國家自然科學(xué)基金與中國胰腺炎基礎(chǔ)研究

張堅(jiān) 龔渭華 劉小偉 孫瑞娟

急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)是指多種病因引起的胰酶激活和胰腺“自身消化”，繼以局部和全身性炎癥反應(yīng)的疾病。其中重度急性胰腺炎(severeacute pancreatitis，SAP)病情兇險(xiǎn)，常繼發(fā)多器官功能衰竭，病死率達(dá)20%～30%。慢性胰腺炎(chronic pancreatitis，CP)是各種原因?qū)е碌囊认賹?shí)質(zhì)、胰管的不可逆慢性炎癥，伴以胰腺內(nèi)、外分泌功能減退和喪失。近年來，我國的急、慢性胰腺炎發(fā)病率均呈上升趨勢，臨床治療上存在很多的難點(diǎn)和挑戰(zhàn)，比如SAP繼發(fā)多器官功能衰竭、CP纖維化等。因此，加強(qiáng)胰腺炎相關(guān)的臨床和基礎(chǔ)研究，具有重要意義[1-3]。

國家自然科學(xué)基金(National Natural Science Foundation of China，NSFC)委員會(huì)成立26年來，始終堅(jiān)持支持基礎(chǔ)研究，促進(jìn)原始創(chuàng)新，為培養(yǎng)科學(xué)技術(shù)人才，提升我國自主創(chuàng)新能力和建設(shè)創(chuàng)新型國家奠定基礎(chǔ)。隨著國家基礎(chǔ)研究財(cái)政總體投入的不斷增加，醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的總經(jīng)費(fèi)也不斷上升。本研究概述獲資助的胰腺炎研究項(xiàng)目，以幫助研究者了解中國胰腺炎基礎(chǔ)研究領(lǐng)域的隊(duì)伍現(xiàn)狀、最新進(jìn)展與發(fā)展趨勢。

資料和方法

回顧性分析1990年至2012年NSFC在胰腺炎領(lǐng)域的資助情況，以及獲資助項(xiàng)目的研究內(nèi)容、研究熱點(diǎn)和主要研究成果。

結(jié) 果

一、胰腺炎研究領(lǐng)域的NSFC申請和資助情況

1．胰腺炎研究領(lǐng)域的申請和資助項(xiàng)目數(shù)量變化：近20年來，NSFC受理和資助的胰腺炎相關(guān)研究項(xiàng)目均呈逐年增長的趨勢，2000年至2012年間共資助面上項(xiàng)目71項(xiàng)(62.3%)，地區(qū)項(xiàng)目8項(xiàng)，青年基金34項(xiàng)(29.8%)，重點(diǎn)項(xiàng)目1項(xiàng)(2008年)。從1990年至2000年10年間申請量較少，共收到項(xiàng)目申請40項(xiàng)，資助8項(xiàng)；2001年以后增長較快，至2012年度申請項(xiàng)目數(shù)達(dá)到88項(xiàng)，獲資助項(xiàng)目達(dá)21項(xiàng)，是2000年的21倍；尤其是近2年(2011年、2012年)來出現(xiàn)迅速增長，共資助39項(xiàng)(34.2%)，其中面上項(xiàng)目25項(xiàng)，青年基金14項(xiàng)，表明胰腺炎領(lǐng)域的基礎(chǔ)研究隊(duì)伍經(jīng)過長期穩(wěn)定的培養(yǎng)，得到了較好地發(fā)展，形成了合理的研究梯隊(duì)，該領(lǐng)域的研究水平也得到了較大地提升，產(chǎn)生出了更多的具有競爭力的申請項(xiàng)目(圖1、2)。

圖1 NSFC資助胰腺炎研究情況趨勢圖(數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)時(shí)2008年后資助項(xiàng)目尚未結(jié)題，2008年后結(jié)題項(xiàng)目發(fā)表論文數(shù)非實(shí)際數(shù))

圖2 1990年至2012年胰腺炎研究領(lǐng)域獲資助項(xiàng)目數(shù)和資助金額

2．NSFC對胰腺炎研究領(lǐng)域的資助基金類型：NSFC對胰腺炎研究領(lǐng)域的資助主要集中在面上項(xiàng)目，占所有資助項(xiàng)目的62%。近年來青年基金在胰腺炎研究領(lǐng)域的資助穩(wěn)中有升，目前青年基金項(xiàng)目已經(jīng)占到總資助項(xiàng)目的29%，較前有明顯增長。2008年四川大學(xué)周總光教授研究組獲得一項(xiàng)重點(diǎn)項(xiàng)目的資助，研究方向?yàn)椤爸匕Y急性胰腺炎壞死與凋亡分子XIAP，HSPA5，GSK3B，RIPK1的個(gè)體差異性”(圖3)。

