多不飽和脂肪酸及其抗癌作用研究進(jìn)展*

姚世勇， 劉 通， 劉 榮， 殷鐘意， 鄭旭煦,**

(1.重慶工商大學(xué) 環(huán)境與生物工程學(xué)院，重慶 400067；2.重慶工商大學(xué) 催化與功能有機(jī)分子重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶 400067)

近年來(lái)的研究已發(fā)現(xiàn)多不飽和脂肪酸(Polyunsaturated fatty acids，PUFAs)具有多重生物活性功能，它可以降低血液中膽固醇和甘油三酯的含量、降低血液黏稠度、調(diào)節(jié)心腦血管、改善血液微循環(huán)、增強(qiáng)記憶力和思維能力、提高腦細(xì)胞的活性、增強(qiáng)人體防御系統(tǒng)的功能等[1]，特別是n-3和n-6型PUFAs通過(guò)深入的實(shí)驗(yàn)研究及臨床應(yīng)用而被人們所熟知，引起了社會(huì)各界的廣泛關(guān)注。隨著人們對(duì)PUFAs認(rèn)識(shí)的不斷深入，PUFAs的抗癌和預(yù)防癌癥作用已被多項(xiàng)研究報(bào)道。將在歸納總結(jié)PUFAs的分類(lèi)和來(lái)源基礎(chǔ)上，著重介紹PUFAs的抗癌作用研究進(jìn)展。

1 PUFAs的分類(lèi)

PUFAs是指含有兩個(gè)或者兩個(gè)以上非共軛順式雙鍵，碳鏈長(zhǎng)度為16～22個(gè)碳原子的直鏈脂肪酸，雙鍵愈多，不飽和程度愈高，又稱(chēng)多烯脂肪酸[2]。根據(jù)不飽和脂肪酸甲基端第一個(gè)雙鍵所連碳原子的位置不同，PUFAs可分為n-3、n-6、n-7和n-9等型(也可以用ω編號(hào)表示)，如表1所示。

n-3和n-6型PUFAs具有重要生物學(xué)意義并與人類(lèi)健康密切相關(guān)，很多情況下，這兩族PUFAs在功能上相互協(xié)調(diào)制約，共同調(diào)節(jié)生物體的生命活動(dòng)。同時(shí)，n-3和n-6型中許多脂肪酸都是人體不可缺少的脂肪酸，如亞油酸、α-亞麻酸、γ-亞麻酸和花生四烯酸等，它們也是許多其它不飽和脂肪酸合成途徑中的中間產(chǎn)物，如α-亞麻酸在人體內(nèi)通過(guò)去飽和酶和碳鏈延長(zhǎng)酶的催化作用，最后合成EPA和DHA。

表1 多不飽和脂肪酸的分類(lèi)

2 PUFAs的來(lái)源

2.1 n-3型PUFAs的主要來(lái)源

2.1.1 α-亞麻酸的主要來(lái)源

α-亞麻酸主要來(lái)源于植物油。亞麻籽油、胡桃仁油、牡丹籽仁油和花椒籽仁油中含極豐富的α-亞麻酸，其中以亞麻籽油含量最高(高達(dá)57%)，花椒籽仁油含量達(dá)34.1%[5]；常見(jiàn)食用油中大豆油的α-亞麻酸含量較多，而橄欖油的α-亞麻酸含量相對(duì)較少。另外，部分食草反芻動(dòng)物，如牛、羊肉與其奶制品，也可為我們提供α-亞麻酸。

2.1.2 EPA和DHA的主要來(lái)源

EPA和DHA這兩種高不飽和脂肪酸主要存在于海洋生物中[6]，如魚(yú)類(lèi)、蝦類(lèi)、海藻等，尤其在高脂魚(yú)類(lèi)及海洋哺乳動(dòng)物中，EPA和DHA的含量最高。在各種藻類(lèi)中，金藻綱、黃藻綱、綠藻綱的藻類(lèi)都能產(chǎn)生高含量的EPA。大型海藻中雖含EPA很高(占其脂類(lèi)成分30%以上)，DHA含量卻極少或者不含，但在甲藻綱中，卻具有高含量的DHA。另外在某些動(dòng)物性食物中，尤其是蛋黃、肉、肝及其他內(nèi)臟中，也含有一定量的EPA。

