丙戊酸鎂對(duì)利培酮療效及血藥濃度的影響

遼寧省精神衛(wèi)生中心（123000） 邱玲玲 王繼豐

本文以小劑量丙戊酸鎂聯(lián)合利培酮為例探討對(duì)血藥濃度和療效的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 隨機(jī)選取我院2011年1月～2012年2月住院和門(mén)診精神分裂癥患者60例作為研究對(duì)象，入組標(biāo)準(zhǔn)：1）符合ICD－10（《國(guó)際疾病分類(lèi)》第10版）關(guān)于精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)。2）年齡18～60歲。3）陽(yáng)性與陰性癥狀量表（PANSS）總分≥60分。排除重大軀體疾病或藥物依賴(lài)者，孕產(chǎn)期婦女、藥物過(guò)敏、嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)者及不能順利完成實(shí)驗(yàn)者。隨機(jī)將60例患者分為，對(duì)照組32例，脫落2例，余30例中男18例，女12例。平均年齡（33.87±13.33）歲。平均總病程（8.59±7.89）年。研究組28例，予利培酮合用丙戊酸鎂治療，其中脫落3例，余25例中男13例，女12例。平均年齡（31.28±11.26）歲。平均總病程（7.35±8.21）年。兩組年齡和總病程差異均無(wú)顯著性（P＞0.05）。

1.2 研究方法 兩組利培酮初始劑量，每天1 mg，1周末加至每天4 mg；研究組同時(shí)使用丙戊酸鎂片，劑量從每天500mg開(kāi)始，1周內(nèi)加至不超過(guò)750mg，療程4周。采用高效液相色譜法（HPIC）分別于治療2周末、4周末抽取清晨空腹肘靜脈血行利培酮血藥濃度測(cè)定。采用PANSS和TESS于治療前、治療2周末、治療4周末評(píng)定療效及不良反應(yīng)并完成血、尿常規(guī)、血生化和心電圖檢查。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 所有數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟包處理，計(jì)數(shù)資料采用Χ2，兩均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后利培酮血藥濃度比較 見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后利培酮血藥濃度比較（ng/mL，±s）

表1 兩組治療前后利培酮血藥濃度比較（ng/mL，±s）

例數(shù) 治療前 治療2周末 治療4周末對(duì)照組 30 － 37.0±10.1 37.6±9.48研究組 25 － 35.14±7.79 38.66±7.95

2.2 兩組治療前后PANSS評(píng)分比較 見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后PANSS評(píng)分比較（±s）

表2 兩組治療前后PANSS評(píng)分比較（±s）

例數(shù) 治療前 治療2周末 治療4周末對(duì)照組 30 101.30±14.92 87.37±15.23 67.87±14.42研究組 25 105.36±16.80 78.16±10.95 69.08±12.11

由表2可以看出，兩組在治療2周末、4周末與治療前PANSS評(píng)分比較均顯著低于治療前，差異有顯著性（P＜0.01）。PANSS評(píng)分在治療2周末，兩組相比差異有顯著性（P＜0.05）。而4周末差異則無(wú)顯著性（P＞0.05）。

2.3 兩組治療前后安全性比較 研究組TESS評(píng)分平均（3.60±2.15）分，對(duì)照組平均（3.15±1.51）分，兩組差異無(wú)顯著性（t＝1.02，P＞0.05）。研究組頭痛3例，失眠4例，惡心、厭食3例，焦慮、靜坐不能及肌張力障礙3例，腹瀉、嗜睡和心動(dòng)過(guò)速、皮疹各1例。對(duì)照組失眠3例，焦慮、頭痛 、惡心、厭食各3例，嗜睡、靜坐不能及肌張力障礙、心動(dòng)過(guò)速各2例，兩組不良反應(yīng)差異無(wú)顯著性（P＞0.05）。

3 討 論

有研究提示[1－2]，第二代抗精神病藥利培酮治療精神分裂癥，具有療效確定，不良反應(yīng)少，安全性高等優(yōu)點(diǎn)。已成為精神科處方量第一的抗精神病藥物，但是其療效各方統(tǒng)計(jì)在70%左右，還不能完全滿(mǎn)足臨床需要。據(jù)Centorrino等[3]報(bào)道，顯示合用小劑量的丙戊酸鹽會(huì)起到增效作用，從理論分析上看：丙戊酸鹽是通過(guò)抵制肝微粒酶代謝酶從而減低其他藥物代謝，而CPY2A6和CPY2C9是丙戊酸鹽在肝臟生物轉(zhuǎn)化的主要代謝酶，與利培酮的主要代謝酶與利培酮的主要代謝酶PY2D6存在部分重疊，可能會(huì)減低利培酮的生物代謝。但其機(jī)制是不是使用丙戊酸鹽會(huì)增加利培酮的血藥濃度，仍存在很大爭(zhēng)議。另外，利培酮的血藥濃度與臨床療效及不良反應(yīng)顯著相關(guān)。左津偉等[4]研究表明，當(dāng)利培酮的血藥濃度＞65nmol/L時(shí)，增加劑量時(shí)療效并不顯著，反而使其不良反應(yīng)增大。所以研究聯(lián)合丙戊酸鹽是否會(huì)影響利培酮的血藥濃度以及增加療效，有利于更準(zhǔn)確的指導(dǎo)臨床用藥，增加治療依從性。

本研究通過(guò)觀察口服固定劑量4mg的利培酮4周顯示，在整個(gè)實(shí)驗(yàn)中，無(wú)論是研究組和治療組之間還是同組的不同時(shí)點(diǎn)上，利培酮的血藥濃度始終無(wú)明顯差異（P＞0.010）。說(shuō)明添加丙戊酸鹽沒(méi)有增加利培酮血藥濃度的作用。PANSS評(píng)分結(jié)果顯示，在治療2周末、研究組與對(duì)照組相比，差異有顯著性（P＜0.05），而4周末的差異無(wú)顯著性 （P＞0.05），說(shuō)明在治療精神分裂癥時(shí)，聯(lián)合使用小劑量的丙戊酸鎂，能更早的降低PANSS評(píng)分，更早的收到療效，但此療效并非通過(guò)提高利培酮血藥濃度來(lái)實(shí)現(xiàn)的。TESS評(píng)分結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，起碼在短期內(nèi)聯(lián)用小劑量丙戊酸鎂不會(huì)增加不良反應(yīng)。以上結(jié)果，因統(tǒng)計(jì)樣本量較小，且為開(kāi)放性研究，尚有待擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步探討。

[1] 章華，劉忠純，王高華.不同劑量利培酮治療首發(fā)精神分裂癥療效和安全性的比較[J].中華精神科雜志，2004，37（1）：29

[2] 王穎麗，徐超.利培酮治療精神分裂癥隨訪(fǎng)觀察[J].臨床精神醫(yī)學(xué)雜志，2004，14（3）：165

[3] Centorrino F，Baldessarini RJ，Kando J，et al.Serum concentrations of clozapine and its major metabolites：effects of cotreatment with fluoxetine or valproate[J].Am J Psychiatry，1994，151：123

[4] 左津偉，崔丙喜.利培酮的血藥濃度與臨床療效及副反應(yīng)的相關(guān)研究[J].山東精神醫(yī)學(xué)，2005，18（4）：220