用基因測序“治未病”

核心提示：不論是基因測序設備供應商還是基因測序服務提供商，都在加緊布局基因測序產業(yè)。不過目前在中國，沒有多少人能讀懂全基因組數(shù)據(jù)。

《支點》記者 倪偉杰

在中國兩部委（食品藥品監(jiān)督管理局、國家衛(wèi)生計生委）用一紙禁令將基因測序打入“冷宮”僅兩個月，世界最大的基因測序儀器制造商Illumina的掌門人Jay Flatley先生就急沖沖跑來中國，并高調表示：“我十分看好中國基因測序市場?！?/p>

可能有人會懷疑Jay Flatley這一逆風言論，但沒有人會懷疑Illumina在基因測序行業(yè)的霸主地位。這家總部位于美國加利福尼亞圣迭戈市的上市公司，被麻省理工學院主辦的《技術評論》雜志評為全球最聰明的50家公司之首，其身后站著的可是特斯拉和谷歌。

這家全世界最聰明的公司在今年初宣布，可在24小時內將個人全基因組測序完畢，而費用僅需1000美元。能夠完成這一壯舉的機器叫Hiseq X Ten，每套由10臺機器組成，每臺售價100萬美元。當Hiseq X Ten在全球售出9套以后，Illumina驕傲地宣布：我不賣了。

基因測序，簡單說，就是檢測四種堿基排列順序。在遺傳物質的層面上，人與人之間的差別就表現(xiàn)在堿基排列順序的差別?；驕y序通過解碼生命這本天書，有助于人類生老病死規(guī)律的揭秘和人類患病基因的掌握，對人類疾病的預防和診斷起到輔助性的作用。

隨著基因測序技術的飛速發(fā)展以及測序成本的大幅降低，原本一直躲在實驗室中的基因測序技術開始走出實驗室，走向大眾，改變大眾生活。這種改變正在醫(yī)療領域醞釀，有可能會顛覆整個醫(yī)藥行業(yè)。

“上醫(yī)治未病”

《黃帝內經(jīng)》有云：“上醫(yī)治未病?！闭f的是最高明的醫(yī)生擅長采取相關措施，防止疾病發(fā)生和發(fā)展。現(xiàn)在，基因測序技術正在踐行中醫(yī)“治未病”的智慧。

國內基因測序“領頭羊”華大基因的創(chuàng)始人汪建在2014年黑馬運動會醫(yī)療健康分會春季論壇上講述的幾個數(shù)字讓人觸目驚心：中國每30秒就有一位缺陷嬰兒出生，每10秒鐘就有一位心腦血管患者死亡……

汪建不相信藥，他相信健康，相信健身，其實就是相信預防。華大基因旗下的華大健康依托其強大的基因測序能力構建了一個臨床醫(yī)學平臺，通過對遺傳疾病、腫瘤等人類重大疾病相關基因的測序，提供個性化健康管理服務，以降低疾病對人類健康的危害。比如華大基因跟許多醫(yī)院合作開展的無創(chuàng)產前診斷，通過對母親外周血中的胎兒游離DNA進行測序，以判斷胎兒患唐氏綜合癥的風險。與傳統(tǒng)的羊水穿刺產前診斷技術相比，基于基因測序技術的無創(chuàng)產前診斷準確度更高而無流產風險。

以前，基因測序技術一直服務于高校、研究所等機構而鮮為大眾所知，直到好萊塢知名影星安吉麗娜·朱莉的一次壯舉才讓基因測序為全球所知，并徹底催熱了基因測序產業(yè)。2013年，朱莉在麥利亞德基因公司接受了基因測序疾病篩查，結果顯示她攜帶了家族遺傳的缺陷基因，因此她有87%的可能性會罹患乳腺癌。朱莉毅然接受了雙側乳腺切除術。

朱莉在給《紐約時報》的信中寫到：“我自身攜帶了一個‘錯誤基因，這讓我有87%的幾率患乳腺癌，50%的可能患卵巢癌。完成切除乳腺的手術后，我的乳腺癌患病風險從87%降到了5%，我的孩子們不必再擔心因為乳腺癌而失去他們的媽媽?！比蛟跓嶙h朱莉這一壯舉的同時也對基因測序技術產生了濃厚的興趣，人們發(fā)現(xiàn)基因測序技術確實有用，尤其是在個人健康管理上。

21世紀什么最貴？不是人才，是健康。在日益忙碌的世界中，許多人都用自己的青春和身體在賭美好的明天。而當癌癥等重大疾病突然降臨，他們往往發(fā)出這樣的疑問：“為什么是我？”這以后就是漫長而又痛苦的治療，甚至是死亡?，F(xiàn)在以基因測序技術為依托的個性化健康管理和個性化醫(yī)療有可能改變這種局面，一個龐大的基因測序市場正在悄然形成。

