乙型肝炎病毒感染率在多發(fā)性骨髓瘤及健康體檢人群的病例對照研究*

王立茹 陳以娟 李 星 郭天嬌 李 茜 路 瑾 黃曉軍

乙型肝炎病毒感染率在多發(fā)性骨髓瘤及健康體檢人群的病例對照研究*

王立茹①陳以娟①李 星①郭天嬌①李 茜①路 瑾②黃曉軍②

目的：比較乙型肝炎病毒（HBV）在多發(fā)性骨髓瘤（MM）患者中的感染率有無增加，及合并HBV感染MM患者的臨床特征。方法：以363例MM患者為研究對象，同時期11 227例健康體檢者為對照組。采用免疫發(fā)光法檢測HBV血清學(xué)標(biāo)志物，實時定量聚合酶鏈反應(yīng)檢測HBV-DNA。比較HBsAg陽性和HBsAg陰性MM患者的臨床特征及OS。結(jié)果：化療前16例（4.4%）MM患者HBsAg陽性，高于同期健康體檢者（2.4%，P=0.015）。HBsAg陽性與HBsAg陰性MM患者相比，兩組MM患者的總生存期無顯著差別。2例接受含硼替佐米和地塞米松方案治療的HBsAg陽性患者化療后出現(xiàn)肝功異常和HBV再激活，應(yīng)用抗乙肝藥物可以抑制其HBV復(fù)制。結(jié)論：MM患者具有較體檢人群高的HBV感染率，在治療過程中需要密切監(jiān)測HBsAg陽性患者的HBV復(fù)制并予以抗乙肝治療。

多發(fā)性骨髓瘤 乙型肝炎病毒 化療 再激活 硼替佐米

1Hematology Department,Fu-xing Hospital,Capital Medical University,Beijing 100038;2Peking University Institute of Hematology,

Peking University People's Hospital,Beijing 100044,China.

This work was supported by the National Natural Science Foundation of China(No.81372535)and the Construction of

Innovative Drug Research and Development Platform(No.2012ZX09303019).

乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus，HBV）感染是威脅人類健康的公共衛(wèi)生問題，全球3.5億人為HBV慢性感染者，2006年全國乙型肝炎流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果表明我國1～59歲人群HBsAg攜帶率為7.18%［1］。研究顯示世界上10%左右的腫瘤與病毒感染相關(guān)［2］，Kim等［3］報道初診淋巴瘤患者的HBsAg陽性率為12.6%，而同期的非血液系統(tǒng)腫瘤患者僅為7.3%，認(rèn)為HBV感染與淋巴瘤的發(fā)病有關(guān)。多發(fā)性骨髓瘤（Multiple myeloma，MM）亦屬于淋巴細(xì)胞增殖性疾病，HBV在MM患者的感染率、化療對HBV感染的MM患者預(yù)后的影響尚不清楚。本研究擬回顧性分析363例MM患者的HBV血清學(xué)資料，了解HBV在MM患者的感染率與健康體檢人員是否存在差異，以及HBV感染對本組MM患者OS的影響。

1 材料與方法

1.1 對象

2008年12月至2013年12月北京大學(xué)人民醫(yī)院血液病研究所和首都醫(yī)科大學(xué)附屬復(fù)興醫(yī)院血液科收治獲得HBV血清學(xué)結(jié)果的MM病例363例，所有患者均符合中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南（2013年修訂）標(biāo)準(zhǔn)［4］，ISS分期按國際骨髓瘤工作組（IMWG）標(biāo)準(zhǔn)，即β2-微球蛋白（β2-MG）≥55 mg/L為Ⅲ期，β2-MG＜35 mg/L且白蛋白＞35 g/L為Ⅰ期，其余為Ⅱ期。所有病例隨訪至2014年1月。對照組選取首都醫(yī)科大學(xué)附屬復(fù)興醫(yī)院體檢中心同期健康體檢人員11 227例。

1.2 方法

1.2.1 乙型肝炎病毒檢測 所有納入研究的MM患者和健康對照均留取血清進(jìn)行乙型肝炎病毒血清標(biāo)志物檢測，分別為乙型肝炎表面抗原（HBsAg）、乙型肝炎表面抗體（HBsAb）、乙型肝炎e抗原（HBeAg）、乙型肝炎e抗體（HBeAb）、乙型肝炎核心抗體（HB-cAb），血清檢測試劑購自美國雅培公司，i2000sr全自動免疫發(fā)光分析儀進(jìn)行測定。MM患者入院后以及治療期間常規(guī)監(jiān)測谷丙轉(zhuǎn)氨酶和總膽紅素水平。HBV-DNA采用實時定量聚合酶鏈反應(yīng)進(jìn)行檢測。