2.2 n-6型PUFAs的主要來(lái)源

2.2.1 亞油酸的主要來(lái)源

亞油酸主要存在于植物油脂中，一般植物油脂含有30%以上的亞油酸。其中亞油酸含量較高的有葵花籽油、紅花籽油、核桃油，此外玉米油、棉籽油、燕麥油、芝麻油、大豆油、月見(jiàn)草油中都含有較多的亞油酸。

2.2.2 γ-亞麻酸的主要來(lái)源

γ-亞麻酸的部分來(lái)源為富含多不飽和脂肪酸的植物油。某些不常見(jiàn)的油，如月見(jiàn)草油、琉璃苣油和黑加侖籽油含有較高的γ-亞麻酸，其中月見(jiàn)草油是目前γ-亞麻酸的主要來(lái)源。在海洋生物中，螺旋藻屬的鈍頂螺旋藻和巨大螺旋藻中的PUFAs含量較高，以γ-亞麻酸最具特色。

2.2.3 花生四烯酸的主要來(lái)源

花生四烯酸分布較為廣泛，許多動(dòng)物的肝臟、血液磷脂和腎上腺、魚(yú)油、微生物(原生動(dòng)物、變形蟲(chóng)、微藻類(lèi)以及真菌)中都含有花生四烯酸。在人腦和神經(jīng)組織中花生四烯酸的含量可達(dá)到總量的40%，傳統(tǒng)的花生四烯酸的來(lái)源主要有蛋黃、動(dòng)物臟器和深海魚(yú)油[7]。

3 PUFAs的抗癌作用

3.1 PUFAs的抗癌機(jī)制

(1) 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。研究發(fā)現(xiàn)，n-3型PUFAs可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡。Slagsvold等[8]在結(jié)腸癌實(shí)驗(yàn)中觀(guān)察到，在DHA治療后的動(dòng)物模型中，抗凋亡因子Bcl家族中的Bcl-2和Bcl-XL的表達(dá)下調(diào)，促凋亡蛋白、DNA損傷相關(guān)基因53∕C∕EBP的同源蛋白表達(dá)上調(diào)。Blanckaert V等[9]在DHA治療乳腺癌的試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，caspase-3酶活性升高，腫瘤細(xì)胞核中出現(xiàn)染色質(zhì)固縮等細(xì)胞凋亡現(xiàn)象。

(2) 調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞脂質(zhì)過(guò)氧化。Li等[10]應(yīng)用前氧化劑枸椽酸鐵能有效提高其殺瘤作用，而應(yīng)用抗氧化劑維生素E或自由基清除劑SOD則將減弱甚至阻斷這一作用，表明n-3型PUFAs對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷效應(yīng)可能是由于脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)。

(3) 影響癌基因編碼蛋白。Collett等[11]研究表明，給予YAMC-Ras結(jié)腸癌細(xì)胞系50 μmol/L DHA培養(yǎng)，可以有效抑制其DNA合成，影響癌基因編碼相應(yīng)的蛋白，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖。

(4) 抑制腫瘤細(xì)胞新生血管形成。腫瘤生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移需要新生的血管來(lái)獲得營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和能量，在腫瘤的治療過(guò)程中，血管的改變是影響腫瘤大小能否被控制或縮小的關(guān)鍵因素。在小鼠乳腺癌模型研究中，Colas等[12]發(fā)現(xiàn)化療之前給予富含DHA飼養(yǎng)，瘤體的血管密度較對(duì)照組降低43%，完成化療后血管密度降低更加明顯。

