劉篤秋+夏中華+蔡彬+潘迪華+王典博
[摘要] 目的 研究阿托伐他汀對冠狀動脈慢血流患者血脂、炎癥標志物、血管內皮功能的影響。 方法 用校正的TIMI血流分級(CTFC)方法評價冠狀動脈血流速度。于本院2012年8月~2013年10月因胸痛可疑冠心病行冠狀動脈造影(CAG)檢查的患者中選擇診斷為慢血流的患者66例,隨機分為他汀治療組(31例)和常規(guī)治療組(35例),他汀治療組給予阿托伐他汀20 mg治療4周,常規(guī)治療組給予常規(guī)藥物治療。另選取36例有胸痛癥狀但CAG正常的無心臟病患者為正常對照組。采用ELISA法測定內皮素-1(ET-1)及白細胞介素6(IL-6)濃度,采用比色法測定NO水平。 結果 他汀治療組治療后總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、三酰甘油(TG)水平顯著降低,與治療前比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。他汀治療組治療后ET-1、IL-6水平明顯降低,NO水平明顯升高,與治療前比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。 結論 短期服用阿托伐他汀治療能改善冠狀動脈慢血流患者的血管內皮功能。
[關鍵詞] 冠狀動脈慢血流;阿托伐他??;內皮功能;內皮素-1;一氧化氮
[中圖分類號] R972[文獻標識碼] A[文章編號] 1674-4721(2014)05(b)-0073-05
Effect of atrovastatin on endothelial function in patient with coronary slow flow
LIU Du-qiu XIA Zhong-hua▲ CAI Bin PAN Di-hua WANG Dian-bo
Department of Cardiovascular Medicine,Affiliated Hospital of Guilin Medical University,Guilin 541001,China
[Abstract] Objective To observe the effect of atorvastatin on lipid parameter,inflammation markers and endothelial function in patients with coronary slow flow.Methods The corrected TIMI frame count (CTFC) was used to evaluate coronary flow rates.66 cases of patients with coronary slow flow by underwent coronary angiography (CAG) because of chest pain from August 2012 to October 2013 were selected,and were randomly divided into atorvastatin treatment group (31 cases) and conventional therapy group (35 cases).The atorvastatin treatment group were received atorvastatin 20 mg for 4 weeks,the conventional therapy group were received conventional therapy.Another 36 cases of patients were selected as normal control group who suffered chest pain but the results of CAG came out normal.Serum ET-1 and IL-6 level were measured by ELISA.Serum NO was detected by chromatometry.Results After treatment,the TC,LDL-C,TG level of atorvastatin treatment group were significantly reduced,compared with before treatment,the difference was significant (P<0.05).The NO,ET-1,IL-6 levels of atorvastatin treatment group were significantly improved,compared with before treatment,the difference was significant (P<0.05).Conclusion Taking short-term atorvastatin can improve coronary endothelial function in patients with coronary slow flow.
