二肽基肽酶4抑制劑在2型糖尿病治療中的作用*

丁雪梅

(天津市武清區(qū)人民醫(yī)院，天津 301700)

丁雪梅

(天津市武清區(qū)人民醫(yī)院，天津 301700)

二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑可選擇性抑制DPP-4的活性，阻止胰升糖素樣肽-1(GLP-1)裂解失活，提高活性GLP-l的血漿水平，增強其生理作用。該藥臨床用于治療2型糖尿病，其能夠改善2型糖尿病患者的糖脂代謝、減少β細胞凋亡和促進β細胞增殖，具有降低糖化血紅蛋白水平、減少低血糖和副反應發(fā)生等作用，在2型糖尿病治療中有廣泛的應用前景。

二肽基肽酶-4抑制劑，2型糖尿病，β細胞

近年來，隨著人們生活方式的改變，2型糖尿病的發(fā)病率呈逐年上升趨勢，其表現為胰島素分泌缺陷和/或胰島素抵抗。目前臨床上常用的口服降糖藥主要包括促泌劑、雙胍類、α糖苷酶抑制劑和噻唑烷二酮類等。促泌劑可增加體重并伴有低血糖風險，同時存在原發(fā)和繼發(fā)性失效;二甲雙胍除有消化道刺激癥狀外，尚有腎毒性，且在肝腎功能不全、缺氧等情況下容易出現乳酸酸中毒;α糖苷酶抑制劑有明顯的腹脹反應，消化和吸收障礙者須謹慎用藥;噻唑烷二酮類有可能導致水腫，在心功能不全時限制應用。近年來，一種新型藥物DPP-4抑制劑在2型糖尿病治療中發(fā)揮了重要作用。目前上市的有西格列汀、維格列汀、沙格列汀、林格列汀和利格利汀。現將其在2型糖尿病治療中的應用進展做一綜述。

1 DPP-4 抑制劑概述

腸促胰素(GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素釋放多肽(glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP)是由胃腸道細胞分泌的，具有促進胰島素生物合成和分泌，促進胰島β細胞增值并抑制其凋亡等功能。天然GLP-l的氨基末端第2個氨基酸為丙氨酸，DPP-4酶可特異性識別并切除GLP-1的N端第2位丙氨酸殘基使其降解失活，DPP-4抑制劑可抑制DPP-4酶，提高GLP-1水平，一方面增加胰島β-細胞對葡萄糖刺激的敏感性和早時相胰島素的分泌，改善β-細胞功能；另一方面，減少α-細胞分泌胰高血糖素，從而降低血糖。

2 DPP-4 抑制劑在2型糖尿病中的治療作用

目前，已經有大量隨機對照試驗證實，口服的DPP-4抑制劑在2型糖尿病的治療中可有效控制血糖，改善胰島β-細胞功能，不良反應發(fā)生率低，安全性和耐受性與安慰劑相似，且不增加體重，極少出現低血糖。

