恩替卡韋聯(lián)合九味肝泰膠囊治療失代償期乙肝肝硬化療效觀察

向 華 施 莉 韋 煒 吳珍萍 施曉英 陳 丹

浙江省金華市人民醫(yī)院消化內(nèi)科 金華 321000

恩替卡韋聯(lián)合九味肝泰膠囊治療失代償期乙肝肝硬化療效觀察

向 華 施 莉 韋 煒 吳珍萍 施曉英 陳 丹

浙江省金華市人民醫(yī)院消化內(nèi)科 金華 321000

失代償期乙肝肝硬化；恩替卡韋；九味肝泰膠囊

目前全世界約有3.5億慢性乙型肝炎病毒（hepatitis B，HBV）感染者，亞洲和非洲乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）慢性攜帶率為8%～15%[1]。中國HBsAg的慢性攜帶率為9.75%，慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）患者3000萬，其中10%～20%可發(fā)展為肝硬化，1%～5%可演變?yōu)楦渭?xì)胞癌[1]。HBV感染所致失代償期肝硬化可導(dǎo)致進(jìn)行性肝衰竭和肝細(xì)胞癌的發(fā)生。研究表明，核苷類似物能有效抑制HBV復(fù)制，預(yù)防HBV所致慢性乙型肝炎、肝纖維化和肝硬化的臨床進(jìn)展[2]；抗纖維化治療則能恢復(fù)肝細(xì)胞的代償功能，增加肝臟血流量，維持其有效的生理功能。已有學(xué)者對恩替卡韋聯(lián)合九味肝泰膠囊治療乙型肝炎的抗病毒療效觀察做過報道[3]，本研究觀察兩藥聯(lián)合應(yīng)用對失代償期乙肝肝硬化的長期療效及抗肝纖維化的機(jī)制。

1 臨床資料

1.1一般資料 2010年1月—2011年12月我院收治失代償期乙型肝炎肝硬化患者98例，按單盲法隨機(jī)（拋硬幣法）分為治療組49例，男29例，女20例；年齡35～68歲，平均（36.0±3.2）歲；病程2.5～26年，平均（10.5±2.1）年；對照組49例，男31例，女18例；年齡32～70歲，平均（37.4±1.9）歲；病程2.5～29.5年，平均（11±1.6）年?；颊呒韧唇邮芎塑疹愃幬锟共《局委煟懦喜⑵渌窝撞《靖腥?、自身免疫性疾病及肝細(xì)胞癌等。兩組年齡、性別、病程（均無合并其他并發(fā)癥）、病情（血漿白蛋白水平、黃疸指數(shù)、凝血酶原時間）等方面比較，具有可比性（P＞0.05）。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn) 所有患者均符合2000年9月中華醫(yī)學(xué)會傳染病與寄生蟲病學(xué)分會、肝病學(xué)分會聯(lián)合修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：PCR法檢測HBV-DNA≥105copies/ mL（HBeAg陽性者）或HBV-DNA≥104copies/mL（HBeAg陰性者），ALT達(dá)1.5～10倍正常值上限（ULN）。

2 方 法

2.1治療方法 兩組均常規(guī)給予護(hù)肝、降門脈壓及退黃等對癥綜合治療。治療組患者予恩替卡韋片（規(guī)格：0.5mg）0.5mg，口服，1天1次，同時予九味肝泰膠囊（主要成分:三七、郁金、蒺藜、姜黃、大黃、黃芩、蜈蚣、山藥、五味子）4粒，口服，1天3次；對照組患者單用恩替卡韋，用法同治療組。兩組均以6個月為基本療程，之后繼續(xù)隨訪至9個月～1年。

2.2觀察指標(biāo) ①肝功能指標(biāo)：全自動生化分析儀檢測ALT、AST、TBIL、ALB；②肝脾彩色多普勒超聲指標(biāo)：門靜脈直徑、脾臟長度、厚度、腹水量，彩超檢查儀器為西門子ACUSON—ASPEN；③凝血酶原時間；④血清HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率（HBV-DNA＜3× 103copies/mL），熒光PCR擴(kuò)增儀檢測HBV DNA定量；⑤肝纖維化血清學(xué)指標(biāo)：化學(xué)發(fā)光法測定血清HA、LN、PCIII、CIV；⑥Child-Pugh評分[5]情況；⑦兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況；⑧兩組治療后是否有進(jìn)展至肝衰竭或肝癌等不良結(jié)局者。

2.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS12.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，數(shù)據(jù)以（） 表示，組間比較用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，治療前后比較用配對t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié) 果

3.1兩組治療前后肝功能指標(biāo)及Child-Pugh評分比較 兩組治療后肝功能及Child-Pugh評分改善明顯優(yōu)于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01或P＜0.05）。治療后治療組肝功能（除血漿白蛋白外）、Child-Pugh評分改善明顯優(yōu)于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，P＜0.01），見表1。

3.2兩組治療前后腹水量及凝血酶原時間比較 治療后兩組腹水量及凝血酶原時間均較治療前明顯改善（P＜0.01），治療組優(yōu)于對照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