圖3 1999年至2012年NSFC對胰腺炎研究領(lǐng)域的資助基金類型

3．NSFC在胰腺炎研究領(lǐng)域資助金額及主要單位和研究組：胰腺炎相關(guān)項(xiàng)目的資助經(jīng)費(fèi)呈現(xiàn)逐年增長的趨勢，已從1990年至2000年十年間的年均5萬元增加到 2012年的921萬元，年均資助總額增長了200倍。近10年中，年均資助總額的增長率保持在35.5%以上，近2年(2011年、2012年)來資助出現(xiàn)迅速增長，總投入經(jīng)費(fèi)2 544萬，是2000年至2010年間總投入的2.76倍。一方面反映出NSFC對該領(lǐng)域經(jīng)費(fèi)投入的大幅增長，另一方面也反映該領(lǐng)域研究競爭力的迅速提升(圖1、2)。

通過對胰腺炎研究領(lǐng)域獲NSFC資助的機(jī)構(gòu)和個(gè)人進(jìn)行分析和排名，可以從側(cè)面了解我國在該領(lǐng)域的研究隊(duì)伍分布。1990年至2012年間，NSFC資助胰腺炎研究領(lǐng)域項(xiàng)目數(shù)量位居前列的大學(xué)包括：四川大學(xué)、第二軍醫(yī)大學(xué)、同濟(jì)大學(xué)、上海交通大學(xué)、西安交通大學(xué)、大連醫(yī)科大學(xué)等。其中，獲得NSFC資助項(xiàng)目數(shù)量和經(jīng)費(fèi)最多的研究機(jī)構(gòu)是四川大學(xué)，共獲得18個(gè)資助項(xiàng)目和603萬元資助金額(圖1、4)。

圖4 1999至2012年胰腺炎研究領(lǐng)域獲NSFC資助項(xiàng)目數(shù)較多的機(jī)構(gòu)排名

對獲得NSFC資助項(xiàng)目數(shù)量較多的研究組統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，以下研究組獲得較多資助：周總光(7項(xiàng)，334萬，四川大學(xué))、李永渝(6項(xiàng)，183萬，同濟(jì)大學(xué))、李兆申(4項(xiàng)，142萬，第二軍醫(yī)大學(xué))、陳海龍(3項(xiàng)，114萬，大連醫(yī)科大學(xué))。李永渝教授研究組從病理生理學(xué)的角度，重點(diǎn)研究了胰酶和“自身消化”在AP發(fā)病學(xué)中的意義，腺泡細(xì)胞鈣超載在AP發(fā)病機(jī)制中的作用等；四川大學(xué)周總光教授研究組在AP轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域進(jìn)行了深入研究，內(nèi)容涉及胰腺微血管及門脈系統(tǒng)、炎癥遞質(zhì)和細(xì)胞因子損傷學(xué)說等，深化了SAP發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識，為尋找新的治療手段提供線索；第二軍醫(yī)大學(xué)李兆申教授研究組則重點(diǎn)研究了CP纖維化機(jī)制、疼痛機(jī)制、CP至胰腺癌演變機(jī)制等。經(jīng)在PubMed檢索，上述學(xué)者均有超過20篇的胰腺炎研究領(lǐng)域的SCI論文發(fā)表?？梢钥闯?，在NSFC支持下，上述機(jī)構(gòu)和學(xué)者在中國胰腺炎研究領(lǐng)域處于領(lǐng)軍地位，具有雄厚的科研實(shí)力、較強(qiáng)的科學(xué)探索活力和知識創(chuàng)新能力。

