經(jīng)皮經(jīng)肝膽管引流術(shù)聯(lián)合異甘草酸鎂治療惡性梗阻性黃疸患者肝功能損傷的療效觀察

王曉鵬 馬云濤 車(chē) 楊 洪 丁 梁丹茹 田宏偉 蘇 河

(甘肅省人民醫(yī)院干四普外科，蘭州 730000)

·臨床論著·

經(jīng)皮經(jīng)肝膽管引流術(shù)聯(lián)合異甘草酸鎂治療惡性梗阻性黃疸患者肝功能損傷的療效觀察

王曉鵬 馬云濤 車(chē) 楊 洪 丁 梁丹茹 田宏偉 蘇 河*

(甘肅省人民醫(yī)院干四普外科，蘭州 730000)

目的評(píng)價(jià)經(jīng)皮經(jīng)肝膽管引流術(shù)(percutaneous transhepatic cholangial drainage，PTCD)聯(lián)合異甘草酸鎂治療惡性梗阻性黃疸患者肝功能損傷的臨床療效及安全性。方法2009年6月～2013年6月，惡性梗阻性黃疸120例，在PTCD術(shù)后常規(guī)護(hù)肝治療的基礎(chǔ)上，按就診順序依次分入觀察組(加用異甘草酸鎂100 mg/d)和對(duì)照組(加用還原型谷胱甘肽1200 mg/d)各60例。治療7天后，比較丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、白蛋白(ALB)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-GT)、堿性磷酸酶(ALP)、總膽紅素(TBil)、直接膽紅素(DBil)及腫瘤壞死因子α(TNF-α)、核因子κB(NF-κB)的變化；觀察與藥物有關(guān)的不良反應(yīng)。結(jié)果治療1周后，觀察組與對(duì)照組TBil、DBil、ALT、AST、ALP、TNF-α、NF-κB較治療前均明顯下降(P<0.05)，且觀察組下降更明顯(P<0.05)。2組ALB、γ-GT治療前后差異無(wú)顯著性，2組間比較差異亦無(wú)顯著性(P>0.05)。結(jié)論惡性梗阻性黃疸患者PTCD術(shù)后異甘草酸鎂治療肝功能損傷對(duì)恢復(fù)肝功能、消退黃疸有促進(jìn)作用。

經(jīng)皮經(jīng)肝膽管引流術(shù)； 異甘草酸鎂； 惡性； 梗阻性黃疸； 療效

梗阻性黃疸是外科常見(jiàn)疾病之一，而惡性梗阻性黃疸所占比重逐年增加。經(jīng)皮經(jīng)肝膽管引流術(shù)(percutaneous transhepatic cholangial drainage，PTCD)操作簡(jiǎn)便，成功率高，是一種安全、微創(chuàng)、實(shí)用的臨時(shí)性或永久性膽道減壓、減黃引流措施。異甘草酸鎂為多功能的肝細(xì)胞保護(hù)劑，具有較強(qiáng)的抗炎、保護(hù)肝細(xì)胞膜及改善肝功能的作用[1～3]，目前已被廣泛應(yīng)用于慢性肝病的治療，但惡性梗阻性黃疸患者PTCD聯(lián)合異甘草酸鎂治療肝功能損傷的效果有待進(jìn)一步研究。本研究對(duì)胰腺癌、膽囊癌、膽管癌、壺腹部癌引起的惡性梗阻性黃疸行PTCD術(shù)后聯(lián)合異甘草酸鎂治療肝功能損傷，比較治療前后肝功能生化指標(biāo)、炎癥因子的變化，探討PTCD聯(lián)合異甘草酸鎂治療惡性梗阻性黃疸患者肝功能損傷的臨床應(yīng)用價(jià)值。

1 臨床資料與方法

1.1 一般資料

本試驗(yàn)獲我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(syll20090610)，使用異甘草酸鎂治療前與患者簽訂藥物使用知情同意書(shū)。選擇2009年6月～2013年6月在我院住院的經(jīng)B超、ERCP或CT檢查或術(shù)后病理檢查明確診斷惡性梗阻性黃疸并肝功能損傷120例，均有明顯黃疸、皮膚瘙癢癥狀，并有上腹隱痛、乏力、消瘦、厭食及腹水等癥狀。按就診順序依次分入觀察組和對(duì)照組各60例，2組性別、年齡、體重指數(shù)(BMI)、黃疸時(shí)間、梗阻性黃疸病因等方面差異無(wú)顯著性(表1)，2組肝功能如丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、白蛋白(ALB)、γ-谷氨酰氨基轉(zhuǎn)移酶(γ-GT)、堿性磷酸酶(ALP)、總膽紅素(TBil)、直接膽紅素(DBil)以及腫瘤壞死因子α(TNF-α)、核因子κB(NF-κB)術(shù)前差異亦無(wú)顯著性(表2)，具有可比性。

