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    不同介質(zhì)中頭孢地尼干混懸劑溶出曲線相似性比較的研究*

    2014-08-09 11:36:54趙洪霞姜起棟梁麗娟芮慶云
    天津藥學(xué) 2014年4期
    關(guān)鍵詞:懸劑磷酸鹽相似性

    趙洪霞,姜起棟,梁麗娟,芮慶云

    (天津醫(yī)藥集團津康制藥有限公司,天津 300270)

    不同介質(zhì)中頭孢地尼干混懸劑溶出曲線相似性比較的研究*

    趙洪霞,姜起棟,梁麗娟,芮慶云

    (天津醫(yī)藥集團津康制藥有限公司,天津 300270)

    目的:評價自制頭孢地尼干混懸劑與市售原研品頭孢地尼膠囊體外溶出行為的相似性,同時為難溶性藥物制劑質(zhì)量判斷提供參考。方法:分別考查自制試驗制劑頭孢地尼干混懸和參比制劑頭孢地尼膠囊在純水、pH 1.2人工胃液、pH 4.0與pH 6.8磷酸鹽緩沖液4種溶出介質(zhì)中的體外溶出行為,以紫外-可見分光光度法進行測定,并采用f2相似因子法評價受試制劑和市售參比制劑溶出曲線的相似性。結(jié)果:在4種介質(zhì)中,自制樣品與參比制劑相似因子f2均大于50。結(jié)論:在這4種介質(zhì)中,自制試驗制劑與參比制劑溶出行為相似,說明受試制劑的處方工藝合理。

    頭孢地尼,干混懸劑,溶出曲線,相似因子

    頭孢地尼為廣譜第三代口服頭孢類抗菌素,由日本藤澤藥品工業(yè)株式會社1991年首先在日本上市,原研劑型是膠囊劑,商品為Cefzon。此后1997年12月獲美國FDA 批準(zhǔn)上市,1999年在韓國上市,我國首次注冊時間為 1995年,進口產(chǎn)品商品名為“全澤復(fù)”,為難溶性藥物。

    溶出度試驗是評價難溶性藥物制劑的生物利用度和生物等效性的重要指標(biāo),也是新藥和仿制藥的科學(xué)評價手段。在多種pH溶出介質(zhì)中溶出曲線的測定已成為評價口服固體制劑內(nèi)在質(zhì)量的常用手段,該試驗可用于評估自制制劑與原研制劑“全澤復(fù)”內(nèi)在質(zhì)量差異?;诖?,參照日本藥品品質(zhì)再評價資料集(橙皮書)和《中國藥典》2010年版[1]的方法進行了4種溶出介質(zhì)的溶出曲線的考查。

    1 儀器和試藥

    1.1儀器 ZRS-8G型藥物溶出儀(天津天大天發(fā)科技有限公司);島津UV-2401型紫外分光光度計(日本);AE100電子天平(常州梅特勒-托利多)。

    1.2試藥 試驗制劑-頭孢地尼干混懸劑(本公司自制,批號20120904,規(guī)格:0.1 g),參比制劑-頭孢地尼膠囊(日本安斯泰來富山株式會社高岡工廠,批號045231),頭孢地尼對照品(中國食品藥品檢定研究院提供,批號30502-201002,含量95.6%),水為純化水,其他試劑為分析純。

    2 試驗方法與結(jié)果

    2.1溶出度試驗條件 槳法,50 r/min、溶出介質(zhì)分別采用橙皮書中公布的4種溶液(pH 1.2、4.0、6.8和水),體積均為900 ml。照紫外-可見分光光度法,在280 nm波長處測定吸光度,計算累計溶出度。溶出介質(zhì)配制方法如下:pH 1.2溶液:取氯化鈉2.0 g,加水適量使溶解,加鹽酸7 ml,再加水稀釋至1 000 ml,混勻,即得;pH 4.0醋酸鹽緩沖溶液:0.05 mol/L醋酸-0.05 mol/L醋酸鈉溶液(16.4∶3.6);pH 6.8磷酸鹽緩沖溶液:取磷酸二氫鉀3.4 g和無水磷酸氫二鈉3.55 g,加水適量使溶解并稀釋至2 000 ml,即得。

    2.2線性試驗 取4份頭孢地尼對照品約20 mg,精密稱定,置100 ml量瓶中,分別用水、pH 1.2人工胃液、pH 4.0與pH 6.8磷酸鹽緩沖液4種溶出介質(zhì)溶解并稀釋至刻度,搖勻,分別精密量取此液1、3、5、7和9 ml,置100 ml量瓶中,用溶出介質(zhì)稀釋至刻度,搖勻,得到濃度為20%、60%、100%、140%和180%的系列對照品溶液。以相應(yīng)溶出介質(zhì)為空白溶劑,照紫外-可見分光光度法(《中國藥典》2010 年版二部附錄Ⅳ A),在280 nm的波長處測定吸光度。以頭孢地尼濃度(X)為橫坐標(biāo),以吸光度(Y)為縱坐標(biāo),繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線,進行線性回歸,結(jié)果表明,頭孢地尼濃度在2~18 μg/ml范圍內(nèi)線性關(guān)系良好。4種不同溶出介質(zhì)下的標(biāo)準(zhǔn)曲線方程如下:水:Y=0.052X+0.016(r=0.999 7);pH 1.2人工胃液:Y=0.053X+0.036(r=0.999 9);pH 4.0磷酸鹽緩沖液:Y=0.054X+0.047(r=0.999 8);pH 6.8磷酸鹽緩沖液:Y=0.059 3X+0.027 5(r=0.999 9)。

