癥狀性顱內(nèi)血管狹窄患者支架成形術(shù)治療前后的對比研究

韓建峰，袁興運，霍 康，宋文峰，屈秋民，馬愛群

(西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院：1.神經(jīng)內(nèi)科；2.心內(nèi)科，陜西西安 710061)

腦卒中危害極大，很多缺血性卒中是由于顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄所致，同時，癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄患者出現(xiàn)腦卒中后往往癥狀逐漸加重，藥物治療效果不佳，預(yù)后較差[1]。癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄一直是臨床治療的難點，目前其治療大致分為內(nèi)科藥物治療、外科手術(shù)治療、血管內(nèi)介入治療。WASID(Warfarin Aspirin Symptomatic Intracranial Disease study)實驗結(jié)果顯示，藥物治療并不能取得滿意效果[2]。多中心的顱外-顱內(nèi)旁路移植術(shù)的研究結(jié)果顯示外科手術(shù)無效[3]。神經(jīng)介入治療尤其是顱內(nèi)支架成形術(shù)是目前新興的治療方法，也是研究的熱點和方向之一。近幾年來，專用于顱內(nèi)血管的支架系統(tǒng)(Wimgspan支架和Apollo支架系統(tǒng))開始應(yīng)用于治療顱內(nèi)動脈狹窄并顯示了良好的前景[4-6]。目前尚缺乏兩種顱內(nèi)支架系統(tǒng)治療中國人顱內(nèi)動脈狹窄療效的相關(guān)報道，且更少有對比兩種支架成功率、效果、并發(fā)癥及再狹窄率的報道[7-8]。為此我們前瞻性觀察兩種支架治療中國人癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄的效果差異，以期為臨床工作指出方向。

1 對象與方法

1.1研究對象選擇自2007年7月～2012年3月西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院患者90例，所有入組患者均具備顱內(nèi)支架成形術(shù)條件。本研究采取有干預(yù)的前瞻性對照研究，患者年齡40～75歲，平均年齡52.66歲，其中男性74人，女性16人。伴發(fā)高血壓病64例，糖尿病33例，高血壓病合并糖尿病26例。頸內(nèi)動脈系統(tǒng)短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)11例，椎-基底動脈系統(tǒng)TIA 8例，頸內(nèi)動脈系統(tǒng)腦梗死45例，椎-基底動脈系統(tǒng)腦梗死26例，病程3～28 d，平均16.7 d。71例患者頭顱MRI檢查顯示新鮮腦梗死灶；數(shù)字減影血管造影(DSA)檢查均發(fā)現(xiàn)與臨床癥狀相關(guān)的顱內(nèi)動脈狹窄，狹窄程度未超過70%的未計入統(tǒng)計范圍，與癥狀無關(guān)的其他血管狹窄未計入范圍。平均狹窄程度79.61%?；颊呔?jīng)阿司匹林、速避凝(低分子肝素)、東菱迪芙(巴曲酶)、曼新妥(前列腺素E)治療無效。所有入組患者均具備顱內(nèi)支架成形術(shù)條件，依據(jù)患者與家屬的態(tài)度及經(jīng)濟(jì)能力將患者分為3組，每組30例，分別進(jìn)行不同治療。在DSA或CTA檢查后，擇期在全麻下行顱內(nèi)支架置入術(shù)，顱內(nèi)段血管狹窄共置入支架64枚，其中Wimgspan支架33枚，Apollo支架31枚。各組完成1年隨訪的病例分別為：標(biāo)準(zhǔn)藥物治療組22例，Apollo支架治療組27例，Wingspan支架治療組26例。

1.2顱內(nèi)動脈狹窄血管成形術(shù)操作方法①術(shù)前準(zhǔn)備及評估：術(shù)前3～5 d口服抗血小板藥物氯吡咯雷75 mg+阿司匹林300 mg。術(shù)前進(jìn)行頸部血管超聲、TCD評價及結(jié)構(gòu)影像學(xué)評價(CT、MRI、核磁共振灌注、PET、CT灌注或SPECT其中一項或以上)。全腦血管造影或CTA、MRA。②使用的設(shè)備和狹窄血管測量方法：采用荷蘭PHILLIPS公司生產(chǎn)的血管造影系統(tǒng)。顱內(nèi)-外動脈血管狹窄的測量方法依據(jù)北美癥狀性頸動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)實驗法(NASCET)進(jìn)行測量，即：狹窄率(%)=(1―狹窄處殘留管腔內(nèi)徑/狹窄遠(yuǎn)端正常管腔內(nèi)徑)×100。狹窄程度依據(jù)NASCET分級標(biāo)準(zhǔn)，即輕度狹窄(0～29%)、中度狹窄(30%～69%)、重度狹窄(70%～99%)和完全閉塞(100%)[7]。輔助測量工具有標(biāo)準(zhǔn)刻度尺及直徑10 mm不銹鋼球等。③操作方法及程序：插管全麻，經(jīng)股動脈穿刺，使用F6血管鞘，全身肝素化，術(shù)后肝素不中和，按兩種支架標(biāo)準(zhǔn)操作要求操作。高度狹窄的患者伴有側(cè)支循環(huán)不好者，在支架釋放前注意控制血壓，收縮壓在基礎(chǔ)血壓的水平上下降20～30 mmHg，支架術(shù)后24 h仍然維持低血壓，但如果存在其他血管狹窄，注意血壓不能過低，以免造成低灌注性梗塞，術(shù)后不中和肝素，3～6 h后拔鞘。④術(shù)后用藥：圍術(shù)期3 d抗血小板藥物同術(shù)前，同時給低分子肝素0.4 mL，每天2次，皮下注射。3 d后維持術(shù)前抗血小板藥物9～12 月。