1.2.2 定義 HBsAg陽性者定義為HBV感染。以HBV DNA水平作為再激活的標(biāo)志，HBV再激活通常被定義為在化療和（或）免疫抑制治療過程中，或緊隨其后發(fā)生的HBV DNA升高10倍以上或其絕對值＞109拷貝/mL［5］。

1.2.3 MM的治療 MM患者的治療方案包括：長春新堿、阿霉素和地塞米松（VAD）、沙利度胺聯(lián)合地塞米松（TD）、硼替佐米、阿霉素和地塞米松（PAD）、硼替佐米聯(lián)合地塞米松（BD）、硼替佐米、環(huán)磷酰胺和地塞米松（BCD）、來那度胺和地塞米松（RD）、馬法蘭、強(qiáng)的松和沙利度胺（MPT）、沙利度胺單藥治療等。320例（88.2%）MM患者應(yīng)用含糖皮質(zhì)激素方案治療，176例（48.5%）接受含硼替佐米方案化療。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析，HBsAg陽性與HBsAg陰性患者的臨床特征分別采用χ2檢驗和Mann-Whitney U檢驗，Kaplan-Meire檢驗進(jìn)行生存分析。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 健康體檢者乙型肝炎病毒感染情況

健康體檢者共11 227例，男性5 956例，女性5 271例，中位年齡40（20～97）歲。HBsAg+的HBV感染者269例（占2.4%），其中HBsAg+/HBeAg+/HBcAb+29例（占0.3%），HBsAg+/HBeAb+/HBcAb+161例（占1.4%）。進(jìn)一步分析已控制的HBV感染，單純HBsAb+者5075例（占45.2%），HBsAg-HBsAb+HBcAb+者300例（占2.7%），單純HBcAb+者645例（占5.7%）（表1）。將健康體檢人員按年齡分為20～39歲、40～59歲和60歲以上3組，HBsAg陽性率分別為2.2%、2.9%和2.0%。

2.2 化療前MM患者乙型肝炎病毒感染率及其與健康對照組的差異

363例MM患者中男性227例，女性136例，中位年齡59（23～89）歲，患者臨床特征見表1?；熐癕M患者HBsAg+的HBV感染者為16例（占4.4%），高于健康對照組（2.4%），兩組之間HBV感染率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.015）。MM的HBV感染者中HB-sAg+/HBeAg+/HBcAb+陽性3例（0.8%），HBsAg+/HBe-Ab+/HBcAb+陽性11例（3.0%）。單純HBsAb+的MM患者40例（11.0%），HBsAg-/HBsAb+/HBcAb+54例（14.9%），單純HBcAb陽性40例（11.0%）（表1）。

表1 健康體檢者與多發(fā)性骨髓瘤患者HBV血清學(xué)特征Table 1 Characteristics of HBV infection in multiple myeloma patients and healthy controls

2.3 HBsAg陽性與HBsAg陰性MM患者的臨床特征

HBsAg陽性與HBsAg陰性MM患者的年齡、性別、疾病分型、ISS分期、接受造血干細(xì)胞移植以及危險分層均無顯著性差異（表2）。

2.4 含硼替佐米治療方案對MM患者乙型肝炎病毒感染的影響

17例HBV感染的MM患者在接受含硼替佐米方案治療的前后均監(jiān)測了HBV-DNA及谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）水平。治療前所有患者的ALT水平均在正常范圍，1例患者治療前存在HBV-DNA復(fù)制，經(jīng)過拉米夫定以及BTD方案治療1個療程，HBV-DNA從1.98× 105降至5.61×103，但同時伴有2倍ALT升高，繼續(xù)拉米夫定以及PAD方案治療后HBV-DNA及ALT均降至正常水平。另1例在未使用拉米夫定預(yù)防下出現(xiàn)病毒激活，該患者在加用拉米夫定后繼續(xù)BD方案化療，HBV-DNA未再檢出。此外還有1例在治療過程中出現(xiàn)ALT升高，但乙肝病毒拷貝數(shù)正常。17例患者中有5例未進(jìn)行常規(guī)拉米夫定預(yù)防，其中1例出現(xiàn)病毒激活。未預(yù)防者HBV再激活率為20%。17例患者骨髓瘤治療的總有效率為94%，其中完全緩解率（CR）24%（4/17），部分緩解率（PR）70%（12/17）。

