正交試驗法優(yōu)化布洛芬乳膏處方工藝

祝俠麗，賈永艷，李 杰，邢鵬杰，于兆慧

（河南中醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，河南 鄭州 450008）

布洛芬為非甾體抗炎藥物，主要用于治療風濕、類風濕性關(guān)節(jié)炎及神經(jīng)痛、牙痛、痛經(jīng)等[1]。乳膏經(jīng)皮膚敷貼方式用藥，藥物透過皮膚，由毛細血管吸收入血，可起局部和全身治療作用。O／W型乳膏基質(zhì)對油和水均具有一定的親和力，可與創(chuàng)面滲出物、分泌物混合，對正常皮膚的功能影響小；加入的藥物釋放快，穿透皮膚也較快，可避免口服給藥可能發(fā)生的肝首過效應(yīng)及胃腸滅活，提高治療效果；且患者可自主用藥，也可隨時停藥，提高了臨床用藥的依從性[2]。本試驗中制備了O／W型布洛芬乳膏，以體外透皮試驗6 h累積釋放量作為評價指標，利用正交試驗設(shè)計對布洛芬的處方工藝進行了優(yōu)化?，F(xiàn)報道如下。

1 儀器與試藥

DFD－700型電熱恒溫水浴鍋（上海比朗儀器有限公司）；JP型托盤天平（上海力能電子儀器公司）；電子天平；UV－2201型紫外可見分光光度計（北京凱奧科技發(fā)展有限公司）；立式Franz擴散池（南京新聯(lián)電子設(shè)備有限公司）。布洛芬（鄭州化學(xué)試劑廠，批號為20100619）；硬脂酸（天津市恒興化學(xué)試劑制造有限公司，批號為20110702）；三乙醇胺（天津市風船化學(xué)試劑科技有限公司，批號為20110810）；單硬脂酸甘油酯（天津市光復(fù)精細化工研究所，批號為20090210）；甘油（天津市登科化學(xué)試劑有限公司，批號為20110708）；蓖麻油（鄭州派尼化學(xué)試劑廠，批號為20111103）。

2 方法與結(jié)果

2.1 制備工藝[3]

將硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、蓖麻油、氮酮置干燥燒杯內(nèi)，水浴加熱至50～60℃使其熔融，作為油相，保溫備用。將甘油、蒸餾水置另一燒杯中，加熱至50～60℃邊攪拌邊溶解后加入三乙醇胺使其溶液，作為水相，保溫備用。在相同溫度下，將水相緩緩加入油相中，不斷攪拌至乳白色，在室溫下攪拌至冷凝，取布洛芬分次加入，攪勻即得。

2.2 體外釋放試驗

2.2.1 含量測定

布洛芬化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有苯環(huán)，在紫外吸收區(qū)域有最大吸收峰，可用紫外分光光度法對布洛芬進行含量測定[4]。稱取布洛芬原料藥，以氫氧化鈉溶液為溶劑，配成質(zhì)量濃度約為0.31 g／L的供試品溶液，以氫氧化鈉溶液為空白對照品溶液，于264.7 nm波長處測定布洛芬的吸收度?；貧w方程 A＝0.593 C＋0.001 8（r＝0.999 9，n＝3），表明布洛芬質(zhì)量濃度在 0.06 ～0.54 g／L 范圍內(nèi)與峰面積呈良好線性關(guān)系。

2.2.2 釋放度試驗[5]

根據(jù)預(yù)試驗并結(jié)合有關(guān)資料，以6 h的累積滲透量為考察指標。將剪好的魚鰾固定在Franz擴散池的上、下兩室之間，準確稱取軟膏3 g，均勻涂于皮膚表面，接受池中0.9%氯化鈉注射液為接受液，接受液與皮膚真皮層剛好接觸。在接受池內(nèi)置磁力攪拌棒，將接受池置磁力攪拌器上，在恒溫（37 ± 0.5）℃ 、恒速（200 r／min）下不斷攪拌。于 1，2，3，4，6 h 時分別取樣 10 mL，并補充同溫同體積接受液。樣液經(jīng)過濾后于264.7 nm波長處測定吸收度。計算累積滲透量。

2.3 正交試驗優(yōu)化處方

影響布洛芬乳膏制備的因素較多，且各個因素之間具有一定的內(nèi)在聯(lián)系。參考文獻[6]，在預(yù)試驗的基礎(chǔ)上，選擇對布洛芬乳膏劑釋放度影響顯著的4個因素，即硬脂酸（因素 A）、三乙醇胺（因素 B）、蓖麻油（因素 C）、氮酮（因素 D）作為考察對象，用L9(34)正交表進行正交試驗，見表1。正交試驗結(jié)果見表2，方差分析見表3。

由表2可知，處方7的6 h累積滲透量最大，可知處方7為最佳處方。據(jù)表3可知，4因素對處方的影響為 B＞C＞A＞D，即三乙醇胺的含量對布洛芬乳膏處方影響最大；蓖麻油和硬脂酸的含量對布洛芬乳膏處方影響次之；氮酮的含量對布洛芬乳膏處方也有影響。綜合考慮最佳處方為A3B1C3D2。

2.4 處方驗證

按優(yōu)選的最佳工藝條件生產(chǎn)3批樣品，并分別進行體外釋放度試驗。結(jié)果表明，3批樣品 6 h累積滲透量分別為 4.084，4.180，4.024 mg，RSD 均小于 2% ，可見優(yōu)選處方重現(xiàn)性好，方法可行。

3 討論

試驗設(shè)計必須遵循隨機、對照、均衡三原則[7]。常用試驗設(shè)計方法有完全隨機設(shè)計、配伍組設(shè)計、交叉設(shè)計、正交設(shè)計、均勻設(shè)計等[8]。正交試驗設(shè)計是用正交表、均勻表來安排試驗，并利用這些表“均衡分配”的構(gòu)造對試驗結(jié)果進行統(tǒng)計處理，能節(jié)約樣本容量，能處理多因素多水平的復(fù)雜情況。本試驗采用4因素3水平的正交設(shè)計[9]。

常用生物半透膜材料有蠶豆皮、雞蛋殼膜、青蛙皮、魚鰾等，但因蠶豆皮面積太小，雞蛋殼膜不易制且易爛，青蛙皮膚成本較高，魚鰾易得，且質(zhì)地良好與人體皮膚較相

表1 因素水平表

注：%表示各試劑占處方總量的百分數(shù)。其余成分用量為布洛芬5%，單硬脂酸甘油酯4%，甘油10%，蒸餾水定量至50 g。近，因此選擇魚鰾為半透膜。藥物透過魚鰾的滲透系數(shù)與其透過人皮的滲透系數(shù)相似或常略低，本試驗所提供的經(jīng)魚鰾透皮的體外試驗結(jié)果可作為布洛芬乳膏經(jīng)人體透皮的近似理論參考值[10]。制備半透膜時，取新鮮魚鰾，用清水漂洗干凈，從魚鰾兩室處剪開，即可使用[11]。嚴格依照Franz擴散池中接收池與供給池的接觸面積，切勿過大，過大會使藥物滲透到保溫池內(nèi)導(dǎo)致試驗結(jié)果偏小。

表2 正交設(shè)計方案和試驗結(jié)果

表3 方差分析表

本試驗中對布洛芬乳膏進行處方工藝優(yōu)化，最佳處方為布洛芬5%、單硬脂酸甘油酯4%，甘油10%，硬脂酸20%，三乙醇胺1%，蓖麻油30%，氮酮3%，蒸餾水27%，優(yōu)化的處方重現(xiàn)性良好。

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