1.3觀察指標(biāo)和觀察隨訪時間①終點事件：與狹窄血管相關(guān)的卒中(缺血、出血)、TIA的發(fā)生；所有原因的卒中及死亡。②腦血管造影或顱內(nèi)血管CTA檢查責(zé)任血管術(shù)前狹窄、殘余狹窄及再狹窄率。手術(shù)路徑應(yīng)用MORI等所制定的顱內(nèi)血管成形術(shù)的血管條件分類方法，根據(jù)病變責(zé)任血管的長度和形態(tài)分成3型。A型：血管狹窄的長度小于5 mm，狹窄為同心管狀或輕度不同心型，并且未完全閉塞；B型：病變血管長度為5～10 mm，或者不規(guī)則形或完全閉塞，但閉塞時間不超過3月；C型：病變血管長度超過10 mm，或者成角超過90°，或者非常迂曲以及完全閉塞時間超過3月。再狹窄率是以狹窄率再次≥50%或管腔狹窄增加20%為標(biāo)準(zhǔn)；③神經(jīng)功能評分(NIHSS評分、MMSE

評分)；④TCD、超聲及影像學(xué)檢查(CT/MRI)。

觀察隨訪時間為入組當(dāng)天及治療24 h后(指標(biāo)①③)、1月(指標(biāo)①③)、3月(指標(biāo)①③)、1年(指標(biāo)①②③④)。

1.4統(tǒng)計學(xué)分析用SPSS 13.0軟件統(tǒng)計分析。樣本均數(shù)間的比較采用配對t檢驗或成組t檢驗，計數(shù)資料比較用卡方檢驗，相關(guān)分析應(yīng)用Spearman或Pearson相關(guān)分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄的危險因素的比較本研究癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄發(fā)生的危險因素由高到低依次排列的是高血壓病史、血脂異常、吸煙、糖尿病史、頸動脈狹窄。但3組間相同危險因素差異并無統(tǒng)計學(xué)意義(表1)。

表13組患者危險因素

Tab.1 Results of the risk factors in standardized drug therapy group, Wimgspan stent treatment group and Apollo stent treatment group

危險因素標(biāo)準(zhǔn)藥物治療組Apollo支架組Wimgspan支架組年齡(歲)53.65±10.9951.33±11.1252.98±9.18高血壓(例)232120糖尿病(例)111012血脂異常(例)201721吸煙(例)141616頸內(nèi)動脈狹窄率(%)23.59±10.6825.74±12.4221.89±12.93

2.2支架的到位率及其影響因素Apollo支架治療組和Wimgspan支架治療組的兩種支架到位成功率均為96.7%，兩種支架系統(tǒng)之間圍手術(shù)期并發(fā)癥并無差異。同時，所有支架治療患者中解剖路徑為Mori分型B型的手術(shù)成功率(10/12，83.3%)遠(yuǎn)低于Mori分型A型(48/48，100%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.3支架治療前后殘余狹窄率的比較用血管造影(CTA/DSA)復(fù)查顱內(nèi)責(zé)任動脈再狹窄率，標(biāo)準(zhǔn)藥物治療組22例，Apollo支架治療組27例，Wimgspan支架治療組26例完成1年的隨訪。本W(wǎng)imgspan支架治療后即刻殘余狹窄率與Apollo支架治療后相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，但1年后隨訪造影及CTA檢查病變血管狹窄率兩組之間差異減小，再狹窄比率兩組并無差別(表2)。

表23組治療后血管造影(CTA/DSA)復(fù)查顱內(nèi)責(zé)任動脈再狹窄率的比較(t檢驗)