“大魚吃中魚”

正因市場前景看好，全球范圍內的基因測序商業(yè)競爭日益加劇。不論是產業(yè)鏈上游的設備制造商還是下游的服務提供商，都在加緊布局基因測序產業(yè)，爭食這塊大蛋糕。這些公司想到的最快捷布局策略就是并購。

有傳奇創(chuàng)業(yè)經(jīng)歷的喬納森·羅斯伯格博士在1999年創(chuàng)辦了454生命科學公司，推出454測序儀，該公司最后被制藥巨頭羅氏公司收購。2007年，喬納森又推出了Ion Torrent測序儀，后被Life Tech收購。

有數(shù)據(jù)顯示，美國基因測序龍頭Illumina公司在全球基因測序設備供應市場的份額占到了三分之二，在市場上還能跟Illumina抗衡的只有Life Tech公司。這兩家公司顯然并不滿足于其業(yè)務只限于基因測序設備供應，開始通過并購將業(yè)務滲透到下游的基因測序服務。比如Illumina通過收購產前診斷公司Verinata Health，加速進入產前診斷市場。Life Tech公司收購了Navigenics公司，該公司是一家基因產品和服務提供商，主要提供個人基因組測序服務。

基因測序“蛋糕”惹得制藥業(yè)巨頭都想咬幾口。當羅氏的454測序儀被市場淘汰以后，他又打起了Illumina的主意。2012年以來，羅氏先后三次向Illumina發(fā)起收購要約，但最終未能如愿。不過，不死心的羅氏在6月2日發(fā)表聲明稱以3.5億美金收購了基因測序公司Genia Technologies，該公司正在開發(fā)一個基因測序平臺。相比于Illumina這塊難啃的骨頭，美國人類基因組科學公司則好啃多了。制藥業(yè)巨頭葛蘭素史克在2012年7月以30億美元收購美國人類基因組科學公司，高調插足基因測序。

國內的華大基因早在1999年就參與“國際人類基因組1%項目”，經(jīng)過十幾年的發(fā)展，已經(jīng)成長為全球最大的基因組研究中心，但它卻沒有自己的測序平臺，只能向產業(yè)鏈上游的Illumina公司和Life Tech公司購買。為了降低進口依賴，2013年，華大基因成功收購美國一家在人類全基因組精準測序和分析領域處于領先地位的公司Complete Genomics。后者擁有自己的測序平臺、試劑和分析軟件，但不對外出售。endprint

就像美國阿拉巴馬州哈森阿爾法生物技術研究院研究員韓健所說的，收購和被收購在生物技術領域是家常便飯，“無非是大魚吃中魚罷了。”基因測序市場中大魚吃中魚，中魚吃小魚極為普遍，最終要達到的目的就是通吃整個產業(yè)鏈。

數(shù)據(jù)分析是難題

不過，整體來看，中國的基因測序產業(yè)才剛剛起步，企業(yè)均處于產業(yè)鏈的中下游，開展測序服務所使用的測序儀均從國外進口，在測序技術上嚴重依賴國外。那么中國的基因測序產業(yè)會不會受制于人呢？武漢錦奧生物科技有限公司負責人侯玉彬語出驚人：“現(xiàn)在中國整個基因測序產業(yè)最主要的問題，不是測序服務產品的豐富度問題，也不是測序平臺是不是國外進口的問題，而是后期數(shù)據(jù)分析搞不定的問題?！?/p>

人類基因組有30億個堿基對，用基因測序儀器得到的數(shù)據(jù)是四種堿基的排列。在普通人看來，基因測序數(shù)據(jù)只是A、C、G、T四個字母無意義的排列。但在專家眼里，這些字母卻蘊含著生命的奧秘。某個地方多一個字母或者少一個字母，意味著你很可能會患某種疾病。只是這些數(shù)據(jù)異常龐大，光靠人力解讀是不現(xiàn)實的。因此，現(xiàn)在對基因數(shù)據(jù)的分析和解讀需要專門的數(shù)據(jù)分析軟件。比如在臨床上，分析軟件將測序平臺上測得的病人基因數(shù)據(jù)導成可視化數(shù)據(jù)，臨床醫(yī)生用軟件得到自己需要的數(shù)據(jù)結果，依靠這些結果，并憑借自己的臨床經(jīng)驗，形成臨床報告，診斷病情并采取相關治療措施。

