抗癲癇藥基因多態(tài)性研究進展

高森

[摘要] 臨床醫(yī)學(xué)上一致認為藥物的基因多態(tài)性對于抗癲癇藥的個體差異有著重要的意義，基因多態(tài)性導(dǎo)致個體出現(xiàn)不同的藥理和毒理作用。遺傳藥理學(xué)是一門遺傳學(xué)學(xué)科，隨著人們對遺傳藥理學(xué)的深入研究，個體化用藥有了新的局面。本文首先分析了抗癲癇藥的種類及其療效，然后詳細介紹了當前基因多態(tài)性對抗癲癇藥療效研究進展。

[關(guān)鍵詞] 抗癲癇藥；基因多態(tài)性；療效；藥物代謝；不良反應(yīng)

[中圖分類號] R742.1 [文獻標識碼] A [文章編號] 2095-0616（2014）05-59-03

通過對抗癲癇藥的代謝以及不良反應(yīng)等遺傳學(xué)方面的研究，有利于深入了解基因多態(tài)性對抗癲癇藥的影響，從而提高抗癲癇藥的治療效果，降低抗癲癇藥不良反應(yīng)的幾率[1]。

1 抗癲癇藥的種類及其療效分析

抗癲癇的藥物在中國的起源較晚，至20世紀90年代，臨床上廣泛應(yīng)用的抗癲癇藥的種類還是比較少的[2-3]。90年代后，抗癲癇藥開始被廣泛的研制出來，在1993～ 2000年間，美國食品和藥物管理局批準了一批新型的抗癲癇藥，拉莫三嗪（lamotrigine）、奧卡西平（oxcarbazepine）、托吡酯（topiramate）、加巴噴丁（gabapentin）、非氨酯（felbamate）以及左乙拉西坦（levetiracetam）等用于臨床中[4-6]。目前，關(guān)于抗癲癇藥正在大量的研制中。

1.1 拉莫三嗪（lamotrigine，LTG）

拉莫三嗪是一種苯三嗪類的廣譜抗癲癇和抗躁郁癥藥物，是一種治療癲癇局限性發(fā)作的輔助性藥物[7]。其作用機制是阻斷電壓依賴性鈉的通道，減少興奮性氨基酸的釋放。拉莫三嗪的蛋白結(jié)合率在55%，半衰期約15～30h，肝臟清除90%。常見的副作用是眩暈、復(fù)視、共濟失調(diào)、頭痛、抽搐、失眠或嗜睡等，嚴重時可能會出現(xiàn)皮疹、中毒性的表皮壞死溶解以及Stevens Johnson綜合癥等[8-12]。此外，部分患者伴有肝、腎衰竭、關(guān)節(jié)炎以及彌散性的血管內(nèi)凝血（DIC）等超敏反應(yīng)[13]。

1.2 奧卡西平（oxcarbazepine，OXC）

奧卡西平通過阻斷腦內(nèi)電壓依賴性鈉離子通道，穩(wěn)定神經(jīng)元細胞膜，抑制神經(jīng)元重復(fù)放電并減少突觸沖動發(fā)放，減少紋狀體和皮層神經(jīng)元的高電壓激活的鈣電流，從而減少皮質(zhì)紋狀體突觸的谷氨酸能沖動的傳導(dǎo)[14]。其蛋白結(jié)合率在40%，半衰期約4～9h，70%肝臟清除。常見的副作用有嗜睡、頭昏、共濟失調(diào)、頭痛、惡心、嘔吐、眩暈、復(fù)視、低血鈉、皮疹等。研究發(fā)現(xiàn)，隨著年齡增大患者發(fā)生低血鈉的可能性增大。此外，還有研究表明，服用奧卡西平單藥治療癲癇的孕婦，其后代沒有表現(xiàn)出畸形發(fā)生率增加[15]。

對于這些抗癲癇藥的選擇和用藥上，應(yīng)當充分考慮藥物的基因多態(tài)性，合理的使用抗癲癇藥，采取個體化用藥的模式，從而提高癲癇的治療效果，減輕患者及其家庭的經(jīng)濟負擔，提高患者的生活質(zhì)量和家庭幸福。

2 基因多態(tài)性對抗癲癇藥物的作用研究

2.1 基因多態(tài)性決定著藥物的療效

抗癲癇藥大多通過和靶點蛋白進行結(jié)合而產(chǎn)生藥理作用。靶點蛋白多為細胞機制、受體或者酶。由于抗癲癇藥在藥物結(jié)合位點上存在不同，這也就導(dǎo)致了藥效存在個體的差異，也就出現(xiàn)了個體對于藥物不一樣的敏感性。最近有關(guān)研究證實，部分靶點蛋白發(fā)生的基因變異有可能同患者對于抗癲癇藥物的敏感性存在相關(guān)性。最近研究發(fā)現(xiàn)，苯妥英和奧卡西平能夠阻滯鈉通道來減少鈉內(nèi)流，進而發(fā)揮抗癲癇的作用，他們的結(jié)合位點是神經(jīng)細胞膜表面上電壓門控鈉通道里的α亞基[16]。而且α亞基基因的變異與癲癇的發(fā)病有著較大的關(guān)連，癲癇患者體內(nèi)攜帶的α亞基明顯的高于普通人。對于攜帶等位基因的患者來說，其對于藥物的敏感程度存在著較大的差別，因此，對于攜帶等位基因的患者就需要根據(jù)個體的差異來進行劑量的選擇。