Tab.2 Comparison of re-stenosis rate detected by angiogram (CTA/DSA) in each group

組 別n平均隨訪時間(月)復(fù)查狹窄率x±s(%)再狹窄比率[%(例)]標(biāo)準(zhǔn)藥物治療組2211.31±6.2487.67±7.41Apollo支架治療組2713.02±7.5727.59±13.5623.1(6)Wimgspan支架治療組2612.18±6.9737.84±16.62△26.9(7)

△與Apollo支架治療組比較，P=0.015，P<0.05。

2.43組發(fā)生的主要終點事件的比較支架治療的兩組患者其1年內(nèi)主要終點事件(包括卒中和卒中導(dǎo)致的死亡)，尤其是與狹窄血管相關(guān)的卒中和死亡明顯低于標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)科治療組(表3)。

表33組患者發(fā)生終點事件的比較

Tab.3 Comparison of end events within 1 year in the three groups

組 別n所有終點事件卒中(血管性死亡)標(biāo)準(zhǔn)藥物治療組6066(2)Apollo支架治療組3033(0)Wimgspan支架治療組3033(1)所有支架治療者606*6(1)

*與標(biāo)準(zhǔn)藥物治療組之間比較，P=0.003，P<0.05。

2.5支架治療前后對神經(jīng)功能及智能的影響治療前3組間NIHSS評分及MMSE評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義。1年隨訪結(jié)束時兩組支架治療組患者NIHSS評分及MMSE評分(表4)與標(biāo)準(zhǔn)化藥物治療組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

表43組患者治療前后NIHSS與MMSE評分的比較

組 別nNIHSS治療前3月隨訪1年隨訪結(jié)束MMSE治療前3月隨訪1年隨訪結(jié)束標(biāo)準(zhǔn)藥物治療組283.96±3.239.01±5.448.18±5.5025.34±4.8323.48±4.3217.19±6.23Apollo支架治療組293.96±3.856.93±4.595.98±4.37*24.91±5.1424.23±6.3123.45±7.11*Wimgspan支架治療組294.13±3.275.62±5.075.16±4.93*25.62±5.4724.77±5.9423.32±6.35*

*與標(biāo)準(zhǔn)藥物治療組比較，P均<0.05；發(fā)生死亡的患者不計在內(nèi)。

3 討 論

目前批準(zhǔn)專用于治療癥狀性顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄的支架系統(tǒng)僅有Wimgspan支架和Apollo支架系統(tǒng)。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為Wimgspan支架手術(shù)成功率大于95%[9-10]，Apollo支架亦大于90%[7]。與大多數(shù)報道一致[11-12]，本研究兩種支架到位成功率均為96.7%，未顯示出差別，可能與病例數(shù)相對較少及對不同血管的解剖路徑及特點選擇了不同的支架系統(tǒng)有關(guān)。本研究中入組患者是考慮了狹窄遠(yuǎn)近端血管直徑是否有差異以及解剖路徑，所以在Wimgspan支架治療組中路徑迂曲的Mori分型B型患者較多，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；同時，所有支架治療患者中解剖路徑為Mori分型B型的手術(shù)成功率(83.3%)遠(yuǎn)低于Mori分型A型(100%)。這也與大多數(shù)學(xué)者研究報道相似[12-13]。因此，對于復(fù)雜病變，尤其是解剖路徑不佳的患者要做好術(shù)前評估及術(shù)前準(zhǔn)備，包括術(shù)中提高導(dǎo)引導(dǎo)管的支撐力，充分的肝素化等；另一方面，若反復(fù)嘗試支架無法通過，可單純性球囊擴(kuò)張或放棄手術(shù)治療改為強(qiáng)化內(nèi)科治療，也可能會改變患者的結(jié)局。

最近一些研究對顱內(nèi)支架安全性問題提出挑戰(zhàn)[14-15]。圍手術(shù)期并發(fā)癥中缺血并發(fā)癥較高，主要是由于支架無法到位，反復(fù)嘗試所致[13]。這在本研究也進(jìn)一步得到印證，2例支架植入失敗者均出現(xiàn)圍手術(shù)期并發(fā)癥，并導(dǎo)致其中1例患者其后的卒中再發(fā)、死亡。但兩種支架系統(tǒng)之間圍手術(shù)期并發(fā)癥并無差別，分析原因可能有：樣本量較小，差異未顯示；兩種支架設(shè)計各有特點，優(yōu)缺點抵消；相對較多困難的解剖路徑在兩種支架系統(tǒng)治療中影響了Wimgspan支架的并發(fā)癥。

