丙型肝炎病毒感染與妊娠的相互影響及傳播

劉麗綜述 王明民，焦淑賢審校

丙型肝炎病毒感染與妊娠的相互影響及傳播

劉麗綜述 王明民，焦淑賢審校

丙型肝炎病毒；感染；妊娠；孕婦；垂直傳播

丙型肝炎病毒(HCV)感染的全球流行率是2%～3%，其中大部分是慢性感染[1]。世界上不同地區(qū)HCV的流行率是不同的，歐洲的流行率為1%，非洲流行率為5.3%。本文對(duì)孕婦HCV感染的流行情況，HCV與孕婦之間的相互影響，HCV母嬰垂直傳播及其預(yù)防措施等進(jìn)行闡述如下。

1 HCV感染在孕婦中的流行情況

由于在孕婦中缺乏大量的篩查實(shí)驗(yàn)，因此很難估計(jì)孕婦HCV的流行率。不同國(guó)家和地區(qū)，孕婦中HCV感染的流行率會(huì)有所不同。我國(guó)孕婦抗-HCV抗體陽(yáng)性率為0.52%～7.30%[2]，在沙特和也門孕婦中，HCV感染的流行率分別是0.7% 和 8.5%[3～5]，伊拉克孕婦HCV的流行率是3.21%[6]，埃及孕婦HCV感染的流行率為8.6%[7]，蘇丹的流行率(0.6%)明顯低于普通人群的流行率(2.2%～3.0%)[8]。尼羅河區(qū)域北部相對(duì)于南部流行率較高，北非地區(qū)利比亞孕婦的HCV感染流行率最低，其次是突尼斯、摩洛哥王國(guó)[9，10]。瑞士孕婦的大量樣本結(jié)果顯示，抗-HCV抗體血清學(xué)流行率是0.71%[11]，倫敦孕婦的HCV流行率是0.8%[12]，日本孕婦中HCV的感染率明顯降低[13]。1990年5月—2004年11月，22 664份血清標(biāo)本檢測(cè)了抗-HCV抗體，通過對(duì)血液樣本進(jìn)行HCV篩查，輸血后的女性感染率由14.8%降低到3.1%。沒有輸血的婦女，感染率由1.8%降低到0.3%。這種降低主要原因是衛(wèi)生條件的提高，如使用一次性注射針頭和針灸針。以前孕婦感染HCV的主要途徑是輸血，隨著抗-HCV抗體在血液篩查的開展，靜脈注射毒品成為孕婦感染HCV的主要途徑[14]。

2 HCV感染對(duì)妊娠的影響

盡管HCV感染影響育齡期婦女，但關(guān)于慢性HCV感染對(duì)妊娠結(jié)果的影響的研究仍較少。美國(guó)華盛頓州2003—2005年出生登記中，包括HCV陽(yáng)性的母親506例，隨機(jī)選擇的HCV陰性的母親2 022例，吸毒的HCV陰性的母親1 439例，結(jié)果顯示HCV陽(yáng)性婦女早破膜幾率高，嬰兒更容易出現(xiàn)低體質(zhì)量，孕齡較小，進(jìn)入重癥監(jiān)護(hù)室治療和輔助通氣的幾率高[15]。Rouabhia等[16]研究結(jié)果顯示 2 型糖尿病和HCV感染有關(guān)，其機(jī)制可能是 HCV 加重了胰島素抵抗或糖尿病導(dǎo)致抗感染能力降低。雖然機(jī)制還不是很清楚，但在HCV感染孕婦的胰腺中能夠檢測(cè)出 HCV，并且胰腺β細(xì)胞功能異常。Safir等[17]和Connell等[18]也報(bào)道了HCV感染的孕婦出現(xiàn)早產(chǎn)、胎膜早破、胎盤早剝、低體質(zhì)量?jī)?、胎兒先天性畸形、圍產(chǎn)期胎兒死亡等的幾率均明顯增高。但是，此類研究有很多局限性，尤其是回顧性設(shè)計(jì)缺乏幾個(gè)變量的相關(guān)性的聯(lián)系，如煙草、乙醇或毒品的使用。1999年有學(xué)者報(bào)道HCV陽(yáng)性的孕婦與HCV陰性的孕婦相比，妊娠肝內(nèi)膽汁淤積癥(ICP)發(fā)生率明顯升高。瑞典針對(duì)1973—2009年分娩的婦女的研究中，進(jìn)一步證實(shí)ICP診斷前和診斷后，ICP與HCV之間呈明顯的正相關(guān)[19]。ICP與HCV之間的聯(lián)系還不是很清楚，盡管有好幾種假設(shè)，如肝臟中硫酸化的孕激素轉(zhuǎn)運(yùn)缺陷；HCV下調(diào)肝臟ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體即多種藥物抵抗蛋白2(MRP2)，引起多種毒性物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)障礙。此外，另一種解釋是編碼膽鹽輸出泵的ABCB11基因缺陷[20]。但是，也有很多研究沒有發(fā)現(xiàn)慢性HCV感染與產(chǎn)科并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)度的增加有關(guān)。

