升陷丸合環(huán)磷酰胺沖擊治療類風濕關(guān)節(jié)炎肺間質(zhì)病變

張永文，韓康生，蔡 輝，沈思鈺

(1.南京市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，南京 210014；2.南京軍區(qū)南京總醫(yī)院，南京 210002)

類風濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種以滑膜關(guān)節(jié)慢性炎癥性病變?yōu)橹饕憩F(xiàn)的全身性疾病，主要侵犯外周關(guān)節(jié)，滑膜病理為滑膜增生、炎性細胞浸潤、血管翳形成、侵蝕軟骨及骨組織損傷，其他系統(tǒng)如肺、心、神經(jīng)、血液、眼等器官組織亦可受累。RA肺部表現(xiàn)主要有間質(zhì)性肺炎、肺內(nèi)類風濕結(jié)節(jié)、胸膜炎、肺血管炎和類風濕塵肺5種主要類型，肺間質(zhì)病變(interstitial lung disease，ILD)是RA最常見的肺部損害，約30%～50%RA患者出現(xiàn)彌散量下降。RA-ILD早期因無明顯臨床癥狀、體征而常被忽略,晚期出現(xiàn)肺纖維化治療效果差，部分患者可快速進展致呼吸衰竭。目前，對于RA-ILD主要采用CTX沖擊治療。RA歸屬于中醫(yī)學“痹證”范圍。在張錫純升陷湯的基礎(chǔ)上加減后組成升陷丸補氣升陷用于治療肺痹，合環(huán)磷酰胺(Cyclophosphamide,CTX)沖擊治療RA-ILD臨床療效良好。特總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 診斷標準 均符合美國風濕病協(xié)會1987年修訂的RA分類標準,RA-ILD的診斷參照2000年美國胸科協(xié)會/歐洲呼吸協(xié)會(ATS/ERS)提出的特發(fā)性肺纖維化(idiopathicpulmonary fibrosis，IPF)診斷標準[1]。

1.2 納入和排除標準 病例納入標準如下。1)明確診斷為RA；2)伴或不伴呼吸道癥狀：刺激性干咳、氣急、胸悶、呼吸困難等；3)伴或不伴肺底Velcro羅音；4)高分辨率CT(HRCT)提示肺間質(zhì)病變[2];5)符合中醫(yī)肺氣虛弱臨床表現(xiàn)如氣短、乏力、咳聲低弱、舌淡白、苔薄白、脈細弱。排除標準：1)合并其他肺部疾病者，如肺結(jié)核、慢性阻塞性肺疾病及肺部腫瘤等；2)長期接觸粉塵者；3)血液系統(tǒng)損害明顯，特別是白細胞(WBC)<3.0×109/L；4)肝功能異常者。

1.3 一般資料 選擇2006年2月—2012年12月住院及門診治療的RA早期肺間質(zhì)病變患者52例，按隨機量表法隨機分為治療組和對照組各26例。治療組26例中男14例，女12例；年齡34～75歲，平均(50.50±15.50)歲；ILD病程0.4～9年，平均(5.12±4.32)年。對照組26例中男13例，女13例；年齡35～77歲，平均(50.29±15.21)歲;ILD病程0.3～9.4年，平均(5.08±4.73)年。2組患者性別、年齡、病程、溝通能力、HRCT、肺功能等指標差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.4 方法 對照組:基礎(chǔ)治療包括非甾體抗炎藥物及改變病情藥物等，同時給予CTX沖擊治療，每次劑量10～16 mg/kg，加入0.9%氯化鈉溶液250 mL內(nèi)，靜脈緩慢滴注，時間要大于1 h，同時給予保肝、水化等治療。每次沖擊治療前查血常規(guī)及肝腎功能，如血常規(guī)WBC低于3.0×109/L，停止沖擊治療。每4周沖擊1次，沖擊治療6次后，改為每3個月沖擊1次,累積量達6～8 g后停藥。療程為12個月。治療組：在對照組治療基礎(chǔ)上加用升陷丸口服。藥物組成：生黃芪18 g，知母9 g，柴胡6 g，桔梗6 g，升麻6 g，丹參15 g，桃仁、紅花各12 g，五味子9 g。加工為水蜜丸，每次8 g，3次/d。生藥材由南京市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院中藥房提供。療程為12個月。

1.5 觀察指標 治療前后常規(guī)查HRCT、肺功能、血沉(ESR)、C-反應蛋白(CRP)及類風濕因子(RF)等。HRCT儀器選用GE Light speed VCT system，評分采用國際通用的(scoring system)量化HRCT[3]，圖像分析在5個層面上進行，對磨玻璃影(包括實變)、網(wǎng)織影(包括支氣管血管束增粗、胸膜下線、小葉間隔增厚、間質(zhì)結(jié)節(jié))進行判斷。根據(jù)選擇層面上所占的面積行定量記分，5個層面分數(shù)相加為HRCT評分。0：觀察層面中無征象；1：累及范圍25%之下；2：累及范圍25%～50%之間；3：累及范圍51%～75%之間；4：累及范圍大于75%。肺功能儀器為德國耶格公司的Master Screen diffusion彌散肺功能儀。肺功能測定指標：肺總量(TLC)、肺活量(VC)、1秒用力肺活量(FEV1)、一氧化碳彌散量(DLCO)及每分肺泡最大通氣量(MVV)。同時記錄治療前后患者晨僵時間、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)疼痛個數(shù)等指標。