[Key words] Coronary slow flow;Atrovastatin;Endothelial function;ET-1;NO
冠狀動脈慢血流(coronary slow flow,CSF)的定義是在排除了冠狀動脈血栓、痙攣、擴張及心臟瓣膜病、結締組織病等影響因素的情況下,于行冠狀動脈造影(coronary angiography,CAG)術中未發(fā)現(xiàn)冠狀動脈存在狹窄及阻塞性病變,但冠狀動脈血流速度減慢的現(xiàn)象。該現(xiàn)象最先是Tambe等[1]于1972年報道,但當時由于受造影技術不成熟等多方面因素的影響,進一步的相關研究受限。隨著CAG技術的發(fā)展和普及,CSF現(xiàn)象逐漸受到國內外心血管界的重視。但目前對CSF現(xiàn)象的病因、危險因素、病理生理機制仍不明確,治療亦處于研究階段。目前很少有他汀類藥物對CSF患者血管內皮功能影響的報道,其潛在的相關作用機制也尚不明確。本研究是通過短期內給予CSF患者阿托伐他汀強化治療,從而探討阿托伐他汀對CSF患者血管內皮功能的影響,旨在為CSF的臨床治療提供新的思路及方法。
1 資料與方法
1.1 研究對象及基線參數(shù)測量
選擇2012年8月~2013年10月在桂林醫(yī)學院附屬醫(yī)院因典型或不典型胸痛發(fā)作懷疑有冠心病行CAG檢查診斷為CSF的患者66例,隨機分為他汀治療組(31例)和常規(guī)治療組(35例),并隨機選取因胸痛查因考慮冠心病收住入院患者同期CAG顯示血流正常的36例作為正常對照組。所有患者住院期間均須完善血常規(guī)、空腹血糖、肝功能、腎功能、心臟彩超等相關的檢查,并記錄年齡、性別、體重指數(shù)(BMI)、病史、血壓、心率。他汀治療組及常規(guī)治療組分別在服藥前及服藥4周后,于清晨空腹狀態(tài)下采集血液標本,并完成血脂基線參數(shù)[總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、三酰甘油(TG)]的檢測。
本實驗所有研究對象均已征得其書面同意,所有研究過程均已通過桂林醫(yī)學院附屬醫(yī)院倫理委員會的批準。
1.2 冠狀動脈血流速度測量及CSF判定標準
參與研究的受試患者均由橈動脈途徑采用Judkins法行CAG術。血管影像結果需至少兩名有經驗的介入醫(yī)師獨立分析確定。校正的TIMI幀數(shù)(corrected TIMI frame count,CTFC)用于評價本研究受試者的冠狀動脈血流速度。
CSF的判定標準:CAG檢查結果示冠狀動脈無狹窄及阻塞性病變,且在三支主要冠狀動脈中至少有一支冠狀動脈的CTFC>27幀[2]。冠狀動脈相對正常的對照組入選條件為冠狀動脈狹窄<20%,各支冠狀動脈的CTFC≤27幀。
1.3 藥物干預
他汀治療組每晚服用阿托伐他汀鈣片(商品名:立普妥,國藥準字J20120049,輝瑞制藥有限公司)20 mg;常規(guī)治療組給予每日單硝酸異山梨酯緩釋片(商品名:依姆多,國藥準字H20030418,阿斯利康制藥有限公司)60 mg和阿司匹林腸溶片(商品名:拜阿司匹林,國藥準字J20080078,拜耳醫(yī)藥保健有限公司)100 mg治療;兩組均連服4周。CAG結果正常且運動試驗陰性的正常對照組不采取特殊治療干預。為防止受試患者因既往服用他汀類藥物對研究結果產生影響,需所有入選受試者在參與研究前停止服用他汀類藥物治療至少2周。
Rawlings等[3]的研究結果示他汀藥物服用者經過2周的藥物洗脫期,其體內脂質代謝水平、內皮功能可恢復至未服用他汀類藥物之前。
1.4 內皮素-1(ET-1)、白細胞介素6(IL-6)和NO的測定
采用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法測定血清ET-1及IL-6的濃度;采用比色法測定血清NO水平。受試患者于清晨空腹抽取外周血,以4000 r/min離心15 min分離血清,取上清液分裝于1.5 ml離心管,編號后置于-80℃超低溫冰箱凍存,待集中測定。ET-1、NO檢測試劑盒均購自南京建成生物工程研究所,IL-6檢測試劑盒購自武漢博士德生物工程有限公司。他汀治療組及常規(guī)治療組患者在治療前及治療4周后均分別取外周血樣本進行檢測。
1.5 排除標準
排除標準包括:①存在冠狀動脈狹窄及阻塞性病變;②器質性心臟病;③嚴重的心律失常;④心功能不全患者;⑤高血壓患者血壓控制不佳;⑥糖尿病患者血糖控制不佳;⑦結締組織疾??;⑧嚴重肝腎功能疾??;⑨存在他汀類藥物禁忌證,如肝腎功能明顯受損、他汀類藥物過敏及有肌炎病史等;⑩不愿意中止他汀類藥物治療患者。