3 妊娠對(duì)HCV感染的影響

4 HCV的垂直傳播

在發(fā)達(dá)國(guó)家，母嬰垂直傳播(MTCT)是兒科HCV感染的首要原因。HCV感染的母親(HIV陰性)引起HCV垂直傳播的比例為3%～5%[27]。在77項(xiàng)前瞻性的研究中(每項(xiàng)研究至少包括10對(duì)母親—嬰兒)，抗-HCV陽(yáng)性母親引起垂直傳播的比例是1.7%。如果母親HCV-RNA陽(yáng)性，此比例為4.3%[28]。劉奕等[29]研究中，10 843名孕婦，66.88%為HCV-RNA陽(yáng)性者，HCV垂直傳播率為17.48%；HCV-RNA陰性孕婦占33.21%，沒有1例新生兒感染。HCV-RNA陽(yáng)性的孕婦中，經(jīng)陰道分娩組HCV母嬰垂直傳播率明顯高于剖宮產(chǎn)組；而且高病毒載量的孕婦(HCV-RNA≥2.5×105拷貝/ml)垂直傳播率高于非高病毒載量孕婦[30]。新生兒一旦確診感染HCV，80%會(huì)出現(xiàn)慢性化，HCV感染也是兒童病死的一個(gè)重要原因。臨床上，PCR技術(shù)對(duì)于診斷新生兒感染HCV的靈敏度要低于成人[31]。HCV核心抗原(HCVcAg)與HCV-RNA的檢測(cè)結(jié)果高度一致，對(duì)HCV垂直傳播有一定的診斷價(jià)值[32]。HCV母嬰垂直傳播中，至少1/3的嬰兒是在子宮內(nèi)感染，圍產(chǎn)期感染率高達(dá)40%～50%，產(chǎn)后感染很少見[33]。嬰兒出生后第1個(gè)24 h血清中檢測(cè)到HCV-RNA表明可能是早期宮內(nèi)感染造成的[34]。HCV在胎兒肝細(xì)胞內(nèi)復(fù)制，病毒難以清除，持續(xù)出現(xiàn)抗-HCV陽(yáng)性。分娩中，由于子宮強(qiáng)烈收縮，接觸到感染母親的陰道分泌物或血液，而引起產(chǎn)時(shí)感染，新生兒出生時(shí)可以檢測(cè)到抗-HCV，而非宮內(nèi)感染，可通過蛋白降解而轉(zhuǎn)陰[35]。HCV陽(yáng)性母親的孩子診斷為圍產(chǎn)期感染應(yīng)符合以下條件：出生后第1年里，至少2次檢測(cè)到HCV-RNA(每次至少間隔3個(gè)月)；和/或出生后18個(gè)月檢測(cè)到HCV抗體[36]。

