療，對于該處冠狀動脈狹窄是否能在功能學(xué)上導(dǎo)致患者心絞痛發(fā)作，目前還未得到證實，如FRISC-Ⅱ、ICTUS、RIAT-3 等研究并未采取FFR 指導(dǎo)PCI 治療[13]。臨床實踐中，采取FFR 指導(dǎo)PCI 的比例小于三分之一[14]。本研究中，觀察組研究對象均采取FFR 檢測，PCI 術(shù)后亦行FFR 檢測，使病變部位血管達到功能學(xué)重建。（2）PCI 所有置入的支架均為西羅莫司藥物洗脫支架，這可能是減少血運重建比例的原因之一[15]。局部抗缺血藥物的使用與COURAGE 研究[16]類似，且比既往一般試驗研究[17]使用濃度更高。（3）本研究主要終點事件不僅包括全因死亡、非致死性心肌梗死，而且將再次血運重建納入范圍內(nèi)，這在既往試驗研究中比較少見。已經(jīng)證明，急性冠狀動脈綜合征高危人群經(jīng)血運重建可以改善生存率和降低心肌梗死的發(fā)生率[18]。（4）觀察組心絞痛臨床表現(xiàn)較對照組顯著改善，可能與觀察組完全功能學(xué)重建相關(guān)。

結(jié)合本研究結(jié)果及臨床分析，并非每次施行介入手術(shù)都需要測定FFR，若患者表現(xiàn)出典型性胸痛，心電圖及心臟彩超等輔助無創(chuàng)檢查結(jié)果呈陽性，并且CAG 結(jié)果也同樣顯示胸痛因該罪犯血管所致，可直接進行支架置入術(shù)治療。但這類簡單病例較少，對于中度狹窄的血管，為更好地指導(dǎo)治療，建議行FFR 檢測，根據(jù)FFR 決定是否行PCI 治療，并且使用FFR 決定是否對中度狹窄血管行支架置入治療，可以節(jié)省醫(yī)療費用并且改善患者的臨床預(yù)后。

本研究局限性：（1）入選標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格，研究樣本量少，術(shù)后隨訪時間相對較短，對心血管事件的預(yù)測存在一定局限性，仍需大樣本的臨床研究進一步證實。（2）隨訪期間雖然基于嚴(yán)格控制相關(guān)指標(biāo)，但是不能改善所有患者生活習(xí)慣等問題，可能對研究結(jié)果造成一定影響。（3）隨訪期間出現(xiàn)的不良事件，對行PCI 的患者未再行FFR 檢測，不能排除PCI 后未達到完全血運重建的可能。（4）入選人群中可能合并微循環(huán)重度病變的患者，重度微循環(huán)疾病導(dǎo)致FFR 測量出現(xiàn)誤差，F(xiàn)FR 測量值將高于預(yù)期值并會低估心外膜血管狹窄的嚴(yán)重程度，為更好地排除此項，可行心肌灌注顯像或行微循環(huán)阻力指數(shù)檢測，明確微循環(huán)病變狀況。（5）此研究入選的人群只是冠狀動脈多支血管病變不穩(wěn)定型心絞痛患者，對于穩(wěn)定型心絞痛、急性心肌梗死等患者已排除，以上論證不能擴展至該類人群。

總之，在多支不穩(wěn)定型心絞痛患者中，使用壓力導(dǎo)絲測出的FFR 值來決定是否對非罪犯中度病變進行血運重建是安全的。隨訪12 個月后，F(xiàn)FR 結(jié)合CAG 指導(dǎo)PCI 治療較單純CAG 指導(dǎo)PCI 的不良事件發(fā)生率顯著減少，尤其在再次血運重建方面，并且心絞痛臨床表現(xiàn)顯著緩解。治療中，對于非罪犯中度狹窄血管在FFR 指導(dǎo)下行PCI 治療，具有臨床借鑒意義。

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