3.2 PUFAs的抗癌作用研究現(xiàn)狀

膳食中的PUFAs對(duì)多種癌細(xì)胞誘變有獨(dú)特的調(diào)控作用[13]。

(1) 肝癌方面。Lim等[14]研究發(fā)現(xiàn)PUFAs中的EPA和DHA對(duì)Huh7、HepG2 、Hep3B 3種人肝癌細(xì)胞株的增殖均有抑制作用，且DHA的抑制作用更強(qiáng)。Griffitts等[15]發(fā)現(xiàn)非哺乳動(dòng)物的n-3型PUFA脫氫酶基因可以通過(guò)將n-6型轉(zhuǎn)化成n-3型PUFAs，從而預(yù)防了肝癌的發(fā)生。Lee等[16]的研究表明，DHA可減少M(fèi)HCC97L肝癌細(xì)胞在S期和G2/M期的數(shù)量，抑制細(xì)胞周期進(jìn)程，從而達(dá)到抗癌作用。

(2) 卵巢癌細(xì)胞方面。汪成芬等[17]的研究表明，n-3型PUFAs能顯著抑制卵巢癌細(xì)胞生長(zhǎng)，并誘導(dǎo)期凋亡。

(3) 結(jié)直腸癌方面。n-3型PUFAs對(duì)結(jié)直腸癌的治療作用主要表現(xiàn)為抑制癌細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移，誘導(dǎo)其分化和凋亡，通過(guò)抑制胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)途徑，有效抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞的擴(kuò)散，提高癌癥病人的存活率。王思平等[18]在觀(guān)察血PUFAs水平與結(jié)直腸癌的關(guān)系試驗(yàn)中得出結(jié)論：結(jié)直腸癌患者體內(nèi)血偏低，以n-6型PUFAs更明顯，n-3型PUFAs中EPA也顯著低于正常人群，這可能與結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展有一定的關(guān)系。

此外，研究證實(shí)，PUFAs也能在一定程度上有效預(yù)防前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌和胃癌的發(fā)生。由此可見(jiàn)，PUFAs可以抑制多種惡性腫瘤細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡并降低其侵襲力。

3.3 PUFAs對(duì)癌癥患者術(shù)后的影響

癌癥患者術(shù)后一般伴有嚴(yán)重的癌癥并發(fā)癥。癌癥并發(fā)癥是指在治療過(guò)程中因手術(shù)、放化療而難以避免所產(chǎn)生的一系列綜合病癥，臨床發(fā)現(xiàn)：乳腺癌術(shù)后并發(fā)癥主要有炎癥反應(yīng)、上肢淋巴水腫、皮下積液和皮瓣壞死等癥狀；胰腺癌術(shù)后并發(fā)癥主要有表現(xiàn)為畏寒、高熱、腹脹、胃蠕動(dòng)障礙和白細(xì)胞計(jì)數(shù)增高的腹內(nèi)膿腫、炎癥反應(yīng)、腹腔出血、消化道出血等嚴(yán)重癥狀；胃癌術(shù)后常見(jiàn)的主要并發(fā)癥有傾倒綜合癥、免疫功能失調(diào)、呼吸功能障礙和炎癥反應(yīng)等癥狀。

n-3型PUFAs對(duì)癌癥患者術(shù)后的多種生理功能恢復(fù)有益。劉流等[19]在研究華西醫(yī)院胃腸外科中心確診并行惡性腫瘤根治性手術(shù)的40例胃癌和結(jié)直腸癌患者的術(shù)后炎癥反應(yīng)和營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的影響過(guò)程中發(fā)現(xiàn)：n-3型PUFAs能夠有效減輕胃腸道惡性腫瘤患者術(shù)后的炎癥反應(yīng)，改善患者的術(shù)后營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)。莊波等[20]在研究胃癌病人術(shù)后凝血功能、抗氧化系統(tǒng)和胃腸蠕動(dòng)功能中發(fā)現(xiàn)：應(yīng)用n-3型PUFAs對(duì)患者身體的凝血功能產(chǎn)生一定的影響，并有一定的抗氧化作用，而且還有利于腸蠕動(dòng)功能的恢復(fù)，減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生。周鋒等[21]也在研究胃癌患者術(shù)后炎性反應(yīng)和術(shù)后疲勞綜合癥中得出結(jié)論：n-3型PUFAs能減輕胃癌病人術(shù)后的炎性反應(yīng)和疲勞，促進(jìn)胃癌患者術(shù)后康復(fù)。黃鳳昌等[22]在研究n-3型PUFAs對(duì)惡性胃腸道腫瘤術(shù)后病人血液中前降鈣素(PCT)水平的影響試驗(yàn)中得到結(jié)論：n-3型PUFAs能明顯降低惡性胃腸道腫瘤術(shù)后病人血液中PCT水平，并能有效地減輕術(shù)后全身炎癥反應(yīng)。

