丹紅注射液輔治慢性心力衰竭的Meta分析

李金，唐其柱, 張寧，張文斌

薈萃分析

丹紅注射液輔治慢性心力衰竭的Meta分析

李金，唐其柱, 張寧，張文斌

目的系統(tǒng)評價中藥丹紅注射液輔助治療慢性心力衰竭的臨床療效。方法計算機(jī)檢索Cochrane圖書館、PUBMED、EMBASE、Google學(xué)術(shù)搜索、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫和中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)光盤數(shù)據(jù)庫，搜集自建庫至2014年3月國內(nèi)外公開發(fā)表的丹紅注射液治療慢性心力衰竭的隨機(jī)對照試驗，按照Cochrane系統(tǒng)評價方法評價納入研究文獻(xiàn)的質(zhì)量及資料提取后使用RevMan5.2軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果共納入10篇文獻(xiàn)，總計886例慢性心力衰竭患者。Meta分析結(jié)果顯示：(1)聯(lián)用丹紅注射液的觀察組臨床療效優(yōu)于常規(guī)西藥對照組(OR=3.97，95%CI 2.71～5.82，P<0.01)；(2)觀察組患者左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)明顯優(yōu)于對照組(MD=8.44，95%CI 6.70～10.18，P<0.01)。10篇文獻(xiàn)中均未報道明顯不良反應(yīng)。結(jié)論在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)用丹紅注射液可明顯提高心力衰竭治療的有效率及改善心功能，且不良反應(yīng)發(fā)生率較低。

丹紅注射液；心力衰竭，慢性；臨床療效；Meta分析

目前心血管疾病是影響中國人健康的頭號疾病，其中慢性心力衰竭是大多數(shù)心血管疾病的最終歸宿，不僅病死率高，而且對生活質(zhì)量也有很大的影響[1，2]。臨床上對慢性心力衰竭的治療主要包括緩解心力衰竭患者的癥狀，改善其長期預(yù)后和降低病死率。近年來，臨床上對心力衰竭的治療除西藥的常規(guī)治療外，常給予一些中藥制劑輔助治療,如丹紅注射液是一種在臨床上應(yīng)用廣泛的傳統(tǒng)中藥，對心血管疾病具有明顯的療效[3]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證明,丹紅注射液具有保護(hù)血管內(nèi)皮、改善微循環(huán)、降脂、抗炎、抗凝等作用, 可以有效緩解心肌缺血狀態(tài)，并可能有助于降低冠心病患者心臟事件的發(fā)生, 無出血、過敏及其他不良反應(yīng)[4,5]?；诘ぜt注射液在心血管系統(tǒng)的臨床應(yīng)用，本研究對丹紅注射液治療慢性心力衰竭患者的療效進(jìn)行Meta分析，以期為臨床提供更好的指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究設(shè)計： 納入所有常規(guī)西藥聯(lián)用丹紅注射液(觀察組)與單純常規(guī)西藥(對照組)治療慢性心力衰竭的隨機(jī)對照試驗(RCT)。

1.1.2 研究對象： 所有納入研究的患者心功能分級參照美國紐約心臟學(xué)會(NYHA) 心功能分級標(biāo)準(zhǔn)，慢性心力衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華心血管病雜志編輯委員會制定的“慢性心力衰竭診斷治療指南”[6]。2組所選患者心功能為II～I(xiàn)V級，且性別、年齡、病程、心率、心功能分級及心臟病分類具有可比性。