    2.3精密度試驗 分別取線性試驗項下的4種溶出介質(zhì)下濃度為10 μg/ml的頭孢地尼對照品溶液重復(fù)測定6次,結(jié)果吸光度的RSD均<0.8%。

    2.4穩(wěn)定性試驗 由于試驗要進行多個取樣點溶出量的測定,為保證試驗結(jié)果的準(zhǔn)確,因此在測定時間內(nèi)要求頭孢地尼溶出液穩(wěn)定,所以對頭孢地尼溶出液的穩(wěn)定性進行了考查。分別用水、pH 1.2人工胃液、pH 4.0與pH 6.8磷酸鹽緩沖液4種溶出介質(zhì)依法配制供試品溶液,分別于室溫、37 ℃條件下放置。室溫條件下放置的樣品分別在第0、1、2、3 h測定吸光度, 37 ℃條件下放置的樣品分別在第0、0.5、1和1.5 h測定吸光度,計算RSD值,結(jié)果見表1。結(jié)果表明,頭孢地尼在上述4種介質(zhì)中,在37 ℃條件下放置1.5 h基本穩(wěn)定,在室溫條件下放置3 h穩(wěn)定。

    表1 頭孢地尼在不同溫度下各種溶液中穩(wěn)定性結(jié)果

    2.5回收率試驗 取頭孢地尼對照品約10、16和20 mg各3份,精密稱定,加處方量的輔料,加磷酸鹽緩沖液(pH 6.8)溶解并稀釋制成不同梯度濃度的溶液,每個濃度平行測定3次,結(jié)果平均回收率為99.40%,RSD為0.56%,見表2。

    2.6溶出曲線測定 取試驗制劑一批(20120904批)和參比制劑在4種介質(zhì)中(水、pH 1.2人工胃液、pH 4.0與pH 6.8磷酸鹽緩沖液),按溶出度方法操作,在5、10、15、30、45和60 min 取樣,依法測定。以相似因子f2作為指標(biāo),對比試驗制劑與參比制劑溶出特性,結(jié)果見表3,圖1-圖4。

    表2 頭孢地尼干混懸劑溶出度回收率試驗結(jié)果

    圖1 頭孢地尼干混懸劑在水中溶出曲線

    圖2 頭孢地尼干混懸劑在pH 1.2人工胃液中溶出曲線

    圖3 頭孢地尼干混懸劑在pH 4.0磷酸鹽緩沖液中溶出曲線

    圖4 頭孢地尼干混懸劑在pH 6.8磷酸鹽緩沖液中溶出曲線

    FDA與EMEA規(guī)定:若受試與參比制劑的溶出曲線間的f2值不小于50,則認(rèn)為兩者相似。規(guī)定當(dāng)f2值在50~100之間,即可認(rèn)定兩者溶出曲線相似。以f2相似因子法比較參比制劑與受試制劑在4種不同介質(zhì)下溶出曲線的相似性。試驗結(jié)果見表3。由以上結(jié)果可知,自制樣品與參比制劑溶出曲線相似。

    表3 頭孢地尼干混懸劑在4種介質(zhì)中溶出曲線相似性評價

    3 討論

    f2因子是一個評價兩條相同溶出條件下溶出曲線的相似程度的參考值。相似因子法是美國FDA推薦的可判斷不同處方對藥物釋放影響程度的一種方法,它能為新藥研發(fā)中處方工藝篩選提供有效的數(shù)據(jù)支持,為新藥的生物等效性試驗做前瞻性預(yù)測[2]。

    本文對頭孢地尼干混懸劑溶出度方法進行了質(zhì)量研究,包括線性、溶液的穩(wěn)定性、準(zhǔn)確度試驗等,研究表明該方法可行。同時也進行了4種介質(zhì)中的溶出曲線相似因子的研究,在磷酸鹽緩沖液(pH 6.8) 中溶出最快,在水中最慢。結(jié)果表明,自制試驗制劑與參比制劑在體外4種介質(zhì)中的溶出行為基本一致,從而為該工藝和處方設(shè)計的合理性提供了有力依據(jù)。

    1 中國藥典[S].二部.2010:附錄23-24

    2 謝沐風(fēng).溶出曲線相似性的評價方法[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2009,40(4):208-210

    Similaritycomparisonofthedissolutioncurveofcefdinirinvariousdissolutionmedia

    Zhao Hongxia,Jiang Qidong,Liang Lijuan,Rui Qingyun

    (Tianjin Pharmaceutical Holdings Gencom Pharmacy Co Ltd ,Tianjin 300270)

    Objective: To compare the dissolution curves similarity of two cefdinir products in various dissolution media with different properties,of which one is suspension (the test formulation ),the other one is capsule (the reference formulation).a(chǎn)nd to provide the reference for insoluble drug quality evaluation. Methods: The oar method for dissolution test in Japenese pharmacopoeia was consulted.To determine the rate of dissolution of the test and reference formulations,four dissolution media were selected,including water,pH 1.2 artificial gastric juice,pH 4.0 and pH 6.8 phosphate buffer.Similartity factorf2was used to compare the dissolution profiles between the test and reference formulations.Results: The similarity factorsf2in various conditions were over 50. Conclusion: The dissolution curve of two products in various dissolution media was in good comparability.

    cefdinir, oral suspension agent,dissolution,similarity factor

    2014-05-05

    R927.11

    A

    1006-5687(2014)04-0016-03

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