1.6 評價方法 根據(jù)治療前后證候積分表、HRCT、肺功能、6分鐘步行實驗、呼吸困難評級、圣喬治問卷評分等變化評價療效。

1.7 療效評價標準 參考國家中醫(yī)藥管理局醫(yī)政司主編《肺間質(zhì)纖維化中醫(yī)診療方案》標準。1)中醫(yī)證候積分：穩(wěn)定為證候積分下降10%，有效為證候積分下降30%。2)生活質(zhì)量評價中圣喬治問卷評分:穩(wěn)定——評分下降10%，有效——評分下降30%；6分鐘步行實驗：穩(wěn)定——提高10%，有效——提高30%；呼吸困難評級:穩(wěn)定——維持原評級，有效——下降1級。3)胸部CT、肺功能加彌散功能評定標準：穩(wěn)定——符合以下2項以上條件，A.TLC或VC變化<10%或變化<200 mL；B.單次呼吸法DLCO變化<15%或變化<3 mL/(min·mmHg)；C.在心肺運動試驗中氧飽和度(SaO2)或肺泡～動脈血氧分壓差(P(A～a)O2)無變化(SaO2變化<4%,P(A～a)O2變化<4 mmHg,或0.53 kPa)。有效——HRCT肺部病變減輕；符合以下2項以上的生理功能改善指標,A.TLC或VC增加≥10%(或至少增加≥200 mL)；B.DLCO增加≥15%，或至少增加≥3 mL/(min·mmHg)；C.SaO2升高或正常(SaO2升高≥4%)或P(A～a)O2升高(升高≥4 mmHg)。

1.8 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 13.0分析統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理，數(shù)據(jù)比較采用t檢驗,分類數(shù)據(jù)使用χ2檢驗，以P≤0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后2組患者胸部HRCT變化 治療后治療組和對照組HRCT評分較治療前明顯減少(P<0.05)，與對照組治療后的HRCT評分比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

2.2 治療前后2組患者肺功能變化 治療后治療組的FVC、FEV1.0/FVC、DLCO較治療前明顯改善(P<0.01),與對照組治療后FVC、TLC、FEV1.0/FVC、DLCO比較差異也有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。對照組FVC、FEV1.0/FVC治療前后差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

觀察指標治療組治療前治療后對照組治療前治療后HRCT/分11．41±3．36 4．25±2．65#△11．65±2．675．92±2．47#FVC/L80．2±10．4 93．5±15．4##△80．8±18．779．3±17．1 TLC/L81．7±10．2 88．9±15．8#△76．1±16．876．8±12．8#FEV1．0/FVC/%79．7±11．4 91．3±10．8##△79．6±19．280．2±20．8 DLCO/mL/(min·mmHg)52．8±11．5 81．4±12．7##△54．9±12．865．3±13．1#

注：與本組治療前比較，#P<0.05，##P<0.01；與對照組治療后比較，△P<0.05。

2.3 治療前后2組患者實驗室指標變化 治療后治療組及對照組關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、晨僵時間、關(guān)節(jié)疼痛個數(shù)、CRP、ESR、RF等指標較治療前均有改善(P<0.01)，與對照組治療后比較，晨僵時間、CRP、ESR指標差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后類風濕相關(guān)活動指標變化

注:與治療前比較，##P<0.01；與對照組比較，△P<0.05。

2.4 治療前后2組患者中醫(yī)證候積分比較 經(jīng)治療后2組患者中醫(yī)證候積分較治療前明顯改善，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療后2組中醫(yī)證候積分比較,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，提示治療組在改善中醫(yī)癥狀方面優(yōu)于對照組。見表3。

表3 2組治療前后中醫(yī)證候積分比較 分

注：與本組治療前比較，#P<0.05，與對照組治療后比較，△P<0.05。

2.5 2組患者臨床療效比較 治療組穩(wěn)定5例，有效18例，無效3例，總有效率88.46%。對照組穩(wěn)定2例，有效12例，無效12例，總有效率53.85%。與對照組相比，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

3 不良反應

CTX沖擊治療常見的毒副反應有胃腸道毒性如惡心、嘔吐和腹瀉，出血性膀胱炎，骨髓抑制尤其是白細胞減少，脫發(fā)，中毒性肝損害如黃疸和轉(zhuǎn)氨酶升高等。治療過程中治療組16例/次、對照組17例/次出現(xiàn)胃腸道反應，給予對癥治療后癥狀在2～3 d內(nèi)緩解。骨髓抑制如白細胞減少2組均可見，尤其在CTX沖擊治療后1周內(nèi)，治療組2例、對照組2例出現(xiàn)肝損害，表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高。給予保肝治療后肝功能正常，未停止CTX沖擊治療。出血性膀胱炎2組病例中均未出現(xiàn)。