4．NSFC資助的胰腺炎研究領(lǐng)域SCI論文產(chǎn)出分析：SCI論文是評價(jià)科研能力和學(xué)術(shù)水平的重要參考指標(biāo)。本研究依據(jù)1990年至2012年歷年來的NSFC年度結(jié)題報(bào)告，對NSFC資助的胰腺炎研究領(lǐng)域SCI論文產(chǎn)出情況進(jìn)行了分析。通過NSFC資助項(xiàng)目數(shù)據(jù)庫和歷年年度結(jié)題報(bào)告統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，受資助者共發(fā)表103篇SCI論文，但通過PubMed人工檢索，實(shí)際發(fā)表140篇SCI論文，這與文章發(fā)表滯后于項(xiàng)目結(jié)題時(shí)間有關(guān)。1990年至2000年尚無胰腺炎相關(guān)SCI論文的發(fā)表；2001年至2006年論文數(shù)量呈現(xiàn)緩慢增長趨勢；從 2007 年開始論文數(shù)量呈較快增長，近5年的年均增長率約24%，尤其近2年(2011年、2012年)來SCI文章發(fā)表出現(xiàn)迅速增長，共計(jì)93篇(結(jié)合PubMed人工檢索的結(jié)果)，是2000年至2010年間發(fā)表論文總篇數(shù)的2.07倍(圖5)。經(jīng)PubMed檢索對NSFC資助標(biāo)注、并以通信作者身份發(fā)表的胰腺炎論文統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，以下研究組發(fā)表SCI論文較多：李永渝(20篇，同濟(jì)大學(xué))、周總光(16篇，四川大學(xué))、李園(8篇，四川大學(xué))、王興鵬(7篇，同濟(jì)大學(xué))、王衛(wèi)星(6篇，武漢大學(xué))。這反映出我國胰腺炎領(lǐng)域的研究實(shí)力在逐漸增強(qiáng)。

圖5 1999年至2012年胰腺炎領(lǐng)域獲NSFC資助結(jié)題項(xiàng)目的SCI論文產(chǎn)出數(shù)

二、獲資助項(xiàng)目的研究內(nèi)容和研究熱點(diǎn)

通過對胰腺炎研究領(lǐng)域的NSFC資助內(nèi)容進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析(圖6)，發(fā)現(xiàn)有以下特點(diǎn)。(1)從資助項(xiàng)目的研究內(nèi)容來看，“急性、慢性、重癥胰腺炎的分子機(jī)制和治療效果”的研究占比最大，占所有項(xiàng)目的61.4%。從2011年和2012年資助項(xiàng)目的研究內(nèi)容看，高脂血癥性和酒精性胰腺炎以及疼痛在CP中的作用機(jī)制研究明顯增加，共有10項(xiàng)，占所有資助項(xiàng)目8.8%。隨著生活水平的提高和飲食結(jié)構(gòu)的改變，因血脂增高引起的AP發(fā)病率逐年上升[4]，相對于其他類型的胰腺炎，其發(fā)病機(jī)制、治療手段具有獨(dú)特之處，臨床重癥化和復(fù)發(fā)性明顯，成為近年來胰腺炎領(lǐng)域較熱的課題；其發(fā)病機(jī)制，尤其是游離脂肪酸毒性作用的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和關(guān)鍵靶分子是當(dāng)前的研究熱點(diǎn)。(2)中醫(yī)藥治療胰腺炎的研究在獲資助項(xiàng)目中也占了相當(dāng)大的比例，累計(jì)獲資助26項(xiàng)，占到了所有資助項(xiàng)目的22.8%。其中涉及的中藥方劑主要包括大承氣湯、柴芩承氣湯、大黃附子湯、加味小柴胡湯等，中藥單味藥或提取物以及中成藥制劑包括銀杏苦內(nèi)酯B、氧化苦參堿、大黃素、黃芩素、清胰注射液、安胰顆粒等。關(guān)于胰腺炎治療的中醫(yī)理論研究主要包括“通里攻下法”、“和解利濕法”、“肺與大腸相表里”理論等。作用機(jī)制研究則主要從抑制胰酶、改善微循環(huán)、阻礙腸道細(xì)菌易位、抑制炎癥介質(zhì)、抗氧化、阻止鈣內(nèi)流、誘導(dǎo)腺泡細(xì)胞凋亡、促進(jìn)胰腺細(xì)胞再生等方面深入開展。進(jìn)一步規(guī)范AP的中醫(yī)辨證體系，篩選療效確切的單味中藥和有效方劑，分期、分階段辨證施治將是今后研究的方向。(3)影像學(xué)技術(shù)在胰腺炎研究中得到持續(xù)資助。臨床上借助多種影像學(xué)手段(體外超聲、計(jì)算機(jī)X線斷層攝影CT、內(nèi)鏡逆行胰膽管造影、內(nèi)鏡超聲及磁共振胰膽管顯影等)診斷胰腺炎已得到肯定[5]，磁共振成像(MRI)技術(shù)在胰腺炎研究中的應(yīng)用項(xiàng)目占NSFC資助量的3.5%(4項(xiàng))。從2005年資助的SAP的功能性成像人體研究，到2012年利用分子探針進(jìn)行動(dòng)物模型研究的轉(zhuǎn)變，可以看到分子影像學(xué)在胰腺炎研究中的深入和發(fā)展。(4)將NSFC數(shù)據(jù)庫中胰腺炎研究領(lǐng)域所有項(xiàng)目申請書的關(guān)鍵詞進(jìn)行頻次計(jì)數(shù)并排序，表1列出的是頻次最多的前20個(gè)關(guān)鍵詞，通過關(guān)鍵詞頻次分析，得出學(xué)科最活躍的研究領(lǐng)域和研究熱點(diǎn)。