表1 2組一般資料比較(n=60)

A-胰腺癌；B-膽囊癌；C-膽管癌；D-壺腹癌

1.2 方法

1.2.1 治療方法 兩組先行PTCD，術(shù)后均配合應(yīng)用維生素B6、維生素C、復(fù)合輔酶靜脈點(diǎn)滴。觀察組術(shù)后即加用異甘草酸鎂100 mg靜脈點(diǎn)滴每日1次，對(duì)照組加用還原型谷胱甘肽1200 mg靜脈點(diǎn)滴每日1次，療程均為7天。

1.2.2 血樣采集 2組均在行PTCD前及治療第8天晨起空腹采靜脈血4 ml，放入普通試管中室溫下留置2 h，1000 r/min離心20 min，分離出血清，-20 ℃冰箱儲(chǔ)存。用德國(guó)Dade-Behring公司全自動(dòng)生化檢測(cè)儀檢測(cè)肝功能生化指標(biāo)，包括ALT、AST、ALB、γ-GT、ALP、TBil、DBil；采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法按照試劑盒使用操作步驟測(cè)定TNF-α、NF-κB。

2 結(jié)果

PTCD均取得成功，無(wú)膽道出血和膽漏發(fā)生。觀察組使用異甘草酸鎂均未出現(xiàn)不良反應(yīng)。

治療1周后，2組TBil、DBil、ALT、AST、ALP、TNF-α、NF-κB均較治療前明顯下降(P<0.05)，且觀察組下降更明顯(P<0.05)。2組ALB、γ-GT治療前后比較及組間比較無(wú)明顯差異(P>0.05)。見(jiàn)表2。

3 討論

梗阻性黃疸可造成全身多系統(tǒng)、多臟器功能和形態(tài)的改變，尤其是惡性梗阻性黃疸，常導(dǎo)致嚴(yán)重肝腎功能損傷、凝血機(jī)能障礙、消化道出血、免疫功能低下等損害[4]，加之麻醉與手術(shù)創(chuàng)傷本身對(duì)機(jī)體肝腎功能、凝血機(jī)能的影響，手術(shù)并發(fā)癥多，病死率高。本研究所選病例均為重度黃疸、肝功能損害較重病例，一期手術(shù)對(duì)患者損傷大，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較大，暫不宜手術(shù)，而需先行減黃、保肝治療，使患者機(jī)體及器官功能盡快處于適宜手術(shù)的最佳狀態(tài)，再行手術(shù)治療，微創(chuàng)，機(jī)體損傷更小，利于患者手術(shù)治療后機(jī)體更快恢復(fù)，更符合損傷控制的理念。隨著操作技術(shù)的熟練和器械的改進(jìn)，彩色多普勒超聲引導(dǎo)PTCD更加快捷和簡(jiǎn)便，明顯減輕患者的痛苦和心理壓力[5]。對(duì)重度惡性梗阻性黃疸患者行PTCD術(shù)作為減黃引流措施，可為進(jìn)一步手術(shù)治療創(chuàng)造有利條件，但PTCD術(shù)后雖然膽道梗阻暫時(shí)解除，由于較長(zhǎng)時(shí)間膽道梗阻之后膽紅素反流入血致高膽紅素血癥和內(nèi)毒素血癥，在其影響下肝細(xì)胞內(nèi)線(xiàn)粒體的呼吸功能?chē)?yán)重受損，ATP生成明顯減少，導(dǎo)致肝細(xì)胞功能受損，膽汁引流或膽道再通后這種損傷修復(fù)緩慢[6]。為了減少梗阻性黃疸患者術(shù)后并發(fā)癥，盡快恢復(fù)肝功能，消退黃疸，恢復(fù)免疫功能，本研究觀察應(yīng)用PTCD術(shù)聯(lián)合異甘草酸鎂治療惡性梗阻性黃疸患者肝功能損傷恢復(fù)的情況。

表2 2組治療前后觀察指標(biāo)變化(n=60)