4 PUFAs的其他生理功能

PUFAs除了具有降低血液中甘油三酯含量、降低血液黏稠度、增強(qiáng)大腦記憶力和思維能力、改善血液微循環(huán)、提高腦細(xì)胞的活性、防癌抗癌等多種生理功能外，還具有增強(qiáng)胰島素、影響細(xì)胞生長(zhǎng)和肥胖等作用。

4.1 PUFAs具有增強(qiáng)胰島素的作用

研究發(fā)現(xiàn)PUFAs中的γ-亞麻酸有防治糖尿病的作用。由γ-亞麻酸而來(lái)的前列腺素等活性物質(zhì)，可以提高胰島β-細(xì)胞分泌胰島素的功能，提高肝細(xì)胞中胰島素受體的敏感性，恢復(fù)糖尿病人細(xì)胞的脂肪酸去飽和酶的活性，使受損的葡萄糖耐受性恢復(fù)正常，對(duì)糖尿病有防治作用。樂(lè)嘉靜等[23]利用胰島素抵抗型糖尿病大鼠模型，研究了海狗油n-3型PUFAs對(duì)2型糖尿病的藥理學(xué)作用，結(jié)果表明，海狗油n-3型PUFAs能有效地改善因高血糖、高密度脂蛋白和高甘油三脂血癥引起的胰島素抵抗綜合癥，提高機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性。由此可見(jiàn)，PUFAs與胰島素效用的高低有密切的關(guān)系，具有增強(qiáng)胰島素的作用。

4.2 PUFAs與細(xì)胞生長(zhǎng)的關(guān)系

關(guān)于n-3和n-6型PUFAs是如何影響特定組織生長(zhǎng)的資料甚少?，F(xiàn)有研究顯示DHA是腦細(xì)胞和視網(wǎng)膜細(xì)胞中主要的多不飽和脂肪酸，對(duì)腦、視網(wǎng)膜和神經(jīng)等組織發(fā)育有重要的影響。研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于成年人而言，PUFAs缺乏表征現(xiàn)象極少見(jiàn)，但對(duì)于胎兒和嬰幼兒生長(zhǎng)發(fā)育的影響顯著。近年來(lái)關(guān)于在嬰幼兒奶中添加長(zhǎng)鏈多不飽和脂肪酸(Long-chain Polyunsaturated Fatty Acids，LCPUFAs)的臨床實(shí)驗(yàn)和研究大多顯示其可促進(jìn)視力發(fā)育。

4.3 PUFAs與肥胖的關(guān)系

近年來(lái)研究顯示，PUFAs與肥胖的發(fā)生有密切關(guān)系，肥胖的發(fā)生不僅取決于膳食脂肪量，也取決于脂肪酸種類(lèi)和構(gòu)成，特別是PUFAs的種類(lèi)和構(gòu)成，且膳食脂肪酸的構(gòu)成變化可能是肥胖發(fā)生的重要原因。王彥武等[24]的研究發(fā)現(xiàn)，α-亞麻酸具有控制肥胖模型大鼠體重增長(zhǎng)及減輕肥胖模型大鼠體內(nèi)脂肪堆積的作用，即α-亞麻酸具有減肥作用。

5 結(jié) 語(yǔ)

綜上所述，PUFAs是人體中不可缺少的重要營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，有著重要的生理和藥理作用，特別是n-3型PUFAs和n-6型PUFAs在體內(nèi)的平衡是維持人體健康的重要因素。隨著人們對(duì)PUFAs功能作用的認(rèn)識(shí)不斷加深，其在食品工業(yè)、健康輔料、化妝品、高檔保健藥品和生物醫(yī)藥工程等領(lǐng)域?qū)⒕哂袕V泛的應(yīng)用前景，有助于提高全人類(lèi)的生活水平和質(zhì)量。

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