1.1.3 干預(yù)措施： 對照組采用常規(guī)西藥治療包括吸氧、強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)張血管等對癥治療，觀察組在此常規(guī)基礎(chǔ)治療上聯(lián)合使用丹紅注射液治療。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)及療效判斷標(biāo)準(zhǔn)： 觀察患者治療前后的臨床癥狀(如呼吸困難、無力、水腫等)，治療的有效率；心功能相關(guān)指標(biāo)：左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)等；療效判斷符合1993衛(wèi)生部頒發(fā)的《新藥臨床研究指導(dǎo)原則》，即顯效：心功能進(jìn)步≥2級，癥狀及體征基本消失；有效：心功能進(jìn)步1級，癥狀及體征有所改善；無效：心功能無改善或惡化。心功能等級療效評定為總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)： 急性心臟病變引起心力衰竭的文獻(xiàn)；文獻(xiàn)為非隨機(jī)對照的臨床試驗；相同的樣本重復(fù)研究的文獻(xiàn)；治療組干預(yù)措施除丹紅注射液外，還給予了對照組未使用的其他治療方法；對照組除常規(guī)基礎(chǔ)治療外，還給予了其他處理方法的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索 以英文關(guān)鍵詞“Danhong injection or Danhong zhusheye、chronic heart failure”檢索Cochrane圖書館臨床對照試驗資料庫、PUBMED、EMBASE及Google學(xué)術(shù)搜索；以“丹紅注射液、慢性心力衰竭”為中文關(guān)鍵詞檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫，檢索時間均為建庫至2014年3月，限定文獻(xiàn)發(fā)表類型為隨機(jī)對照試驗，并手工檢索查找文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)作為補(bǔ)充，以盡量增加納入文獻(xiàn)的數(shù)量。

1.3 資料提取 對所納入文獻(xiàn)進(jìn)行資料提取，由2位評價員按照預(yù)先制定的納入標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立選擇文獻(xiàn)，并相互仔細(xì)核對，若遇爭議則通過討論解決。提取內(nèi)容包括：文獻(xiàn)作者及發(fā)表時間，抽樣與分組的方法，研究對象的基本資料；施加干預(yù)的內(nèi)容、劑量、療程；研究對象的疾病療效判定方法與結(jié)局指標(biāo)，如連續(xù)性指標(biāo)的均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差、二分類指標(biāo)的顯效例數(shù)等。

1.4 質(zhì)量評價 采用Cochrane手冊隨機(jī)對照試驗質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)對納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評價，包括基線相似、隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法及退出/失訪情況5條。完全滿足以上5條質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為A級，發(fā)生各種偏倚的可能性最??；有1項或1項以上標(biāo)準(zhǔn)未描述則為不清楚或部分滿足，為B級，發(fā)生偏倚的可能性為中度；有1項或1項以上標(biāo)準(zhǔn)不正確或未使用為C級，發(fā)生各種偏倚的可能性高。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 采用Review Manager 5.2軟件對提取的資料進(jìn)行Meta分析。統(tǒng)計過程主要包括異質(zhì)性檢驗、Meta分析、漏斗圖分析。采用χ2檢驗確認(rèn)各臨床試驗是否存在異質(zhì)性。如果檢驗結(jié)果顯示I2<50%，則多個同類研究具有同質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；如果檢驗結(jié)果顯示I2>50%，則選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。對計數(shù)資料采用比值比(如OR值)作為合并統(tǒng)計量，對連續(xù)性資料(如LVEF指標(biāo)等)采用平均數(shù)(mean differences,MD)為效應(yīng)量，所有分析均計算95%可信區(qū)間(即95%CI)。若研究間具有異質(zhì)性，則需要對其異質(zhì)性來源進(jìn)行分析。潛在的發(fā)表偏倚通過繪制漏斗圖分析。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 在各數(shù)據(jù)庫輸入關(guān)鍵詞初檢出相關(guān)文獻(xiàn)1 040篇，其中英文6篇，中文1 034篇，按照納入標(biāo)準(zhǔn)，通過閱讀標(biāo)題和摘要，剔除明顯不符合的文獻(xiàn)，初篩出28篇，進(jìn)一步排除重復(fù)、非隨機(jī)對照及急性心臟病變引起心力衰竭的文獻(xiàn)等，最終納入10篇合格文獻(xiàn)[7～16]，共886例慢性心力衰竭患者。納入文獻(xiàn)的一般情況見表1。

2.2 納入研究的質(zhì)量評價 按照患者基線是否可比，隨機(jī)分配是否正確，是否采用盲法，是否采用隨機(jī)隱藏及文中是否報道失訪/退出5條評價標(biāo)準(zhǔn)，所有文獻(xiàn)質(zhì)量顯示為B級，質(zhì)量中等。見表2。

表2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 臨床總有效率: 10篇文獻(xiàn)觀察了治療前后的有效率[7～16]，異質(zhì)性檢驗顯示各研究間具有同質(zhì)性(P=0.84，I2=0%)，選擇固定效應(yīng)模型計算其統(tǒng)計量，結(jié)果顯示：觀察組441例中有效398例；對照組445例中有效314例(OR=3.97，95%CI 2.71～5.82，P<0.01)，即聯(lián)用丹紅注射液的觀察組療效優(yōu)于常規(guī)治療對照組。見圖1。