當(dāng)前，對AP發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識從傳統(tǒng)的“胰酶異常激活、胰腺自身消化學(xué)說”發(fā)展到“炎性細(xì)胞級聯(lián)反應(yīng)學(xué)說”、“胰腺微循環(huán)障礙學(xué)說”、“腸道細(xì)菌易位和二次打擊學(xué)說”、“細(xì)胞凋亡學(xué)說”、“氧化應(yīng)激學(xué)說”、“胰腺腺泡內(nèi)鈣超載學(xué)說”等多種學(xué)說。從表1可以看出，上述發(fā)病機(jī)制研究正是該領(lǐng)域獲資助項(xiàng)目的主要研究方向。例如，同濟(jì)大學(xué)李永渝教授研究組從“鈣超載與NF-кB活化的關(guān)系”、“伴侶因子60與胰酶胞內(nèi)激活”、“MK2基因敲除對炎癥介質(zhì)影響”等不同方面，四川大學(xué)周總光教授研究組通過“胰腺微流變學(xué)”、“炎反應(yīng)鏈啟動(dòng)蛋白TOLL樣受體”、“特異性調(diào)控炎癥始動(dòng)受體介導(dǎo)caspase凋亡通路”、“重癥急性胰腺炎壞死與凋亡分子XIAP，HSPA5，GSK3B，RIPK1的關(guān)系”、“HS-TLR內(nèi)源性配體與胰腺炎關(guān)系”等不同角度深入探討了AP的發(fā)病機(jī)制。

圖6 NSFC對胰腺炎研究領(lǐng)域的資助內(nèi)容統(tǒng)計(jì)結(jié)果示意圖

表1 1999年至2012年NSFC資助的胰腺炎領(lǐng)域項(xiàng)目申請書中的關(guān)鍵詞頻次

多器官功能障礙(multiple organ dysfunction syndrome, MODS)是SAP的主要死亡原因，相關(guān)課題在所有立項(xiàng)課題中占16.6%(19/114)，累及器官包括腸黏膜(9項(xiàng))、肺(7項(xiàng))、腎(1項(xiàng))、肝(1項(xiàng))、腎上腺(1項(xiàng))等，而其機(jī)制研究主要包括微循環(huán)障礙、缺血再灌注損傷、系統(tǒng)炎癥反應(yīng)綜合征、膿毒癥、細(xì)胞凋亡等不同角度。

在CP方面，胰腺星狀細(xì)胞(pancreatic stellate cell，PSC)活化、胰腺纖維化、慢性疼痛的分子機(jī)制研究是目前研究的重點(diǎn)。例如第二軍醫(yī)大學(xué)李兆申教授研究組，從“谷氨酸受體上調(diào)前扣帶回興奮性與可塑性”、“TLR調(diào)節(jié)背根神經(jīng)節(jié)TRPV1”、“蛋白酶激活受體2(PAR-2)參與慢性胰腺炎疼痛形成”等不同角度深入研究了CP疼痛的外周神經(jīng)機(jī)制。

討 論

NSFC以自然科學(xué)基礎(chǔ)研究和應(yīng)用基礎(chǔ)研究為主要資助對象，其資助項(xiàng)目能夠反映各領(lǐng)域國內(nèi)科研現(xiàn)狀和趨勢。通過對NSFC資助項(xiàng)目情況進(jìn)行深入分析，有助于了解我國醫(yī)藥衛(wèi)生研究的發(fā)展現(xiàn)狀、發(fā)展趨勢、研究成果和存在的問題。