人們已經(jīng)研究了大量有關(guān)引起垂直傳播的危險(xiǎn)因素。母親羊膜腔穿刺、破膜時(shí)間延長(zhǎng)、HCV病毒載量、HCV、HIV共同感染是主要的危險(xiǎn)因素。實(shí)際上，引起圍產(chǎn)期HCV傳播的孕婦大部分是外周血HCV-RNA陽(yáng)性的婦女，但是血漿HCV-RNA低于1×105拷貝/ml的母親很少引起MTCT。能夠引起MTCT和不能夠引起MTCT的母親血漿HCV-RNA水平有一段重疊。通常，母親外周血單核細(xì)胞(PBMC)感染HCV，當(dāng)分娩前破膜時(shí)間超過6 h，經(jīng)陰道分娩時(shí)如果嬰兒接觸了HCV感染的血液，HCV垂直傳播的幾率會(huì)增高[37]。研究顯示如果母親合并感染HIV，HCV MTCT的幾率會(huì)明顯增加[15，26]。合并HIV感染增加HCV傳播的機(jī)制還不清楚，可能與以下有關(guān)：HIV感染利于HCV進(jìn)入PBMC并復(fù)制，成為HCV垂直傳播的危險(xiǎn)因素。PBMC可以作為病毒到新宿主靶細(xì)胞的中介，或產(chǎn)生包含HCV的外來體，進(jìn)入胎兒血流引起垂直傳播。另一種可能是HIV誘發(fā)的免疫抑制會(huì)干預(yù)母親—胎兒接觸面的HCV特異性內(nèi)在的和/或激素和/或細(xì)胞介導(dǎo)的免疫。此外，HIV感染滋養(yǎng)層，導(dǎo)致胎盤屏障完整性的降低，引起HCV感染的細(xì)胞和/或病毒自由進(jìn)入胎循環(huán)。HIV相關(guān)的胎膜炎性反應(yīng)會(huì)引起胎盤小量出血，HCV通過出血處也可以感染胎兒[26]。有研究表明如果HCV感染的婦女妊娠前1年ALT水平增高，MTCT的幾率會(huì)較高，提示母親肝臟損傷是HCV MTCT的潛在危險(xiǎn)因素[20]。大部分學(xué)者認(rèn)為母乳喂養(yǎng)和分娩方式與HCV MTCT無關(guān)。劉奕等[29]認(rèn)為針對(duì)HCV高病毒載量的孕婦，采取剖宮產(chǎn)術(shù)與經(jīng)陰道分娩能明顯降低母嬰垂直傳播率。王占英等[37]研究中，HCV-RNA陽(yáng)性孕婦中16.7%的個(gè)體乳汁中檢測(cè)陽(yáng)性；18例接受HCV-RAN陽(yáng)性母親哺乳的嬰兒除了2例出生時(shí)HCV-RNA陽(yáng)性外，HCV-RNA均為陰性，這提示母乳喂養(yǎng)與HCV MTCT無關(guān)。但是，也有學(xué)者認(rèn)為雖然無癥狀HCV感染的母親母乳喂養(yǎng)是安全的，因?yàn)槟溉橹蠬CV含量很低。但是對(duì)于HCV-RNA水平較高的母親，HCV可以通過破損的乳頭或感染的母乳而感染嬰兒，所以學(xué)者們不建議這些母親哺乳。

盡管影響HCV傳播的危險(xiǎn)因素已經(jīng)證實(shí)，但是還沒有有效措施去干預(yù)預(yù)防。預(yù)防措施主要集中在：(1)識(shí)別和告知處于HCV感染高危狀態(tài)的非感染者，防止她們感染HCV；(2)識(shí)別處于HCV感染的婦女，在妊娠前進(jìn)行選擇性治療，防止造成HCV的再次傳播。

5 慢性HCV感染的治療

IFN-α和病毒唑聯(lián)合治療是HCV感染的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。病毒唑在妊娠期是禁忌的，可能產(chǎn)生致畸作用。病毒唑半衰期長(zhǎng)，在妊娠前6個(gè)月不建議婦女使用。IFN-α是妊娠C類藥物，妊娠期使用有限，盡管有文獻(xiàn)報(bào)道IFN-α沒有對(duì)胎兒產(chǎn)生明確的不良反應(yīng)[38]，產(chǎn)后考慮到哺乳和照顧嬰兒，抗病毒治療也很受限。目前HCV感染治療周期長(zhǎng)、費(fèi)用高、不良反應(yīng)多，中西醫(yī)聯(lián)合治療可以提高治療效果，降低不良反應(yīng)有待臨床推廣[39]。對(duì)于HCV感染的婦女應(yīng)該在懷孕前進(jìn)行選擇性治療，先治療后懷孕會(huì)消除孕婦將HCV傳播給嬰兒。

6 展 望

人們對(duì)HCV與妊娠的相關(guān)性了解還甚少，對(duì)于HCV對(duì)妊娠的影響還缺乏規(guī)范化處理。雖然對(duì)HCV母嬰垂直傳播的相關(guān)危險(xiǎn)因素有所認(rèn)識(shí)，但是國(guó)內(nèi)還缺乏HCV母嬰垂直傳播發(fā)病機(jī)制的大樣本和多因素的研究資料。HCV垂直傳播引起的產(chǎn)科風(fēng)險(xiǎn)和HIV引起的有一些相同之處。但是，不同于HIV，目前還缺乏預(yù)防HCV垂直傳播的有效措施。隨著人們對(duì)HCV垂直傳播了解的逐步深入，以期找到更有效的預(yù)防措施。

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