2.2 基因多態(tài)性對藥物代謝產(chǎn)生的影響

抗癲癇藥物在人體內(nèi)的代謝，主要是由尿苷三磷酸葡萄糖醛（UGT）以及細胞色素氧化酶P450（CYP450）酶系介導(dǎo)。影響抗癲癇藥在體內(nèi)代謝的一個重要因素就在于CYP450 的基因多態(tài)性?，F(xiàn)在，同具體的酶代謝相關(guān)基因的多態(tài)性位點基本確定。通過進行基因分型，便可知道相應(yīng)酶代謝的能力?？拱d癇藥尤其是苯巴比妥、奧卡西平、拉莫三嗪、加巴噴丁、苯妥英鈉以及丙戊酸鈉的在體內(nèi)代謝的過程里，CYP2C19和CYP2C9發(fā)揮著很大的作用。70%～90%苯妥英鈉多是由 CYP2C9 代謝，CYP2C19 則在代謝的過程中發(fā)揮著次級代謝酶的作用。而且，CYP2C19 的作用隨著藥物濃度的變化而變化。奧卡西平80%是由CYP3A4代謝的，CYP1A2、CYP2A6等也參與代謝的過程。代謝酶基因的多態(tài)性對于抗癲癇藥在體內(nèi)的代謝有著一定的影響。多藥耐藥（MDR）的基因編碼在膜轉(zhuǎn)運體蛋白對于抗癲癇藥在人體內(nèi)的分布與腸內(nèi)吸收的過程發(fā)揮著一定的作用[17]。其中，P-糖蛋白（P-gp）對于抗癲癇藥的影響具體表現(xiàn)在藥物體內(nèi)的分布過程。此外，除基因多態(tài)性因素之外，MDR-1基因的表達同癲癇的發(fā)作、抗癲癇藥的使用有著較大的關(guān)系。

2.3 基因多態(tài)性影響著評估的不良反應(yīng)

基因水平存在的個體差異有將會導(dǎo)致個體在用藥后發(fā)生不良反應(yīng)的可能性有大有小。其監(jiān)測范圍主要有藥效學(xué)以及藥代動力學(xué)等方面的遺傳學(xué)因素。通過對代謝酶以及相關(guān)的受體存在的個體差異，對個體出現(xiàn)的相關(guān)的不良反應(yīng)事件存在的危害做出評估[18-20]。特異質(zhì)反應(yīng)同代謝酶間在基因多態(tài)性上存在著較大的關(guān)系，因此，用藥之前應(yīng)當對患者的代謝相關(guān)基因做出檢測，從而達到預(yù)測的目的。正如前文介紹過的，CYP2C19和CYP2C9的基因多態(tài)性會對苯妥英鈉、苯巴比妥等的體內(nèi)代謝產(chǎn)生作用[21-23]。而且，部分學(xué)者已經(jīng)對群體藥代動力學(xué)展開了研究。他們依據(jù)CYP2C19和CYP2C9的不同基因型能夠?qū)Πd癇人群的血藥濃度與苯妥英鈉劑量間的關(guān)系進行研究，研究發(fā)現(xiàn)，不同基因型在苯妥英鈉用藥劑量和范圍上的差異[24-25]。這項研究已經(jīng)在臨床上成為苯妥英鈉在CYP2C19和CYP2C9不同基因型人群中合理使用，避免不良反應(yīng)發(fā)生的科學(xué)指導(dǎo)。endprint

2.4 檢測基因多態(tài)性的方法

抗癲癇藥物藥效的發(fā)揮受到多種基因編碼的蛋白的影響。隨著生物學(xué)的技術(shù)發(fā)展，給個體遺傳特性的發(fā)展提供了工具，即基因芯片技術(shù)。這種方法能夠通過簡單的檢測，便能夠系統(tǒng)的掌握藥物代謝和影響療效的代謝酶等的遺傳變異，從而通過對個體的遺傳特性進行系統(tǒng)的分析，制定獨特的用藥方案，進行個體化治療。目前，已對高血壓病的個體化藥物治療開發(fā)研制了相關(guān)的診斷型基因芯片，檢測抗高血壓藥物代謝相關(guān)酶（CYP2C9/2C19/2D6）以及藥物作用靶點（β受體和血管緊張素Ⅱ受體）的基因多態(tài)性，可用于對高血壓患者分型，指導(dǎo)臨床個體化用藥[26]。盡管當前，針對抗癲癇藥的個體化用藥基因芯片還未研制出來，但是，這將成為抗癲癇藥的重要研究方向，而且具有較高的實用價值和現(xiàn)實意義。

另外，一項新的研究表明，變態(tài)反應(yīng)發(fā)生的個體，在抗癲癇藥代謝產(chǎn)物和代謝通路上同正常人間存在著差異。奧卡西平的過敏反應(yīng)多是由奧卡西平及代謝物的特異與T細胞受體特異的基因表相結(jié)合而引起的。同時，拉莫三嗪也有類似的結(jié)果，即過敏反應(yīng)同T細胞表面的淋巴細胞的相關(guān)抗原有關(guān)，而且T細胞受體的基因多態(tài)性可能會決定性的影響著藥物的過敏反應(yīng)。

目前，癲癇作為一種神經(jīng)系統(tǒng)的常見病，已經(jīng)嚴重威脅著人們的身心健康以及生活質(zhì)量，影響著患者的家庭幸福。通過本文發(fā)現(xiàn)，抗癲癇藥物的種類主要有五大類，而且療效和副作用各不同。盡管大部分患者能夠通過抗癲癇藥物取得最佳的治療，但是由于抗癲癇藥具有基因多態(tài)性，因此，我們應(yīng)加大對抗癲癇藥的基因多態(tài)性研究，提高癲癇的治療效果。

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（收稿日期：2013-12-24）endprint