本研究Wimgspan支架治療后殘余狹窄率很高，與許多學(xué)者報道接近[16]，與Apollo支架治療后相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，這可能是Wimgspan支架治療系統(tǒng)本身特點所致，導(dǎo)致即刻殘余狹窄率常常>30%。但隨訪造影及CTA檢查病變血管狹窄率兩組之間差異減小，再狹窄比率兩組并無差別，考慮由于Wimgspan自膨式支架系統(tǒng)治療后雖然參與狹窄較重，但是其更柔軟及更好順應(yīng)性特點，對血管本身走形影響較小，同時選擇較小的球囊擴(kuò)張對內(nèi)皮的損傷較小，這些可能使再狹窄率并沒有預(yù)想高。

當(dāng)前，抗血小板藥物在治療癥狀性顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄時最常用，但已有研究認(rèn)為內(nèi)科抗血小板治療效果較差[2]。經(jīng)藥物治療30例患者總的卒中及相關(guān)死亡為7例(7/30)，與狹窄相關(guān)的卒中為6例(6/30)，高于WASID研究相同亞組。分析原因可能是本研究入選患者顱內(nèi)血管狹窄率大于70%，而WASID研究入選標(biāo)準(zhǔn)是大于50%。很多研究也證實，癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄率在70%～99%之間的人群，其卒中及死亡風(fēng)險遠(yuǎn)大于50%～69%人群。本研究應(yīng)用的強(qiáng)化藥物治療與SAMMPRIS研究[11]相同，而入組的癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄標(biāo)準(zhǔn)也是≥70%，但是1年的終點事件為要高于SAMMPRIS研究，可能由于本研究危險因素的控制并未像SAMMPRIS研究嚴(yán)格，或者人群種族不同腦血管狹窄進(jìn)展不同，同時也不能排除樣本造成的偏倚。隨訪過程中11例患者因各種原因(消化道出血、腦出血、經(jīng)濟(jì)原因等)中斷抗血小板治療藥物，終點事件(4/11)明顯高于正規(guī)服藥人群(8/79)。這與NIH注冊實驗結(jié)果一致，即隨訪6月以后患者出現(xiàn)病變同側(cè)卒中主要與過早停用抗血小板藥物有關(guān)，提示顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄避免過早停用抗血小板藥物。

支架治療的兩組患者其1年內(nèi)終點事件，尤其是與狹窄血管相關(guān)的卒中和死亡明顯低于標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)科治療組，提示對于高危的重度癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄支架治療可以減少卒中的復(fù)發(fā)和死亡，這個治療效果的差異在治療30 d后更加明顯。隨訪復(fù)查支架治療兩組患者的目標(biāo)血管殘余狹窄率較低，而標(biāo)準(zhǔn)藥物治療組目標(biāo)血管狹窄程度仍在增加。推測隨著時間推移，支架治療患者的優(yōu)勢會進(jìn)一步擴(kuò)大，但近期文獻(xiàn)報道3年的隨訪研究仍顯示支架治療組終點事件高于藥物治療組[17]，因此，尚需要更多的實驗進(jìn)一步證實。

過去大多數(shù)研究隨訪中，僅僅觀察支架或藥物治療癥狀性顱內(nèi)狹窄患者終點事件，如：卒中、死亡、心梗等等，過多的是關(guān)注腦血管病的復(fù)發(fā)。但是癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄可導(dǎo)致慢性腦供血障礙表現(xiàn)，臨床上可以出現(xiàn)癡呆、MCI、認(rèn)知功能下降[18]。本研究1年隨訪結(jié)束時兩組支架治療組患者NIHSS評分及MMSE評分比藥物治療組改善，有統(tǒng)計學(xué)差異。推測由于降低了癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄卒中復(fù)發(fā)從而可能降低了神經(jīng)功能受損，也降低了因無癥狀性梗死所造成慢性認(rèn)知功能下降；此外，支架治療組明顯降低了目標(biāo)血管的殘余狹窄，而增加了目標(biāo)血管的灌注，有益于患者神經(jīng)功能缺損的恢復(fù)，也減少了血管性認(rèn)知功能下降的速度和程度。

總之，研究發(fā)現(xiàn)Wimgspan支架與Apollo支架的兩種支架到位率均很高，圍手術(shù)期并發(fā)癥相似且都較低，隨訪1年后再狹窄率相似。所有支架治療患者中解剖路徑為Mori分型B型的手術(shù)成功率遠(yuǎn)低于Mori分型A型，提示解剖路徑不同，手術(shù)成功率不同。對于嚴(yán)重癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄，專用顱內(nèi)支架治療可能優(yōu)于單純藥物治療。支架治療后可能對神經(jīng)功能恢復(fù)有益，同時可能會改善血管性認(rèn)知功能下降。

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