FOLFOX4新輔助化療方案在老年局限性低位 直腸癌中的應(yīng)用

廉波，宋純，李鵬雷

腫瘤化療

FOLFOX4新輔助化療方案在老年局限性低位 直腸癌中的應(yīng)用

廉波，宋純，李鵬雷

目的觀察FOLFOX4新輔助化療方案對(duì)老年局限性低位直腸癌患者的近、遠(yuǎn)期療效及不良反應(yīng)。方法選取2008年1月—2011年1月收治的老年局限性低位直腸癌患者68例作為研究對(duì)象，隨機(jī)分為觀察組與對(duì)照組，每組34例。觀察組先采用FOLFOX4方案進(jìn)行新輔助化療后再行手術(shù)治療，對(duì)照組直接進(jìn)行手術(shù)治療，記錄患者化療反應(yīng)情況與化療前后腫瘤進(jìn)展,對(duì)比2組保肛率及術(shù)后近遠(yuǎn)期療效。結(jié)果觀察組新輔助化療總有效率為61.76%(21/34)，化療后腫瘤分期下降。觀察組與對(duì)照組手術(shù)保肛率分別為93.55%、61.76%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組與對(duì)照組術(shù)后2年累積生存率(0.605±0.079 vs. 0.412±0.084)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。觀察組出現(xiàn)便秘、腹瀉、惡心、嘔吐、中性粒細(xì)胞減少等不良反應(yīng)的發(fā)生率較高，其中3例(8.82%)不耐受而終止化療。結(jié)論術(shù)前采用FOLFOX4方案進(jìn)行新輔助化療可以顯著改善老年局限性直腸癌腫瘤分期，提高手術(shù)保肛率與術(shù)后近、遠(yuǎn)期療效，值得在臨床推廣使用。

直腸癌，低位；新輔助化療；FOLFOX4；保肛率；生存率

直腸癌是我國(guó)常見(jiàn)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，其發(fā)病率及病死率高居各類(lèi)腫瘤的第4位，并呈逐年上升的趨勢(shì)。其中低位直腸癌由于位置較深，不僅手術(shù)操作復(fù)雜，而且常常無(wú)法保留肛門(mén)，嚴(yán)重影響患者術(shù)后生活質(zhì)量。近年有研究表明，對(duì)局限性低位直腸癌患者術(shù)前給予新輔助化療，可以顯著提高腫瘤切除率及保肛率[1]，但此療法對(duì)老年患者的耐受性與療效尚不明確。本文通過(guò)FOLFOX4方案對(duì)老年局限性低位直腸癌患者實(shí)施新輔助化療，取得了較好的效果，現(xiàn)將治療結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2008年1月—2011年1月我院收治的老年局限性低位直腸癌患者68例作為研究對(duì)象，均經(jīng)組織活檢確診為直腸癌，并經(jīng)放射性核素骨顯像、PET-CT等檢查確定患者腫瘤分期，且在我院進(jìn)行初次治療。患者入選標(biāo)準(zhǔn)為：年齡≥60歲， Karnofsky(KPS)評(píng)分﹥70分，簽訂治療知情同意書(shū)與隨訪同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者，心、肝、腎功能不全者，糖尿病患者，造血與凝血功能異常者，除嚴(yán)重不良反應(yīng)外中途退出新輔助化療者及隨訪丟失者。68例患者自首發(fā)癥狀至入院病程3～12(7.3±3.7)個(gè)月。合并高血壓23例，慢性阻塞性肺疾病5例。68例患者按照隨機(jī)數(shù)字表分為觀察組與對(duì)照組，每組34例。2組患者性別、年齡、腫瘤分期等基本資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 2組患者基本信息對(duì)比情況

1.2 治療方案 化療前30 min給予患者昂丹司瓊8 mg及奧美拉唑40 mg靜脈推注以抑制胃腸道反應(yīng)。觀察組患者采用FOLFOX4方案(奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶)新輔助化療+手術(shù)療法。新輔助化療方法為：奧沙利鉑85 mg/m2靜脈滴注2 h，第1天；亞葉酸鈣200 mg·m-2·d-1靜脈滴注2 h，第1，2天；氟尿嘧啶400 mg·m-2·d-1靜脈沖擊治療，第1，2天，然后以600 mg/m2持續(xù)靜脈滴注22 h。上述療法3周為1化療周期，術(shù)前連續(xù)化療4個(gè)周期。在化療期間嚴(yán)密監(jiān)控患者血常規(guī)、肝腎功能等指標(biāo)，對(duì)癥處理并發(fā)癥，新輔助化療結(jié)束4周后視情況選擇保肛或不保肛手術(shù)治療。手術(shù)方法：在硬膜外復(fù)合麻醉下，按照直腸系膜全切除(total mesorectal excision,TME)原則行腫瘤手術(shù)切除與淋巴結(jié)清掃(Dixon手術(shù))。對(duì)照組患者直接進(jìn)行手術(shù)治療。術(shù)后2組患者均采用FOLFOX4方案化療4周期，如不能耐受則終止化療。