1.6 統(tǒng)計學分析
應用SPSS 18.0進行數(shù)據(jù)分析,計量資料以均數(shù)±標準差(x±s)表示,治療前各組基線資料的組間比較采用獨立t檢驗,CSF患者治療前后血脂參數(shù)及內皮功能指標的比較采用配對t檢驗。計數(shù)資料以百分率(%)表示,采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。
2 結果
2.1 3組患者基線資料及內皮功能指標的比較
3組患者的年齡、性別、病史、血壓、心率、冠心病家族史及血脂水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。他汀治療組及常規(guī)治療組有吸煙史的患者所占比例高于正常對照組,BMI大于正常對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),且血清內皮功能指標(ET-1、IL-6、NO)水平與正常對照組比較,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)(表1)。
2.2 他汀治療組與常規(guī)治療組患者治療前后血脂水平變化的比較
常規(guī)治療組治療前后TC、LDL-C、TG水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。他汀治療組患者經4周治療后,TC、LDL-C、TG水平顯著下降,較治療前差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05);且與常規(guī)治療組比較,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)(表2)。
表2 他汀治療組與常規(guī)治療組患者治療前后血脂水平變化的比較(mmol/L,x±s)
與本組治療前比較,*P<0.05;與常規(guī)治療組治療后比較,#P<0.05
2.3 他汀治療組與常規(guī)治療組患者治療前后內皮功能指標水平變化的比較
常規(guī)治療組治療前后的血漿ET-1、IL-6、NO水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。他汀治療組治療后血漿ET-1、IL-6、NO水平顯著改善,較治療前差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05);且與常規(guī)治療組比較,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)(表3)。
表3 他汀治療組與常規(guī)治療組患者治療前后內皮功能指標水平
變化的比較(x±s)
與本組治療前比較,*P<0.05;與常規(guī)治療組治療后比較,#P<0.05
2.4 不良反應
本研究未出現(xiàn)嚴重不良反應。他汀治療組患者的肌酸激酶、轉氨酶等生化指標治療后未見明顯異常。
3 討論
隨著冠狀動脈造影技術的發(fā)展,CSF現(xiàn)象現(xiàn)在已經逐漸被國內心血管界所熟悉。CSF的患者最常見的臨床表現(xiàn)為無特殊誘因、反復發(fā)作的胸痛癥狀,也有部分患者可表現(xiàn)為無特殊誘因的偶發(fā)暈厥或心悸,且這些癥狀都無法被其他疾病所解釋。既往臨床上,CSF常被認為是一種偶然現(xiàn)象,并未引起重視。但已有相關病例報告CSF患者心電圖可表現(xiàn)為一過性ST段抬高,甚至心律失常等改變[4],并且有臨床研究已提示CSF也可能引起相應的臨床事件,包括心肌缺血、急性冠狀動脈綜合征、室性心律失常致猝死[5],所以應引起足夠的重視。近年來,已有越來越多相關報道表明冠狀動脈慢血流可能是一種新的疾病,并且作為能引起心肌缺血的獨立因素,其預后可能較差。截至目前,引發(fā)CSF的確切機制仍不十分明確,其發(fā)病無法以單一學說全面解釋,故CSF的發(fā)病很可能由多種病理生理過程共同參與。