2.5HBV感染的MM患者OS的特征

HBsAg陽性患者OS為25個月（95%CI：13～37），短于HBsAg陰性患者（38個月，95%CI：35～41），但兩組患者的OS差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.093，圖1）。

表2 比較HBsAg陽性與HBsAg陰性MM患者的臨床特征 n（%）Table 2 Comparison of clinical characteristics between HBsAg-positive and HBsAg-negative multiple myeloma patients

圖1 比較HBsAg陽性和HBsAg陰性患者的總生存率Figure 1 Comparison of overall survival between HBsAg positive and HBsAg negtive patients

3 討論

HBV感染在全球范圍高度流行，但在不同國家和地區(qū)存在差異，亞洲人的感染率更高。在美國俄亥俄州的一項研究中亞裔美國人的HBV感染率9.5%，遠(yuǎn)高于非亞裔的美國人（5%）［6］。在普通人群和白血病、淋巴瘤等血液腫瘤人群中HBV的感染率也存在差異。HBV感染不僅導(dǎo)致肝功能受損，而且可能與某些腫瘤的發(fā)病有關(guān)。血液腫瘤中淋巴瘤患者的HBV感染最受關(guān)注，淋巴瘤患者HBsAg攜帶率達(dá)15.5%～23.5%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于普通人群［7-8］。在韓國的一項研究中HBV感染率在淋巴瘤和白血病患者分別為12.4%和6.0%，而非腫瘤人群感染率只有4.1%［9］。MM亦屬于淋巴增殖性疾病，HBV感染是否與MM發(fā)病有關(guān)？MM患者HBV感染率如何？現(xiàn)有的研究未獲得一致的結(jié)果。廣州的一項研究分別對299例MM和299例急性白血病進(jìn)行回顧性分析，MM的HBsAg陽性率為19.4%，高于對照組急性白血病患者HBV感染率（12.0%）［10］。中國臺灣一項研究納入155例MM患者，HBsAg陽性率為11.0%。而另一項來自南京的研究結(jié)果顯示：196例MM患者HBsAg陽性率僅為2.6%，與健康體檢者（3.4%）無顯著性差異［11］。本研究結(jié)果顯示MM患者的HBV感染率為4.4%，低于上述研究中MM患者的HBV感染率，高于健康體檢人群（2.4%），也高于60歲以上健康人群的HBV感染率，但是低于全國流行病學(xué)調(diào)查普通人群HBV感染率（7.18%）。本研究中的健康體檢人員HBV感染率低于全國流調(diào)的數(shù)據(jù)，可能與對照組中位年齡低、乙肝疫苗接種率高有關(guān)?？傊?，迄今為止本研究所納入分析的MM患者例數(shù)最多，結(jié)果提示MM患者的HBV感染率雖高于本研究的健康對照組，但是低于全國流行病學(xué)調(diào)查普通人群HBV感染率。來自不同地區(qū)的研究結(jié)果中MM患者HBV感染率的差異在一定程度上反映了HBV感染的地域分布特點，尚無法推論出HBV感染與MM的發(fā)病有關(guān)。今后有必要通過多中心、跨地域的研究獲得更為準(zhǔn)確的HBV在MM患者的流行病學(xué)數(shù)據(jù)。

HBV感染對MM患者的臨床特征及其轉(zhuǎn)歸是否有影響？在本研究中比較了HBsAg陽性與HBsAg陰性初診MM患者的臨床特征，兩組在年齡、性別、疾病分型、分期、危險分層等方面均無顯著性差異，HBV感染對OS也沒有產(chǎn)生影響。但是有研究顯示HBV感染的MM患者細(xì)胞遺傳學(xué)異常核型檢出率、高危細(xì)胞遺傳學(xué)異常檢出率均高于非HBV感染的MM患者［12］。在94例獲得細(xì)胞遺傳學(xué)資料的MM患者中細(xì)胞遺傳學(xué)異常檢出率30.9%，HBV感染的MM患者檢出率達(dá)64.3%，顯著高于非HBV感染者（25%）。在HBV感染的MM患者中亞二倍體、13號染色體缺失、11號染色體異常等高危細(xì)胞遺傳學(xué)異常檢出率分別為21.4%，21.4%，和7.1%［12］。該研究還發(fā)現(xiàn)HBV感染的MM患者OS僅為16個月，短于非HBV感染的MM患者（42.4個月）［12］。另一項研究也提示HBV感染的MM患者總生存期短于非HBV感染的MM患者（分別為25個月和35個月）［10］。但HBV感染對MM患者生存的影響還需要大樣本的資料進(jìn)一步證實，本研究未得出相同的結(jié)論。