正常值：TBil 5.1～29.6 μmol/L；DBil 0.0～6.8 μmol/L；ALB 35.0～55.0 g/L；ALT 0.0～45.0 U/L；AST 0.0～40.0 U/L；γ-GT 0.0～50.0 U/L；ALP 16～134 U/L

異甘草酸鎂是近年來(lái)研發(fā)的第4代甘草酸制劑，多項(xiàng)研究表明甘草酸制劑具有較強(qiáng)的抗病毒，保護(hù)肝細(xì)胞，降低血清轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素，減輕肝細(xì)胞炎癥，促進(jìn)肝功能恢復(fù)，抗纖維化，抗氧化和抗細(xì)胞凋亡等生物功效[1～3]，較以往的甘草酸制劑有更好的療效和安全性[7]。

本研究中PTCD術(shù)后聯(lián)合異甘草酸鎂觀察組與還原型谷胱甘肽對(duì)照組治療1周后患者血清ALT、AST、ALP、TBil、DBil水平與PTCD術(shù)前相比明顯降低(P<0.05)，且異甘草酸鎂治療組降低更明顯(P<0.05)，說(shuō)明異甘草酸鎂對(duì)PTCD術(shù)后梗阻性黃疸患者肝功能損傷具有更強(qiáng)的保護(hù)作用，可促使肝功能損傷盡快恢復(fù)，但2組血清ALB、γ-GT改善不明顯，我們認(rèn)為血清ALB改善不明顯可能是檢測(cè)周期較短，沒(méi)能反映出血清ALB的變化，有待進(jìn)一步考證；血清γ-GT改善不明顯與原發(fā)病未得到治療有關(guān)。

梗阻性黃疸易致腸源性?xún)?nèi)毒素產(chǎn)生，內(nèi)毒素可激活枯否細(xì)胞釋放過(guò)量IL-1β、TNF-α、IFN-γ和NF-κB等炎癥因子。TNF-α既能直接損傷肝細(xì)胞，又能參與肝臟炎癥、肝細(xì)胞再生等病理生理過(guò)程，通過(guò)誘生炎癥介質(zhì)、活化中性粒細(xì)胞等產(chǎn)生間接毒性作用?；A(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究[8]表明，梗阻性黃疸大鼠模型血清TNF-α參與梗阻性黃疸時(shí)肝的損害，并與肝功能的損害程度正相關(guān)。研究表明，在CCl4等所致肝損傷中，NF-κB表達(dá)均明顯上調(diào)，并促進(jìn)多種炎癥介質(zhì)的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，加重肝損傷，抑制NF-κB活性可減輕CCl4等所致肝損傷[9]。異甘草酸鎂可通過(guò)清除氧自由基，調(diào)控NF-κB或細(xì)胞間黏附分子1(ICAM1)表達(dá)來(lái)防止肝損傷。本研究結(jié)果表明，2組治療1周后NF-κB、TNF-α均明顯下降，而且觀察組下降更明顯，表明異甘草酸鎂能夠下調(diào)NF-κB、TNF-α的表達(dá)，與異甘草酸鎂抑制炎癥反應(yīng)有關(guān)，并且其作用優(yōu)于還原型谷胱甘肽。

本研究結(jié)果證實(shí)PTCD聯(lián)合異甘草酸鎂治療在惡性梗阻性黃疸患者肝功能損傷恢復(fù)中，可以降低血清ALT、AST、ALP、TBil、DBil水平，對(duì)肝損傷時(shí)TNF-α、NF-κB活性升高有明顯的降低作用，從而達(dá)到保肝效應(yīng)，是臨床上PTCD術(shù)后惡性梗阻性黃疸患者促進(jìn)肝功能恢復(fù)較理想的藥物。當(dāng)然，梗阻性黃疸通過(guò)外科或介入途徑解除梗阻以及肝臟自身強(qiáng)大的自我修復(fù)功能是異甘草酸鎂發(fā)揮促進(jìn)肝臟功能恢復(fù)的重要前提。

本研究結(jié)果表明，胰腺癌、膽囊癌、膽管癌、壺腹部癌等惡性腫瘤所致惡性梗阻性黃疸患者PTCD聯(lián)合異甘草酸鎂治療肝功能損傷有更好的療效和安全性。肝膽疾病外科治療中聯(lián)合異甘草酸鎂治療對(duì)盡快恢復(fù)肝功能、消退黃疸有促進(jìn)作用，具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。

1 顧 新，董麗萍，劉宇宸，等.異甘草酸鎂對(duì)急性四氯化碳肝損傷小鼠保護(hù)作用的研究.中國(guó)藥師,2009,2(1):37-39.