表1 丹紅注射液治療慢性心力衰竭臨床研究納入文獻(xiàn)一般情況

圖1 丹紅注射液治療慢性心力衰竭總有效率的森林圖

2.3.2 對心功能LVEF的影響: 其中7篇文獻(xiàn)檢測了治療前后患者的心功能LVEF[8～10,13～16]，經(jīng)過異質(zhì)性檢驗顯示多個納入文獻(xiàn)具有異質(zhì)性(χ2=16.94，P=0.01，I2=65%)，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型計算其合并統(tǒng)計量，Meta分析結(jié)果顯示：2組具有明顯統(tǒng)計學(xué)差異(Z=9.49，P<0.01，MD=8.44，95%CI 6.70～10.18)，即在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合丹紅注射液治療慢性心力衰竭可明顯改善患者心功能。見圖2。

圖2 丹紅注射液治療慢性心力衰竭LVEF的森林圖

2.3.3 發(fā)表性偏倚及敏感性分析: 根據(jù)丹紅注射液治療慢性心力衰竭總有效率結(jié)果繪制的漏斗圖顯示，左右對稱性較好，提示存在的發(fā)表偏倚較小。敏感性分析各項研究重新合并數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，結(jié)果仍保持一致。見圖3。

圖3 丹紅注射液治療慢性心力衰竭總有效率的漏斗圖

2.3.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況： 本研究納入的10篇文獻(xiàn)中，有3篇詳細(xì)觀察了不良反應(yīng)發(fā)生情況[7,13,15]，但均未有明顯不良反應(yīng)(如過敏，胃腸、肝腎、呼吸系統(tǒng)功能異常等)發(fā)生，提示丹紅注射液治療慢性心力衰竭安全性較好。

3 討 論

3.1 納入研究的特征小結(jié) (1)本研究納入的文獻(xiàn)均為隨機(jī)分組，且研究對象均為中國人，每項研究也比較了2組患者的性別、年齡、心功能級別等基線資料，具有可比性;(2)本研究納入的文獻(xiàn)均觀察了丹紅注射液輔治慢性心力衰竭患者的有效率，7篇文獻(xiàn)檢測了治療前后的心功能，3篇觀察了不良反應(yīng)發(fā)生情況；(3)各納入文獻(xiàn)所采取干預(yù)措施的劑量、療程及結(jié)局指標(biāo)都有詳細(xì)描述。

3.2 本研究對臨床的指導(dǎo)意義 丹紅注射液主要有效成分為丹參酮、丹參酚和紅花黃色素、紅花素、紅花苷等。其可明顯改善患者的心力衰竭癥狀和提高患者的心功能，主要與以下作用機(jī)制有關(guān)：(1)紅花中的紅花黃色素、紅花苷有效成分, 具有輕度興奮心臟、增加冠狀動脈灌注量、抑制血小板聚集及降脂等作用，可防止冠狀動脈血栓形成[7];(2)丹參不僅可通過擴(kuò)張冠狀大、中、小動脈血管來增加冠狀動脈血流量, 改善心肌缺血, 還可降低心肌耗氧量來改善心肌代謝, 提高心肌耐缺氧能力, 保護(hù)心肌來間接提高心功能[8]；(3)丹參酮和丹參素, 可有效清除氧自由基, 減少氧化對血管內(nèi)皮損傷，改善內(nèi)皮功能[13]。從上述可知丹紅注射液的主要有效成分對心血管系統(tǒng)具有協(xié)同作用，將其應(yīng)用于慢性心力衰竭患者的治療，可以顯著提高患者的心功能和改善患者心力衰竭癥狀,且多項臨床研究也得到證實，本Meta分析也顯示加用丹紅注射液輔助治療的療效要優(yōu)于單純常規(guī)西藥治療。