接受化療和造血干細(xì)胞移植的MM患者是HBV再激活的高危人群，HBV再激活導(dǎo)致的肝功能損傷、化療的中斷均對患者遠(yuǎn)期生存產(chǎn)生不利影響。如利妥昔單抗可引起HBV再激活，HBsAg陽性的淋巴瘤患者化療后HBV再激活發(fā)生率可達(dá)24%～53%，即便HBsAg陰性的患者接受含利妥昔單抗方案化療后仍可發(fā)生HBV再激活［13-14］。越來越多的新藥，如沙利度胺、硼替佐米、來那度胺等應(yīng)用于MM治療，已經(jīng)有沙利度胺治療后發(fā)生HBV再激活的報道［15］。盡管動物實驗發(fā)現(xiàn)，硼替佐米可以劑量依賴性抑制轉(zhuǎn)基因小鼠體內(nèi)HBV的復(fù)制［16］，但是硼替佐米聯(lián)合地塞米松、單藥治療MM患者導(dǎo)致HBV再激活均有報道［17-19］。本研究對17例HBsAg陽性的MM患者接受含硼替佐米和地塞米松方案治療前后的肝功能和乙肝病毒DNA進(jìn)行監(jiān)測，在未接受乙肝病毒預(yù)防的患者中20%出現(xiàn)病毒再激活，在預(yù)防性應(yīng)用抗乙肝病毒藥物的患者中未出現(xiàn)病毒再激活的患者，現(xiàn)有資料顯示，HBsAg陽性的MM患者在充分預(yù)防性應(yīng)用抗乙肝病毒藥物的前提下使用含硼替佐米方案化療是安全的。

總之，此項回顧性研究結(jié)果提示本組MM患者HBV感染率沒有超過全國普通人群流行病學(xué)調(diào)查的HBV感染率，但是感染HBV的MM患者是一個特殊的患者群體，在化療或移植治療前、治療期間甚至治療后較長時間均要密切監(jiān)測HBV-DNA，通過抗病毒預(yù)防和治療減少因HBV再激活導(dǎo)致的死亡。

1 Chinese Society of Hepatology and Chinese Society of Infectious Diseases.The guideline of prevention and treatment for chronic hepatitis B(2010 version)[J].Chin J Hepatol,2011,19(1)：13-24.

2 Schiller JT,Lowy DR.Virus infection and human cancer：an overview[J].Recent Results Cancer Res,2014,193：1-10.

3 Kim JH,Bang YJ,Park BJ,et al.Hepatitis B virus infection and B-cell non-Hodgkin's lymphoma in a hepatitis B endemic area：a case-control study[J].Jpn J Cancer Res,2002,93(5)：471-477.

4 Hematology branch of Chinese medical doctor association,Hematology branch of Chinese medical association,Chinese working group of multiple myeloma.Chinese guideline of diagnosis and treatment for multiple myeloma(2013 version)[J].Chin J Internal Medi,2013,52(9)：791-795.

5 Yeo W,Johnson PJ.Diagnosis,prevention and management of hepatitis B virus reactivation during anticancer therapy[J].Hepatology, 2006,43(2)：209-220.

6 Misra R,Jiobu K,Zhang J,et al.Racial disparities in hepatitis B infection in Ohio：screening and immunization are critical for early clinical management[J].J Investig Med,2013,61(7)：1121-1128.

7 Park SC,Jeong SH,Kim J,et al.High prevalence of hepatitis B virus infection in patients with B-cell non-Hodgkin's lymphoma in Korea[J].J Med Virol,2008,80(6)：960-966.

8 Chen MH,Hsiao LT,Chiou TJ,et al.High prevalence of occult hepatitis B virus infection in patients with B cell non-Hodgkin's lymphoma[J].Ann Hematol,2008,87(6)：475-480.

9 Kang J,Cho JH,Suh CW,et al.High prevalence of hepatitis B and hepatitis C virus infections in Korean patients with hematopoietic malignancies[J].Ann Hematol,2011,90(2)：159-164.