諸多病理研究、臨床研究和流行病學研究顯示高脂血癥是動脈粥樣硬化(artherosclerosis,AS)的危險因素,并且可損傷血管內皮功能。AS是一個緩慢進展的多方面因素參與的慢性疾病,其中炎癥與AS的進展密切相關[6]。大量流行病學調查證明,大多數(shù)AS患者血清膽固醇水平比正常人高,且AS程度隨血漿膽固醇水平升高而加重。隨著血管內超聲技術在冠狀動脈介入領域的發(fā)展,已有研究發(fā)現(xiàn)CSF患者冠狀動脈內膜出現(xiàn)彌漫性增厚、血管壁鈣化及冠狀動脈血流儲備分數(shù)降低[7],提示內皮功能受損不僅僅發(fā)生于AS患者,甚至常常會早于AS斑塊的形成,有學者分析CSF現(xiàn)象可能是AS的早期表現(xiàn)[8-9]。
血管內皮通過發(fā)揮內分泌及激素反應參與調節(jié)血管壁的動態(tài)平衡,構成了循環(huán)血液與血管平滑肌間生理屏障的重要部分[10]。內皮因子失調可導致內皮血管舒張異常,是引起微血管功能障礙的關鍵原因。血漿ET-1和NO是反映內皮功能的重要指標,血管內皮功能損傷的表現(xiàn)為血漿ET-1水平升高,而NO水平降低。Erdogan等[11]通過CSF患者心肌組織的病理活檢等相關研究,分析CSF現(xiàn)象的發(fā)生與內皮功能損傷引起的冠狀動脈微循環(huán)功能障礙存在相關性。
他汀類藥物是羥甲基戊二酸單酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑,可通過競爭性抑制內源性膽固醇合成的限速酶(HMG-CoA還原酶),從而阻斷細胞內羥甲戊酸的代謝途徑,使內源性膽固醇合成減少。他汀類藥物作為臨床一線降脂藥物,可以顯著降低TC和LDL-C水平。除了降血脂,他汀類藥物還具有抗炎[12-13]、改善內皮功能[14-15]等作用,其機制尚不明確,可能與通過抑制肝內甲氧戊酸的生物轉化,降低白細胞與內皮細胞間相互作用,及減弱單核細胞趨化作用相關。而他汀類藥物改善血管內皮功能,可能不只是由于降低了血脂參數(shù)水平。已有相關報道證實,單純應用辛伐他汀與單純應用依折麥布后比較,在相同的TC降幅下,僅他汀類藥物能夠改善內皮功能[16]。他汀類藥物可對血管內皮產生影響的具體機制不詳,其改善內皮功能很可能是通過甲羥戊酸敏感通路抑制異戊二烯合成,進一步使血管內皮表達內皮型一氧化氮合酶(eNOS)并釋放NO相關,因為內皮源性NO作為重要的血管舒張調節(jié)因子,是正常機體內參與平衡血管內皮功能及維護血管結構完整的關鍵。
通過檢測CSF患者與正常對照組患者的內皮功能指標,發(fā)現(xiàn)CSF患者的血清ET-1水平顯著高于正常對照組患者,且NO水平顯著低于正常對照組患者,進一步證實了CSF與內皮功能紊亂存在相關性。CSF患者的IL-6水平明顯高于正常對照組患者,提示炎癥因子有可能參與CSF的發(fā)病。本研究發(fā)現(xiàn)CSF患者的BMI顯著高于正常對照組患者,且大都屬于超重范疇內,提示超重可能是導致CSF發(fā)生的機制之一。吸煙可降低機體NO生物利用度,并且能直接損傷內皮細胞,從而影響內皮功能。既往有報道示冠狀動脈TIMI幀數(shù)的增加,可作為吸煙對冠狀動脈循環(huán)功能損傷的參考指標[17-18],在本研究中,CSF患者吸煙比例明顯高于正常對照組患者,而吸煙作為冠心病的獨立危險因素,說明CSF有進一步發(fā)展為冠心病的可能。
通過對比阿托伐他汀治療及常規(guī)治療在CSF患者中的治療作用,結果證實,阿托伐他汀能夠改善內皮功能(降低ET-1、升高NO)、降低炎性標志物(IL-6),較常規(guī)治療組差異有統(tǒng)計學意義。但本次研究仍然具有一定局限性,首先是設計的研究時間相對較短,并且應用阿托伐他汀的劑量相對固定,接下來跟進研究可考慮延長服藥時間、調整服藥劑量,改變他汀類藥物的種類,以便更深入地評估他汀類藥物對CSF患者內皮功能的影響情況;其次是研究樣本量相對較少,尚需更大量的樣本量使研究結果更確切。
綜上所述,CSF患者短期應用阿托伐他汀治療可顯著改善血管內皮功能,且發(fā)揮該影響作用并不依賴于膽固醇水平的降低。但CSF的發(fā)病機制及他汀類藥物改善CSF患者內皮功能的具體作用機制,仍有待于進一步研究。
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[18]Erbay AR,Turhan H,Senen K,et al.Documentation of slow coronary flow by the thrombolysis in myocardial infarction frame count in habitual smokers with angiographically normal coronary arteries[J].Heart Vessels,2004,19(6):271-274.