1.3 療效評(píng)價(jià) (1)近期療效：比較2組患者保肛率、術(shù)后胃管拔除時(shí)間、尿管拔除時(shí)間、引流管拔除時(shí)間、肛門(mén)排氣時(shí)間、術(shù)后住院時(shí)間及術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率以評(píng)價(jià)近期療效。(2)遠(yuǎn)期療效：隨訪24個(gè)月，記錄并對(duì)比2組患者2年復(fù)發(fā)率和生存率以評(píng)價(jià)遠(yuǎn)期療效。(3)化療不良反應(yīng)：參考WHO抗癌藥物急性及亞急性毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[2]評(píng)價(jià)不良反應(yīng)，分為I～I(xiàn)V級(jí)?；煰熜гu(píng)價(jià)[3]：對(duì)比觀察組患者新輔助化療前與化療結(jié)束30 d后腫瘤分期，并采用RECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)觀察組患者化療前后腫瘤進(jìn)展：完全緩解(CR)，治療后腫瘤完全消失并維持1個(gè)月；部分緩解(PR)，腫瘤縮小50%及以上并維持1個(gè)月；穩(wěn)定(SD)，腫瘤縮小50%以下或未增大超過(guò)25%并維持1個(gè)月；無(wú)效或疾病進(jìn)展(PD)，病灶增大超過(guò)25%以上或出現(xiàn)新病灶并維持1個(gè)月?？傆行?(CR+PR)/治療總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 近期療效 (1)有效率：新輔助化療后，觀察組患者PR、SD、PD數(shù)分別為21例(61.76%)、6例(17.65%)、7例(20.59%，包括3例因不良反應(yīng)退出病例)，總有效率為61.76%；患者腫瘤分期見(jiàn)表2。(2)術(shù)后情況：觀察組與對(duì)照組患者術(shù)后恢復(fù)情況相近(P﹥0.05)，見(jiàn)表3。(3)手術(shù)保肛情況：對(duì)照組與觀察組入院評(píng)估預(yù)期保肛率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組實(shí)際保肛率與對(duì)照組實(shí)際保肛率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表2 觀察組患者化療前后腫瘤分期比較 [例(%)]

表3 2組患者術(shù)后恢復(fù)時(shí)間對(duì)比情況

表4 2組患者預(yù)期、實(shí)際保肛率對(duì)比情況 [例(%)]

注：與對(duì)照組實(shí)際保肛率比較，*P﹤0.05

2.2 遠(yuǎn)期療效 觀察組患者術(shù)后1、2年存活率及復(fù)發(fā)率均優(yōu)于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。觀察組2年累積生存率(0.605±0.079)高于對(duì)照組(0.412±0.084)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 患者術(shù)后24個(gè)月腫瘤復(fù)發(fā)與存活 [例(%)]

2.3 不良反應(yīng) 觀察組患者中胃腸道反應(yīng)、中性粒細(xì)胞減少、肝腎功能損害，血液系統(tǒng)損害等不良反應(yīng)的發(fā)生率較高，見(jiàn)表6。根據(jù)癥狀給予胃黏膜保護(hù)劑、鎮(zhèn)吐藥物、集落刺激因子、熱敷、碳酸氫鈉漱口、大量飲水等對(duì)癥處理，大部分患者能夠堅(jiān)持化療，3例(8.82%)患者化療2周期后不耐受而終止化療。

表6 觀察組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況

3 討 論

1982年Frei首次提出新輔助化療的概念，系指在手術(shù)或放射治療前進(jìn)行全身性化療，以利于手術(shù)進(jìn)行[4]。對(duì)于局限性低位直腸癌患者，術(shù)前進(jìn)行新輔助化療可以顯著縮小腫瘤體積，使不能切除的腫瘤變?yōu)榭梢郧谐?，不能保肛的患者變?yōu)榭梢员８?；使腫瘤質(zhì)地變軟，浸潤(rùn)分期降低，引起骶前筋膜纖維化，從而有利于腫瘤的切除。同時(shí)，進(jìn)行新輔助化療可以顯著降低患者腫瘤負(fù)荷，減少因手術(shù)刺激腫瘤增殖導(dǎo)致的醫(yī)源性轉(zhuǎn)移[5，6]。