10 Huang B,Li J,Zhou Z,et al.High prevalence of hepatitis B virus infection in multiple myeloma[J].Leuk Lymphoma,2012,53(2)：270-274. 11 Ni F,Liu YY,Wu ZQ.Multiple myeloma associated with hepatitis B virus infection：a clinical observation[J].Chin Clin Oncol,2013, 18(9)：804-807.

12 Teng CJ,Liu HT,Liu CY,et al.Chronic hepatitis virus infection in patients with multiple myeloma：clinical characteristics and outcomes[J].Clinics(Sao Paulo),2011,66(12)：2055-2061.

13 Yeo W,Chan TC,Leung NW,et al.Hepatitis B virus reactivation in lymphoma patients with prior resolved hepatitis B undergoing anticancer therapy with or without rituximab[J].J Clin Oncol,2009, 27(4)：605-611.

14 Mandalà M,Fagiuoli S,Francisci D,et al.Hepatitis B in immunosuppressed cancer patients：pathogenesis,incidence and prophylaxis [J].Crit Rev Oncol Hematol,2013,87(1)：12-27.

15 Bang SM,Kim SS,Park SH,et al.Acute exacerbation of chronic hepatitis B during thalidomide therapy for multiple myeloma：a case report[J].Korean J Intern Med,2004,19(3)：196-198.

16 Bandi P,Garcia ML,Booth CJ,et al.Bortezomib inhibits hepatitis B virus replication in transgenic mice[J].Antimicrob Agents Chemother,2010,54(2)：749-756.

17 Goldberg R,Smith E,Bell S,et al.Bortezomib monotherapy in patients with multiple myeloma is associated with reactivation of hepatitis B[J].Intern Med J,2013,43(7)：835-836.

18 Tanaka H,Sakuma I,Hashimoto S,et al.Hepatitis B reactivation in a multiple myeloma patient with resolved hepatitis B infection during bortezomib therapy：case report[J].J Clin Exp Hematop,2012, 52(1)：67-69.

19 Beysel S,Yeg?n ZA,Yagci M.Bortezomib-associated late hepatitis B reactivation in a case of multiple myeloma[J].Turk J Gastroenterol,2010,21(2)：197-198.

（2014-05-08收稿）

（2014-05-20修回）

（本文編輯：鄭莉）

Acase-control study of hepatitis B virus infection in multiple myeloma patients and healthy controls

Liru WANG1,Yijuan CHEN1,Xing LI1,Tianjiao GUO1,Qian LI1,Jin LU2,Xiaojun HUANG2
Correspondence to:Jin LU;E-mail:jin1lu@sina.com

Objective:To explore the prevalence of hepatitis B virus(HBV)in multiple myeloma(MM)patients,as well as to compare the clinical characteristics and outcome between HBV infected and non-HBV infected patients.Methods:The serology markers of HBV were detected in 363 MM patients and 11227 cases of healthy controls through chemiluminescence.HBV-DNAwas measured via real-time quantitative chain reaction.Results:Sixteen out of 363 MM patients(4.4%)were HBsAg-positive,showing significant difference with healthy controls(2.4%).No statistically significant differences were observed in terms of sex,age,type of monoclonal(M)protein,International Staging System(ISS)stage,stem cell transplantation,and risk stratification between HBsAg-positive and HBsAg-negative patients.No significant effect of HBVinfection was found on the OS of MM patients.HBVreactivation was observed in two HBsAg-positive MM patients who were treated with combination chemotherapy,including bortezomib and dexamethasone.The replication of HBV could be inhibited by anti-HBV drugs.Conclusion:Ahigher prevalence of HBV infection was revealed in MM patients.Close monitoring of HBV replication should be conducted in MM patients with HBV infection before and during the courses of chemotherapy.

multiple myeloma,hepatitis B virus,chemotherapy,reactivation,bortezomib

10.3969/j.issn.1000-8179.20140926

王立茹 主任醫(yī)師，副教授，碩士研究生導(dǎo)師。研究方向為血液病免疫治療、造血干細(xì)胞移植后病毒感染合并癥。

①首都醫(yī)科大學(xué)附屬復(fù)興醫(yī)院（北京市100038）；②北京大學(xué)人民醫(yī)院，北京大學(xué)血液病研究所

*本文課題受國家自然科學(xué)基金面上項目（編號：81372535）和北京大學(xué)創(chuàng)新藥物研究開發(fā)技術(shù)平臺建設(shè)項目（編號：2012ZX09303019）資助通信作者：路瑾 jin1lu@sina.com

E-mail：wanglirumail@126.com