2.1降低血糖 潘長玉等[1]進行的24周多中心、隨機、雙盲、雙模擬、陽性對照實驗表明，維格列汀降低糖化血紅蛋白(HbAlc)的作用與阿卡波糖相似，且胃腸道不良反應更少。靳淇等[2]為觀察DPP-4抑制劑西格列汀對糖尿病患者空腹及餐后血糖、HbAlc等的影響及臨床不良反應發(fā)生情況。選擇確診的2型糖尿病患者60例，隨機分為西格列汀組與阿卡波糖組，治療觀察時間12周。結果西格列汀治療后，空腹及餐后2 h血糖、HbAl c均較治療前明顯下降(P<0.05)。治療期間未出現低血糖及其他不良反應。從而得出西格列汀對于降低糖尿病患者的空腹及餐后血糖效果良好，對于HbAl c的達標有重要意義。在2型糖尿病血糖控制不佳患者，DPP-4抑制劑亦有明確的降糖作用[3]。對于肥胖的2型糖尿病血糖控制不佳患者DPP-4抑制劑亦有明確的降糖作用，且治療后血壓、肝腎功能、血紅細胞和血小板均無明顯變化[4]。DPP-4抑制劑在新診斷的2型糖尿病中亦有明顯的降糖作用，葉瀟等[5]為了觀察DPP-4抑制劑西格列汀對新診斷2型糖尿病患者的療效,將40例新診斷的2型糖尿病患者被隨機分成兩組，分別給予西格列汀和阿卡波糖單藥治療。結果12周治療后兩組HbAl c、空腹血糖、餐后2 h血糖及體重均明顯減低，說明DPP-4抑制劑對新診斷的2型糖尿病療效確切。DPP-4抑制劑對新診斷的老年2型糖尿病亦有較好的療效，黃家慶等[6]將新診斷的老年2 型糖尿病患者40 例隨機分為單純阿卡波糖治療組和西格列汀聯合阿卡波糖治療組，均在控制飲食的基礎上，分別給予兩種方法治療共12 周。結果經12 周治療后，兩組患者體重指數、空腹血糖、餐后2 h 血糖、HbA1c、胰島素抵抗指數(HOMA-IR)均下降，胰島β-細胞功能指數(HOMA-β)升高，且西格列汀聯合阿卡波糖治療組血糖及胰島素指標的改善更為明顯，兩組患者均無低血糖發(fā)生。從而認為西格列汀聯合阿卡波糖治療新診斷的老年2 型糖尿病有良好的效果及安全性。

有些2 型糖尿病患者在應用二甲雙胍療效不佳時，加用DPP-4抑制劑可有效控制血糖，且其低血糖風險降低，胃腸道不良反應減少[7]。DPP-4抑制劑除了在2型糖尿病中有明顯的降糖效果外，還可以減少糖耐量降低患者發(fā)展為糖尿病的風險。給予糖尿病前期高胰島素血癥狀態(tài)KKay小鼠運動生活方式和DPP-4抑制劑藥物干預治療，可明顯延緩糖尿病的發(fā)生發(fā)展[8]。陳益民等[9]選取確診為糖耐量減低患者共111例，隨機分成飲食運動組、阿卡波糖組和西格列汀組。對所有患者隨訪12個月，比較分析3組患者在預防糖尿病的發(fā)生發(fā)展、減少并發(fā)癥等方面的差異性。12個月后，飲食運動組空腹血糖輕度升高，但餐后2 h血糖輕度下降，糖尿病的發(fā)病率為10.5%；西格列汀組和阿卡波糖組空腹血糖及餐后2 h血糖均顯著下降，糖尿病的發(fā)病率分別為2.5%和3.3%，所以DPP-4抑制劑能降低糖耐量減低發(fā)展為糖尿病的風險。DPP-4抑制劑不僅單獨用于治療2型糖尿病，還可與其他降糖藥物合用。在一項多中心、前瞻性、隨機、雙盲對照研究證實，阿格列汀在單藥、聯用二甲雙胍、聯用吡格列酮對T2DM患者均具有效性和安全性[10]。DPP-4抑制劑聯合二甲雙胍治療新診斷的2型糖尿病亦有相同療效，同時兩藥合用可增強降糖效果[11]。同時，DPP-4抑制劑亦可與促泌劑聯用，許琪等[12]曾觀察格列美脲單用或聯合二甲雙胍控制不佳的2型糖尿病患者加用西格列汀的療效，發(fā)現格列美脲單用或聯合二甲雙胍血糖控制不佳的T2DM 患者加用西格列汀100 mg/d 后，能有效控制血糖，改善β-細胞功能，且耐受性良好。在磺脲類藥物繼發(fā)失效的老年糖尿病患者，使用預混胰島素優(yōu)泌樂25 R或口服西格列汀聯合二甲雙胍治療均有較好療效，西格列汀組低血糖發(fā)生率低、使用方便、不增加體重，且可能改善胰島β-細胞功能[13]。