3.3 本研究的局限性及未來臨床研究的方向 本次Meta分析研究具有局限性，研究結(jié)果可信度不高，具體體現(xiàn)如下:(1)文獻(xiàn)質(zhì)量，本研究最終納入10篇文獻(xiàn)，且均為中文文獻(xiàn)，由于每項研究病例數(shù)較少，研究的質(zhì)量較差；(2)方法學(xué)質(zhì)量，雖均為隨機(jī)分組，但僅部分納入研究描述隨機(jī)分組方案及采用盲法，均未描述是否采用隨機(jī)隱藏及失訪和退出，導(dǎo)致總體質(zhì)量不高，影響了該系統(tǒng)評價的可靠性；(3)干預(yù)措施:本研究雖證實了丹紅注射液治療慢性心力衰竭患者具有明顯的臨床療效，但各研究干預(yù)措施的劑量與治療時間不全相同，導(dǎo)致各研究間異質(zhì)性增大；(4)偏倚：由于本Meta分析是基于原臨床試驗而得到的分析，會存在發(fā)表性偏倚、文獻(xiàn)報道偏倚以及統(tǒng)計分析方法本身的一些缺點，因此臨床上應(yīng)用其治療時，必須意識到偏倚的存在。

綜上所述，本研究顯示在常規(guī)西藥基礎(chǔ)上聯(lián)用丹紅注射液治療慢性心力衰竭的臨床療效確切，可改善慢性心力衰竭患者的心力衰竭癥狀及心功能，提高其生活質(zhì)量，具有一定的臨床推廣價值，但仍需設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)?shù)拇髽颖?、多中心、隨機(jī)、對照的臨床試驗進(jìn)一步驗證其療效及安全性。

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《疑難病雜志》關(guān)于統(tǒng)計學(xué)處理結(jié)果的解釋和表達(dá)要求

1.統(tǒng)計學(xué)檢驗結(jié)果中，當(dāng)P<0.05或P<0.01時，一律描述為“差異有統(tǒng)計學(xué)意義”，檢驗值的具體數(shù)據(jù)應(yīng)明確給出，如t=2.53，χ2=5.21,F=3.53等，同時寫明P值的具體數(shù)值，如P=0．020，在用不等式表示P值時，一般應(yīng)選用P>0.05、P<0.05和P<0.01等3種表達(dá)方式即可滿足需要，無需再細(xì)分為P<0.001或P<0.000 1。

2. 表格中注釋用的角碼符號一律采用單個角碼的形式，本刊不再以“*、#、△、☆、▲、★”表示，而以小寫英文字母的形式表示，根據(jù)需要按順序取用，即“a、b、c、d、e、f……”。不同數(shù)據(jù)之間進(jìn)行比較時，應(yīng)遵循“先組內(nèi)，再組間”的原則，依次進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理結(jié)果的標(biāo)注。

TheefficacyofDanhonginjectionforchronicheartfailure:Meta-analysis

LIJin,TANGQizhu,ZHANGNing,ZHANGWenbin.

DepartmentofCardiology,RenminHospitalofWuhanUniversity,Wuhan430060,China

TANGQizhu，E-mail:qztang@whu.edu.cn

ObjectiveTo evaluate the clinical curative effect of traditional Chinese medicine ofDanhonginjection in the treatment of chronic heart failure.MethodsSearched on Cochrane library, PUBMED, EMBASE, Google academic search, CNKI, Wan fang database, VIP database and China biomedical literature database, a randomized controlled trial ofDanhonginjection in the treatment of chronic heart failure were collected from the beginning of these database to 2014 March of domestic and abroad, according to the Cochrane evaluation system, the quality of these data were evaluated and then extracted data of these research, Meta-analysis was performed using RevMan5.2 software.Results10 studies and a total of 886 cases of chronic heart failure patients were included. Meta-analysis showed that: (1) Combined withDanhonginjection, observe clinical efficacy is superior to conventional western medicine group (OR=3.97, 95%CI 2.71-5.82,P<0.01).(2) The observation group on left ventricular ejection fraction (LVEF) effect was better than the control group (MD=8.44, 95% CI 6.70-10.18,P<0.01).10 papers were not reported adverse reactions.ConclusionBased on routine treatment, combined withDanhonginjection could significantly improve the heart function and improve the efficiency of heart failure treatment, and revealed low incidence rate of adverse reaction.

Danhonginjection; Heart failure,chronic; Clinical efficacy; Meta-analysis

430060 武漢大學(xué)人民醫(yī)院心內(nèi)科

唐其柱，E-mail: qztang@whu.edu.cn

10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.07.024

2014-03-28)