本研究的分析數(shù)據(jù)表明，過去20年來，NSFC在胰腺炎研究領(lǐng)域的資助上，不管是項(xiàng)目數(shù)量、資助經(jīng)費(fèi)，還是產(chǎn)出的SCI論文數(shù)量均持續(xù)增長，并且部分產(chǎn)出良好、系列深入的研究課題得到了科學(xué)基金的持續(xù)支持?？梢?，NSFC持續(xù)關(guān)注胰腺炎研究領(lǐng)域的研究，對我國胰腺炎研究領(lǐng)域的發(fā)展起著積極的推動(dòng)作用。

獲資助項(xiàng)目的研究領(lǐng)域較多集中在SAP(包括高脂血癥相關(guān)性胰腺炎)、CP等。對胰腺炎發(fā)病機(jī)制的研究熱點(diǎn)包括“多器官功能障礙”、“微循環(huán)障礙”、“炎性介質(zhì)和細(xì)胞因子功能”、“信號轉(zhuǎn)導(dǎo)”、“細(xì)胞凋亡”、“相關(guān)致病基因的表達(dá)與調(diào)控”等不同方面?！盎蚨鄳B(tài)性和基因治療”、“RNA干擾技術(shù)”、“內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激”、“自噬”、“疾病嚴(yán)重度早期評價(jià)體系”、“用于早期診斷的影像學(xué)技術(shù)”等新的研究手段和研究方向也逐漸成為該領(lǐng)域的亮點(diǎn)。

同時(shí)，需注意以下幾個(gè)問題：(1)比較NSFC資助項(xiàng)目統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)庫和PubMed檢索文章結(jié)果，發(fā)現(xiàn)SCI論文存在文章發(fā)表滯后或漏報(bào)現(xiàn)象，和(或)發(fā)表文章信息未及時(shí)上傳更新，今后對于結(jié)題項(xiàng)目成果的統(tǒng)計(jì)有待改進(jìn)和加強(qiáng)。(2)通過PubMed檢索發(fā)現(xiàn)，部分胰腺炎基礎(chǔ)研究論文沒有任何基金標(biāo)注，項(xiàng)目負(fù)責(zé)人和依托單位應(yīng)充分重視發(fā)表論文的資助標(biāo)注問題。(3)多課題組聯(lián)合研究項(xiàng)目缺如。(4)持續(xù)性資助課題較少。(5)多學(xué)科交叉應(yīng)用研究不多。(6)獲NSFC資助的機(jī)構(gòu)和地區(qū)分布不均衡。以上幾點(diǎn)提示應(yīng)加強(qiáng)研究組間、跨學(xué)科間以及不同地區(qū)和單位之間的合作與交流，形成聯(lián)合研究平臺(tái)，共同推進(jìn)我國在該領(lǐng)域的研究進(jìn)展。(7)NSFC資助項(xiàng)目和所發(fā)表SCI論文更多地涉及基礎(chǔ)研究，如何將基礎(chǔ)研究成果轉(zhuǎn)化并應(yīng)用于臨床診療是目前面臨的重大課題。(8)雖然我國在胰腺炎研究領(lǐng)域的研究取得一定進(jìn)步，但整體研究水平較發(fā)達(dá)國家仍有一定差距，缺乏在國際上有較大影響力的研究成果。(9)面對國際胰腺炎研究的新方向和熱點(diǎn)，中國學(xué)者應(yīng)繼續(xù)積極制定相應(yīng)的對策，在臨床和基礎(chǔ)二個(gè)層面不斷推進(jìn)胰腺炎研究，并加強(qiáng)胰腺炎的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究。

[1] 王洛偉，李兆申，李淑德，等. 慢性胰腺炎全國多中心流行病學(xué)調(diào)查[J]. 胰腺病學(xué), 2007, 7(1):1-5.

[2] Chen JM, Férec C. Genetics and pathogenesis of chronic pancreatitis: the 2012 update[J]. Clin Res Hepatol Gastroenterol, 2012,36(4):334-340.

[3] Cruz-Santamaria DM, Taxonera C, Giner M. Update on pathogenesis and clinical management of acute pancreatitis[J]. World J Gastrointest Pathophysiol, 2012, 3(3):60-70.

[4] 孫備，徐東升，姜洪池，等. 高脂血癥性重癥胰腺炎綜合治療的探討[J].中華外科雜志, 2007,45(11):733ǒ735.

[5] 郭濤，錢家鳴，楊愛明，等. 影像學(xué)檢查在診斷慢性胰腺炎中的意義[J]. 中華消化雜志, 2002,22(6):350-353.