另外，DPP-4抑制劑與胰島素聯用亦表現出明顯的效果[14]。對于大劑量胰島素治療血糖控制不理想的老年2型糖尿病患者加用西格列汀可使血糖得到良好控制，同時可以減少胰島素劑量，減輕胰島素抵抗，療效優(yōu)于吡咯列酮，且不增加患者低血糖風險[15]。謝嵐等[16]比較西格列汀聯合甘精胰島素聯合預混胰島素的療效，發(fā)現與每日注射2次預混胰島素比較,西格列汀聯合睡前注射1次甘精胰島素治療口服降糖藥物血糖控制不佳的2型糖尿病患者，可使血糖得到良好控制，低血糖事件發(fā)生率低，治療安全有效，而且依從性好。對于初發(fā)的2型糖尿病患者，持續(xù)皮下胰島素輸注聯合磷酸西格列汀可使血糖降低，胰島素、C肽升高及改善胰島功能，且治療期間的低血糖發(fā)生率低，停泵時胰島素的用量少和血糖達標率高。所以，持續(xù)皮下胰島素輸注聯合DPP-4抑制劑可以作為2型糖尿病一種新的治療模式[17]。

DPP-4抑制劑除了能降低血糖外，還能提高db/db糖尿病小鼠坐骨神經傳導速度，其作用獨立于降糖之外[18]。表明DPP-4抑制劑可能對糖尿病引起的周圍神經病變有效。

2.2改善胰島β-細胞功能 DPP-4抑制劑在降低血糖的同時，還能改善胰島β-細胞功能。在動物試驗中發(fā)現西格列汀可改善MSG大鼠胰島敏感性，并增加糖負荷后胰島素分泌，升高胰島β-細胞數量及比例，改善胰島局部氧化應激及纖維化程度[19]。陳小平等[20]通過觀察發(fā)現，維格列汀較阿卡波糖能顯著升高HOMA-β，說明DPP-4抑制劑在降低血糖的同時，能夠修復胰島β-細胞功能。林錕等[21]通過探討DDP-4抑制劑西格列汀對肥胖MSG大鼠糖代謝和胰島局部血管緊張素Ⅱ的影響， 應用西格列汀給MSG大鼠灌胃干預，得出DDP-4抑制劑改善MSG大鼠胰島β-細胞功能及胰島素抵抗的結論，其機制與胰腺局部血管緊張素Ⅱ表達下降有關。凌雪梅等[22]通過檢索相關沙格列汀改善2型糖尿病患者β-細胞功能的Meta分析，得出 DDP-4抑制劑在改善β-細胞功能及胰島素耐受方面有一定療效的結論。但是由于納入研究隨訪時間較短、樣本量較小，上述結論尚需高質量、大樣本、長期隨訪的RCT進一步驗證。

3 DPP-4抑制劑在其他疾病中的作用

DPP-4抑制劑不僅在2型糖尿病治療中發(fā)揮重要作用，而且還有延緩或阻止動脈粥樣硬化作用[23]；同時通過影響糖尿病大鼠的心肌組織炎癥反應、膠原代謝、脂質含量及心肌細胞凋亡的改變，逆轉糖尿病心肌病理性重塑[24]；通過減少蛋白尿、改善肌酐清除率、延緩腎臟間質的擴張、腎小球硬化及腎小球基底膜擴張的增厚等，阻止糖尿病腎病的進展[25]。

4 DPP-4抑制劑的不良反應

DPP-4抑制劑可能導致超敏反應、皮疹、肝酶升高、上呼吸道感染、鼻咽炎等不良反應，但均少見。急性胰腺炎為其罕見不良反應，我國曾有一例報道[26]，在臨床工作中值得關注。

綜上所述，DPP-4抑制劑在2型糖尿病治療中發(fā)揮著重要作用，不僅可以有效降糖，改善胰島功能，還有心臟腎臟保護作用，并可延緩動脈硬化進展，且不良反應罕見，同時，可與各種降糖藥(包括胰島素)聯用，是一類安全有效的降糖藥物，值得在臨床推廣使用。

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2014-03-26

R977.1+5

A

1006-5687(2014)04-0067-03