(收稿日期:2014-03-25本文編輯:郭靜娟)
[基金項目] 廣西壯族自治區(qū)衛(wèi)生廳重點科研課題(重2011 009)
[作者簡介] 劉篤秋(1989-),男,籍貫:湖北;桂林醫(yī)學院2012級在讀碩士研究生;專業(yè):心血管內科;研究方向:急性冠狀動脈綜合征的診斷與治療
▲通訊作者:夏中華(1970-),男,籍貫:廣西;碩士研究生導師,碩士,主任醫(yī)師,教授,科室副主任,主要研究方向為急性冠狀動脈綜合征的診斷與治療,主要成果:在省級以上專業(yè)雜志發(fā)表相關論文十余篇
[14]Landsberger M,Jantzen F,Konemann S,et al.Blockade of geranylgeranylation by rosuvastatin upregulates eNOS expression in human venous endothelial cells[J].Biochem Biophys Res Commun,2005,336(4):1005-1009.
[15]Brunetti ND,Maulucci G,Casavecchia GP,et al.Improvement in endothelium dysfunction in diabetics treated with statins:a randomized comparison of atorvastatin 20mg versus rosuvastatin 10 mg[J].J Interv Cardiol,2007, 20(6):481-487.
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[18]Erbay AR,Turhan H,Senen K,et al.Documentation of slow coronary flow by the thrombolysis in myocardial infarction frame count in habitual smokers with angiographically normal coronary arteries[J].Heart Vessels,2004,19(6):271-274.
(收稿日期:2014-03-25本文編輯:郭靜娟)
[基金項目] 廣西壯族自治區(qū)衛(wèi)生廳重點科研課題(重2011 009)
[作者簡介] 劉篤秋(1989-),男,籍貫:湖北;桂林醫(yī)學院2012級在讀碩士研究生;專業(yè):心血管內科;研究方向:急性冠狀動脈綜合征的診斷與治療
▲通訊作者:夏中華(1970-),男,籍貫:廣西;碩士研究生導師,碩士,主任醫(yī)師,教授,科室副主任,主要研究方向為急性冠狀動脈綜合征的診斷與治療,主要成果:在省級以上專業(yè)雜志發(fā)表相關論文十余篇
[14]Landsberger M,Jantzen F,Konemann S,et al.Blockade of geranylgeranylation by rosuvastatin upregulates eNOS expression in human venous endothelial cells[J].Biochem Biophys Res Commun,2005,336(4):1005-1009.
[15]Brunetti ND,Maulucci G,Casavecchia GP,et al.Improvement in endothelium dysfunction in diabetics treated with statins:a randomized comparison of atorvastatin 20mg versus rosuvastatin 10 mg[J].J Interv Cardiol,2007, 20(6):481-487.
[16]Landmesser U,Bahlmann F,Mueller M,et al.Simvastatin versus ezetimibe:pleiotropic and lipid-lowering effects on endothelial function in humans[J].Circulation,2005, 111(18):2356-2363.
[17]Xia S,Deng SB,Wang Y,et al.Clinical analysis of the risk factors of slow coronary flow[J].Heart Vessels,2011, 26(5):480-486.
[18]Erbay AR,Turhan H,Senen K,et al.Documentation of slow coronary flow by the thrombolysis in myocardial infarction frame count in habitual smokers with angiographically normal coronary arteries[J].Heart Vessels,2004,19(6):271-274.
(收稿日期:2014-03-25本文編輯:郭靜娟)
[基金項目] 廣西壯族自治區(qū)衛(wèi)生廳重點科研課題(重2011 009)
[作者簡介] 劉篤秋(1989-),男,籍貫:湖北;桂林醫(yī)學院2012級在讀碩士研究生;專業(yè):心血管內科;研究方向:急性冠狀動脈綜合征的診斷與治療
▲通訊作者:夏中華(1970-),男,籍貫:廣西;碩士研究生導師,碩士,主任醫(yī)師,教授,科室副主任,主要研究方向為急性冠狀動脈綜合征的診斷與治療,主要成果:在省級以上專業(yè)雜志發(fā)表相關論文十余篇