既然許多醫(yī)院都有基因測序平臺，但是為什么基因測序技術還沒有大規(guī)模的臨床應用呢？侯玉彬認為不是這項技術有多難，而是臨床推廣很難。難在哪里，難在解讀，沒有幾個醫(yī)生能讀懂。

華中農業(yè)大學生命科學與技術學院教授李國亮也認為數(shù)據(jù)分析是個難題：“如何解讀基因測序數(shù)據(jù)從而判斷某人得某種病的概率，現(xiàn)在是一個科學研究熱點。大家公認，更多的疾病是基因和我們的環(huán)境（包括飲食、生活習慣等）相互作用的結果，僅僅依靠基因組測序，是難以判斷這些疾病的概率的。所以，我們現(xiàn)在要積累測序以及病人的數(shù)據(jù)，在達到一定的數(shù)據(jù)量后，對基因組的重組、小片段DNA序列的缺失或插入等進行分析，并與病人的生活習慣等環(huán)境因素相關聯(lián)，從而得出測序數(shù)據(jù)與疾病之間的關系?！?/p>

李國亮的同事陳玲玲教授也表達了相同觀點：“目前全基因組測序數(shù)據(jù)解析的確是個很大的問題。我認為現(xiàn)在的解析水平還不能用于臨床研究，當然個體測序和醫(yī)療是大家夢寐以求的，也是基因組學的發(fā)展方向?！?/p>

不容忽視的風險

在中國，基因測序產業(yè)面臨的困難，不僅來自于技術，還有可能來自于政策。

就在華大基因同許多醫(yī)院合作開展的無創(chuàng)產前診斷正在逐步催熱基因測序市場之際，國家相關部門冷不丁地給這個火熱的市場澆了一盆冷水。2014年2月9日，中國食品藥品監(jiān)督管理局和國家衛(wèi)生計生委下發(fā)了《關于加強臨床使用基因測序相關產品和技術的通知》。該通知將基因測序診斷產品（包括基因測序儀及相關診斷試劑和軟件）歸為醫(yī)療器械類，而按照《醫(yī)療機械監(jiān)督管理條例》等規(guī)定，醫(yī)療器械應向國家申請注冊，未經(jīng)注冊的不得生產、進口、銷售和使用。現(xiàn)在的問題是：國內所有的基因測序診斷產品均未注冊。

難道華大基因就沒想過注冊嗎？汪建在公開場合不止一次地抱怨：“華大基因并不是沒有試圖注冊，而是按照現(xiàn)行的政策法規(guī)，注冊程序是一個無法完成的死結?！?/p>

原來，中國現(xiàn)在使用的基因測序診斷產品都是國外進口，而《醫(yī)療器械注冊管理辦法》中明文規(guī)定，境外醫(yī)療器械在國內注冊需滿足這一條件：“境外醫(yī)療器械已經(jīng)通過境外政府醫(yī)療器械主管部門的上市批準?！笨蓡栴}是這些基因測序診斷產品在原產國也沒有注冊。比如華大基因從Illumina大批購置的型號為Hiseq 2000的測序儀就沒有獲得美國FDA批準上市。于是，中國的基因測序服務公司就陷入了一個尷尬境地：想注冊而不得。

難道中國的基因測序產業(yè)會因政策難題而停止不前嗎？在“叫?！币粋€月以后，國家又以試點的形式支持基因測序產業(yè)發(fā)展。侯玉彬認為此舉有點像國外的實驗室認證機制。認證是對實驗室實力和信譽的認可。在美國，實驗室取得認證以后，即使其所使用的基因測序診斷產品沒有注冊，實驗室仍有資質發(fā)布臨床診斷報告。現(xiàn)在國家通過給試點單位以基因測序資質，凈化了基因測序市場，保證了基因測序的健康發(fā)展。

除了上述政策風險，基因測序還會產生基因歧視和宿命論的風險。如果有一天，基因測序在臨床上廣泛應用，每個人一出生就會做一次全基因組測序，測序數(shù)據(jù)顯示你有哪些缺陷基因，你患某種疾病的概率是多少，好似你的基因已經(jīng)決定了你的命運。當一個人整天背負宿命論的壓力，生命還有意義嗎？當你的全基因組信息流通以后，你可能在就業(yè)和購買保險等方面遭遇歧視和不公，就像電影《千鈞一發(fā)》中所講述的故事一樣。

侯玉彬因此認為，在未來，個人基因信息極有可能被保密，只有個別機構可以查看。上海復鑒生物科技有限公司的一個科研團隊正在為湖北建設個人基因數(shù)據(jù)庫，其項目負責人安海甲表示，基因數(shù)據(jù)庫會處于保密狀態(tài)，只限特殊機構查詢。（支點雜志2014年7月刊）endprint