4 討論

明確診斷為RA患者出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)癥狀要考慮RA-ILD,但要除外合并肺部感染。一般低熱、干咳并伴有皮膚關(guān)節(jié)等肺外病變,肺部聞及典型的Velcro音，提示RA-ILD可能性大。當肺部表現(xiàn)為首發(fā)癥狀，如出現(xiàn)雙肺彌漫性病變，特別是合并皮膚關(guān)節(jié)病變、正色素性貧血和鏡下血尿等多系統(tǒng)損害時應考慮RA-ILD可能,進一步可進行血清自身抗體檢測以及纖維支氣管鏡肺泡灌洗和肺活檢等相關(guān)檢查明確診斷。風濕性疾病累及肺部時,首選CTX沖擊治療[4]。CTX沖擊治療可以更好地控制風濕免疫疾病的活動，減少系統(tǒng)損害，減少激素的用量，延長患者生存時間及提高生活質(zhì)量。學者就CTX治療風濕免疫疾病提出不少方案,大致可歸納為下列3種方式：1)大劑量沖擊治療。用法為0.5～1 g/m2體表面積，或每次劑量10～16 mg/kg，除病情危重每2周1次外，通常4周沖擊1次，沖擊治療6次后，改為每3個月沖擊1次,至活動靜止后1年,才停止沖擊。累積量達6～8 g后停藥。2)小劑量沖擊療法。即400 mg,靜脈注射，每2周1次，連續(xù)3個月，然后改為每4周1次，連續(xù)6個月。該法與上述大劑量沖擊療法指標評分均有明顯改善，療效無明顯差異。但小劑量沖擊組的不良反應的發(fā)生率顯著低于大劑量沖擊組。3)持續(xù)中等劑量給藥。每周400～600 mg，分2～3次靜脈注射，或每天100～200 mg口服，起效總量4～6 g，有達12 g者，有效率60%左右[5-6]。推薦第1種方法，每月靜滴1次，6次后改為每3個月1次，患者耐受性好，治療效果較理想，可以有效提高患者生活質(zhì)量[7]。

《內(nèi)經(jīng)博義》曰：“五臟痹者，皮肉筋骨脈痹不已，將復感于邪而內(nèi)舍五臟，遂為五臟之痹?！睂嵶C之風、寒、濕、熱痹，日久不愈則正氣愈虛，轉(zhuǎn)為虛實夾雜、痰瘀互結(jié)及氣虛血虧證。若復感于邪，則邪氣內(nèi)舍其合，可轉(zhuǎn)為五臟痹。肺痹是在感受風寒濕邪基礎(chǔ)上，復感于邪，重傷肺氣，肺氣虛弱，升降失司，而成肺痹。故肺痹治療總以益氣補肺升陷為法。升陷湯是張錫純《醫(yī)學衷中參西錄》中的方劑，原方生黃芪六錢，知母三錢，柴胡一錢五分，桔梗一錢五分，升麻一錢，功用益氣升陷，主治胸中大氣下陷，氣促急短，呼吸困難，脈沉遲微細。方中重用黃芪，味甘微溫，入脾肺經(jīng)，補肺益脾，升陽固表，為君藥；配升麻、柴胡升陽舉陷，協(xié)助君藥以補肺升陷，用為臣藥；知母苦寒清熱，甘潤滋陰，有清肺潤燥之效，用為佐藥；桔梗宣利肺氣，以通調(diào)水道，又載藥上行，以益肺氣，用為使藥。諸藥合用，使氣虛者補之，氣陷者升之，補中有升，升中有清，清中有潤，使肺氣得升，清陽得升，則諸癥自愈。在張錫純升陷湯的基礎(chǔ)上，加丹參、桃仁、紅花活血通絡，五味子斂肺生津，組成升陷丸用于治療肺痹。

本研究表明，升陷丸合CTX治療RA-ILD對于患者HRCT、臨床癥狀、實驗室檢驗、中醫(yī)積分等方面有明顯改善。治療后治療組和對照組HRCT評分較治療前明顯減少(P<0.05)，與對照組治療后的HRCT評分比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；肺功能方面，治療后治療組的FVC、FEV1.0/FVC、DLCO較治療前明顯改善(P<0.01),與對照組治療后FVC、TL、FEV1.0/FVC、DLCO比較差異也有統(tǒng)計學意義(P<0.05);臨床癥狀及實驗室檢驗方面，治療后治療組及對照組關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、晨僵時間、關(guān)節(jié)疼痛個數(shù)、CRP、ESR、RF等指標較治療前均有改善(P<0.01)；治療后2組中醫(yī)癥狀積分比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，提示治療組在改善中醫(yī)癥狀方面優(yōu)于對照組。治療組中有18例患者達到臨床有效，5例穩(wěn)定,總有效率88.46%。提示升陷丸合CTX沖擊治療可以有效改善RA-ILD患者肺功能、臨床癥狀及HRCT評分，延緩病情發(fā)展及惡化，防止出現(xiàn)呼吸功能衰竭，提高患者生存質(zhì)量，改善患者預后。

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