2 Cheng Y,Zhang J,Shang J,et al.Prevention of free fatty acid-induced hepatic lipotoxicity in HepG2 cells by magnesium isoglycyrrhizinate in vitro.Pharmacology,2009,84(3):183-190.

3 茅益民,曾民德,陳 勇，等.異甘草酸鎂治療ALT升高的慢性肝病的多中心、隨機(jī)、雙盲、多劑量、陽(yáng)性藥物平行對(duì)照臨床研究.中華肝臟病雜志，2009,17(11):847-851.

4 勾承月,秦鳴放,王 慶，等.膽道支架介入治療惡性膽道梗阻136例臨床分析.中國(guó)微創(chuàng)外科雜志,2010,10(5):412-414.

5 王樹(shù)松,韓明宏,劉春林.彩色多普勒超聲引導(dǎo)經(jīng)皮經(jīng)肝穿刺膽道引流術(shù)治療梗阻性黃疸.中國(guó)微創(chuàng)外科雜志,2012,12(1):90-91.

6 張曉衛(wèi),黃志強(qiáng).膽道阻塞解除后肝功能指標(biāo)的臨床觀察與評(píng)價(jià).肝膽外科雜志,1994,2(2):101-103.

7 陳尉華,陸倫根,曾民德，等.異甘草酸鎂對(duì)大鼠肝星狀細(xì)胞增殖和氧應(yīng)激的影響.中華肝臟病雜志,2006,14(6):426-430.

8 韓德蘭,苑建斌,王永清,等.梗阻性黃疸大鼠肝臟損害及血清毒性物質(zhì)變化.河北北方學(xué)院學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2010,27(1):33-35.

9 Son G,Iimuro Y,Seki E,et al.Selective inactivation of NF-kappaB in the liver using NF-kappaB decoy suppresses CCl4-induced liver injury and fibrosis.Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol,2007,293(3):631-639.

(修回日期：2014-05-08)

(責(zé)任編輯：王惠群)

EffectsofPTCDCombinedwithMagnesiumIsoglycyrrhizinateonLiverFunctionDamageinPatientswithMalignantObstructiveJaundice

WangXiaopeng,MaYuntao,CheYang,etal.

DepartmentofGeneralSurgery,GansuProvincialHospital,Lanzhou730000,China

SuHe,E-mail:suhe-1965@hotmail.com

ObjectiveTo evaluate treatment effects and safety of percutaneous transhepatic cholangial drainage (PTCD) combined with magnesium isoglycyrrhizinate (MI) therapy on liver function damage in patients with malignant obstructive jaundice.MethodsOne hundred and twenty cases of malignant obstructive jaundice from June 2009 to June 2013 were enrolled in the study. After PTCD, these patients were divided into either experimental group or control group according to each patient’s admittance sequence(60 cases in each groups). All the patients were given conventional hepatoprotective treatment. At the same time, the experimental group was given magnesium isoglycyrrhizinate 100 mg/d, while the control group was given reduced glutathione 1200 mg/d. After treatment for 7 days, the serum alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST), albumin (ALB), γ-glutamyl transpeptidase (γ-GT), alkaline phosphatase (ALP), total bilirubin (TBil), direct bilirubin (D-Bil), tumor necrosis factor-α (TNF-α), and nuclear factor-kappa B (NF-κB) were detected and compared between the two groups, respectively. Adverse reactions correlated with magnesium isoglycyrrhizinate were observed.ResultsAdverse reactions did not occur during the treatment course. Compared with preoperation of PTCD, parameters such as serum TBil, DBil, ALT, AST, ALP, TNF-α, NF-κB in both groups were decreased obviously (P<0.05). Compared with the control group, the serum TBil, DBil, ALT, AST, ALP, TNF-α, NF-κB in the experimental group were decreased more dramatically (P<0.05). There were no significant differences in ALB and γ-GT, either before and after PTCD or between the two groups (P>0.05).ConclusionTreated with magnesium isoglycyrrhizinate medication combined with PTCD, patients with malignant obstructive jaundice obtain dramatic recovery of liver functions and relief of jaundice.

Percutaneous transhepatic cholangial drainage; Magnesium isoglycyrrhizinate; Malignant; Obstructive jaundice; Curative effect

R657.4

：A

：1009-6604(2014)07-0580-04

10.3969/j.issn.1009-6604.2014.07.002

2014-01-07)

*通訊作者，E-mail：suhe-1965@hotmail.com