新輔助化療在局限性低位直腸癌患者中的應(yīng)用價(jià)值已得到公認(rèn)，但是對(duì)于老年低位直腸癌患者，由于其年齡較大，身體各項(xiàng)機(jī)能較差，對(duì)化療的耐受能力較弱，各種并發(fā)癥的發(fā)生率較高，因此對(duì)老年局限性低位直腸癌患者進(jìn)行新輔助化療的利弊關(guān)系尚難確定，且對(duì)此方面的研究較少[7～10]。FOLFOX方案為近年來(lái)胃腸道腫瘤術(shù)前新輔助化療、術(shù)后輔助化療、常規(guī)姑息性化療中應(yīng)用最為廣泛、且高效低毒的方案之一[11～13]。該方案可顯著減低腸道腫瘤患者外周血IL-4水平，增強(qiáng)IFN-γ表達(dá)，從而提高Th1類(lèi)細(xì)胞因子表達(dá)強(qiáng)度，降低Th2類(lèi)細(xì)胞因子表達(dá)強(qiáng)度，進(jìn)而提高患者自身免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤的殺傷力[14]。嚴(yán)冬等[15]采用FOLFOX方案治療96例局部進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性胃腸道腫瘤患者，結(jié)論表明該方案毒性反應(yīng)輕，療效較高，高于常用的5-FU+DDP方案。

本研究結(jié)果中，觀察組中大部分患者經(jīng)新輔助化療后腫瘤體積得以縮小，腫瘤分期得以降低，因此術(shù)式選擇更為靈活，手術(shù)根治率得到提升，保肛率較對(duì)照組顯著提高，效果較為確切。同時(shí)，觀察組的術(shù)后近期恢復(fù)情況與對(duì)照組無(wú)顯著性差異，提示進(jìn)行新輔助化療不會(huì)顯著影響患者術(shù)后恢復(fù)和各類(lèi)并發(fā)癥發(fā)生率。而在遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率及生存率方面，觀察組由于化療本身的殺滅腫瘤作用以及手術(shù)切除更為徹底，因此療效略優(yōu)于對(duì)照組患者。因此，采用FOLFOX4方案進(jìn)行新輔助化療同樣可以顯著降低老年局限性直腸癌患者的腫瘤分期，提高手術(shù)保肛率與術(shù)后近遠(yuǎn)期療效?；煻拘苑磻?yīng)方面，由于患者年齡較大，因此各種不良反應(yīng)的發(fā)生率較高，本試驗(yàn)中有3例患者由于不能耐受化療，分別于第2、3、4化療周期放棄新輔助化療，但其中1例患者腫瘤分期較新輔助化療前降低，另外2例患者腫瘤分期未進(jìn)展。

綜上所述，采用FOLFOX4方案對(duì)老年局限性低位直腸癌患者進(jìn)行新輔助化療可以顯著改善患者腫瘤分期，提高保肛率，減少術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)，提高患者術(shù)后生存率，延長(zhǎng)患者預(yù)期壽命并提高患者生存質(zhì)量，是一種療效顯著的治療手段，值得在臨床推廣使用。

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FOLFOX4neoadjuvantchemotherapyinelderlypatientswithlowercolorectalcancer

LIANBo,SONGChun,LIPenglei.

DepartmentofColorectal,LiaoningTumorHospital&Institute,Shenyang110042,China

SONGChun,E-mail:songchun1960@163.com

ObjectiveTo observe and discuss toxicity and short & long term efficacy of FOLFOX4 neoadjuvant chemotherapy scheme in treatment of elderly patient with limited lower rectal carcinoma.MethodsLimited lower colorectal cancer elderly patients were selected from January 2008 to January 2011 (68 cases), they were treated as research subjects and were randomly divided into observation group and control group, 34 cases in each group. Observation group treated with FOLFOX4 neoadjuvant chemotherapy after surgical treatment, control group directly underwent surgical treatment. Cases' tumor progression in patients with chemotherapy before and after chemotherapy were recorded, compared two groups sphincter preservation, near and long-term outcome.ResultsNeoadjuvant chemotherapy observation group total effective rate was 61.76% (21/ 34), decreased tumor staging after chemotherapy. Observation group and control group sphincter preserving surgery rates were 93.55% and 61.76%, and the difference was statistically significant (P<0.05); observation group and control group after 2 -year cumulative survival rate's (0.605 ± 0.079 vs. 0.412 ± 0.084) difference was statistically significant (P<0.05). Observation group had a higher incidence of constipation, diarrhea, nausea, vomiting, neutropenia and other adverse reactions, including three cases (8.82%) intolerance terminated chemotherapy.ConclusionUsing preoperative neoadjuvant chemotherapy with FOLFOX4 significantly improved the limited of colorectal cancer staging, improve sphincter preservation surgery and postoperative short, long-term effect.

Colorectal cancer,lower; Neoadjuvant chemotherapy; FOLFOX4; Sphincter preservation; Survival rate

110042 沈陽(yáng)，遼寧省腫瘤醫(yī)院大腸科

宋純，E-mail:songchun1960@163.com

10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.05.002

2013-12-13)