3.3兩組治療前后血清HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率比較 治療組血清HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率明顯優(yōu)于對照組（P＜0.05），見表3。

3.4治療前后肝纖維化血清學(xué)指標(biāo)比較 兩組肝纖維化血清學(xué)指標(biāo)治療后明顯優(yōu)于治療前（P＜0.01），治療組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），見表4。

3.5兩組治療前后肝脾彩色多普勒超聲結(jié)果比較

治療后兩組肝脾彩色多普勒超聲結(jié)果（包括門靜脈直徑、脾臟長度及脾臟厚度）明顯優(yōu)于治療前（P＜0.01），兩組比較治療組優(yōu)于對照組（P＜0.05），見表5。

3.6不良反應(yīng)及隨訪結(jié)果 治療組出現(xiàn)惡心不適3例，輕度頭痛1例，對照組出現(xiàn)惡心不適2例，經(jīng)對癥處理后好轉(zhuǎn)，余患者未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。所有患者均病情好轉(zhuǎn)出院，至隨訪結(jié)束無病情惡化及死亡病例。

4 討論

失代償期乙型肝炎肝硬化的發(fā)生與HBV在肝細(xì)胞內(nèi)持續(xù)復(fù)制和機(jī)體免疫反應(yīng)密切相關(guān)，當(dāng)前對于慢性乙型肝炎肝硬化失代償期的治療除常規(guī)護(hù)肝對癥外，主要以抗病毒和抗纖維化等為主。恩替卡韋是新一代抗HBV鳥嘌呤核苷類似物，其在體內(nèi)磷酸化后成為具有活性的三磷酸鹽，而后與HBV-DNA多聚酶的底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競爭，從而抑制乙肝病毒多聚酶的活性，包括多聚酶的啟動、基因組逆轉(zhuǎn)錄負(fù)鏈的形成、HBV-DNA正鏈的合成等。在動物模型和人體臨床試驗(yàn)中有很強(qiáng)的抗HBV活性，療效優(yōu)于拉米夫定和阿德福韋[6-7]。而且恩替卡韋具有高耐藥基因屏障的特性，研究報道[8]，引起恩替卡韋耐藥需要3個以上基因位點(diǎn)同時發(fā)生變異。

九味肝泰膠囊是由三七、郁金、蒺藜、姜黃、大黃、黃芩、蜈蚣、山藥、五味子制成，具有扶正祛瘀、清熱解毒、化瘀通絡(luò)、疏肝健脾、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫的功效，不僅能夠顯著改善肝炎臨床癥狀、體征、肝功能，并且對ALT、乙肝標(biāo)志物轉(zhuǎn)陰率具有較高且穩(wěn)定的作用[9]。其聯(lián)合恩替卡韋片治療乙型肝炎病毒感染，能明顯改善患者臨床癥狀、體征、恢復(fù)肝功能，同時具有明顯抗纖維化作用，重復(fù)性好，無副作用和不良反應(yīng)，具有護(hù)肝和抗乙型肝炎病毒的作用[10]。本研究結(jié)果顯示，治療組肝功能改善、凝血酶原時間縮短、腹水量減少、超聲檢查指標(biāo)及血清肝纖維化指標(biāo)治療后明顯優(yōu)于對照組（P＜0.05，P＜0.01），并且安全、有效。

表1 兩組肝功能指標(biāo)比較（）

表1 兩組肝功能指標(biāo)比較（）

注：與治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與對照組比較，△P＜0.05，△△P＜0.01

表2 兩組腹水量及凝血酶原時間比較（）

表2 兩組腹水量及凝血酶原時間比較（）

注：與治療前比較，**P＜0.01；與對照組比較，△P＜0.05

組別治療組n/例49對照組49治療前治療后治療前治療后腹水量/cm 4.5±0.4 1.2±0.3**△4.7±0.3 2.7±0.1**凝血酶原時間/s 19.5±0.4 14.2±0.2**△19.7±0.1 16.8±0.3**

表3 兩組血清HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率比較

表4 兩組肝纖維化血清學(xué)指標(biāo)比較（） ng/mL

表4 兩組肝纖維化血清學(xué)指標(biāo)比較（） ng/mL

注：與治療前比較，**P＜0.01；與對照組比較，△△P＜0.01

恩替卡韋能抑制HBV-DNA聚合酶，降低其復(fù)制水平；九味肝泰膠囊刺激機(jī)體細(xì)胞免疫，增強(qiáng)低水平復(fù)制的HBV清除率，兩者聯(lián)合使用，提高了患者HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率。本組治療后均未發(fā)現(xiàn)進(jìn)展至肝衰竭或肝癌等不良結(jié)局的病例。

表5 兩組治療前后超聲指標(biāo)比較（） mm

表5 兩組治療前后超聲指標(biāo)比較（） mm

注：與治療前比較，**P＜0.01；與對照組比較，△P＜0.05

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修回日期：2013-12-02

2013-08-20