新藥時(shí)代多發(fā)性骨髓瘤的治療目標(biāo)*

侯健 劉肸

新藥時(shí)代多發(fā)性骨髓瘤的治療目標(biāo)*

侯健 劉肸

侯健 教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師?，F(xiàn)任第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)征醫(yī)院血液內(nèi)科、全軍骨髓瘤與淋巴瘤中心主任，國(guó)際骨髓瘤工作組（IMWG）委員、中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)血液分會(huì)常委、中國(guó)實(shí)驗(yàn)血液學(xué)會(huì)委員、中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)委員、中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)血液腫瘤專(zhuān)業(yè)委員會(huì)常委、中國(guó)免疫學(xué)會(huì)血液免疫分會(huì)常委、上海醫(yī)學(xué)會(huì)血液分會(huì)候任主委、《中國(guó)內(nèi)科年鑒》專(zhuān)業(yè)主編以及《中華血液學(xué)雜志》、《中國(guó)實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志》等十余種期刊編委。擅長(zhǎng)血液系統(tǒng)腫瘤尤其是多發(fā)性骨髓瘤的診斷與治療。發(fā)表論文200余篇，作為第一完成人在多發(fā)性骨髓瘤診治領(lǐng)域的研究成果獲上海市科技成果一等獎(jiǎng)1項(xiàng)（2010年）、二等獎(jiǎng)4項(xiàng)（2004～2009年），并獲得上海市衛(wèi)生系統(tǒng)銀蛇獎(jiǎng)（1999年）、上海市“百名跨世紀(jì)優(yōu)秀學(xué)科帶頭人”（1998年）、“曙光學(xué)者”（2001年）、“科技啟明星”（1996年）、“優(yōu)秀學(xué)科帶頭人”（2011年）、“科技領(lǐng)軍人才”（2011年）以及衛(wèi)生部“吳階平醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)”（2011年）等榮譽(yù)。

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）的治療已經(jīng)進(jìn)入新型靶向藥物時(shí)代。在新藥時(shí)代，MM的治療有效率和患者的生存期均獲得明顯提升，但仍然不能治愈。如何確定目前MM患者治療目標(biāo)自然成為血液學(xué)工作者共同關(guān)注的話(huà)題。研究顯示，患者的長(zhǎng)期生存與能否獲得高質(zhì)量的緩解密切相關(guān)。完全緩解、嚴(yán)格的完全緩解、分子水平緩解、免疫表型緩解以及PET-CT等不同水平的緩解正在成為人們努力探索的治療目標(biāo)。但在臨床實(shí)踐中，還應(yīng)注意療效與毒副反應(yīng)的平衡，不能一味追求緩解深度。

多發(fā)性骨髓瘤 新型靶向藥物 生存期 緩解 毒副作用

Department of Hematology,Changzheng Hospital,Second Military Medical University of PLA,Myeloma and Lymphoma Dis

ease Center of PLA,Shanghai 200003,China.

This work was supported by the National Natural Science Foundation of China(No.81172248),the Shanghai Municipal Science

and Technology Commission Yangtze River Scientific Research Subject(No.12495810500),and the Shanghai City Science and

Technology Leading Talent Fund.

多發(fā)性骨髓瘤是一種漿細(xì)胞惡性克隆增殖性疾病，以骨髓中漿細(xì)胞惡性增殖、血和/或尿中出現(xiàn)單克隆免疫球蛋白（M蛋白）并引起相關(guān)器官或組織損害為主要表現(xiàn)。MM約占血液系統(tǒng)惡性腫瘤的10%，是血液系統(tǒng)第二常見(jiàn)腫瘤，目前為止尚不能治愈。傳統(tǒng)藥物治療時(shí)代，僅5%左右的多發(fā)性骨髓瘤（MM）患者獲得完全緩解（CR），MM的治療目標(biāo)就是緩解病情，減少患者痛苦，盡可能延長(zhǎng)患者壽命。隨著造血干細(xì)胞移植術(shù)和新型靶向藥物的應(yīng)用，MM的治療有效率獲得了極大的提高，CR率達(dá)30%～50%，MM患者生存時(shí)間明顯延長(zhǎng)，但仍不能徹底治愈［1-3］。在這樣的背景下，廣大血液學(xué)工作者都在認(rèn)真思考新藥時(shí)代MM的治療目標(biāo)應(yīng)該如何定位。

1 目前公認(rèn)的治療目標(biāo)

MM在目前仍然為一種不能治愈的疾病。因此，人們只得退而求其次，盡量延長(zhǎng)患者的生存期，并提高患者的生活質(zhì)量。但是，患者生存期是否得到延長(zhǎng)，往往需要很長(zhǎng)時(shí)間的觀察才能得出結(jié)論。越來(lái)越多的研究表明，治療反應(yīng)深度與患者預(yù)后密切相關(guān)。因此，治療反應(yīng)深度自然成為判斷患者預(yù)后的替代目標(biāo)。

1.1 CR作為治療目標(biāo)

MM患者CR的判斷標(biāo)準(zhǔn)是血清、尿液免疫固定電泳檢測(cè)M蛋白轉(zhuǎn)為陰性，及骨髓中漿細(xì)胞比例低于5%。

Harousseau等［4］分析了IFM 99臨床試驗(yàn)中802例患者療效與預(yù)后的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)獲得CR及VGPR的患者5年OS優(yōu)于獲得PR及以下療效者（74%vs.61%，P=0.001 7）；西班牙GEM和PETHEMA的研究發(fā)現(xiàn)相似的結(jié)果［5］，其研究了344例1989～1998年間行ASCT治療的患者，中位隨訪長(zhǎng)達(dá)12.5年，發(fā)現(xiàn)CR患者的12年P(guān)FS和OS均優(yōu)于接近CR（nCR）患者、VGPR患者、PR患者以及治療無(wú)反應(yīng)的患者。而nCR和VGPR患者的PFS（P=0.9）和OS（P=0.2）無(wú)顯著性差異。CR、nCR、VGPR、PR和治療無(wú)反應(yīng)的患者的中位PFS分別為47、30、27、23個(gè)月和4個(gè)月，OS分別為91、56、55、43個(gè)月和6個(gè)月。CR、PR～nCR和治療無(wú)反應(yīng)患者的PFS和OS具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.000 01）。隨訪17.5年，CR患者的OS為35%，而nCR、VGPR以及PR患者OS為11%。Gay等［6］對(duì)1 175例不適合移植的老年MM患者的研究發(fā)現(xiàn)，獲得CR的患者3年P(guān)FS和OS優(yōu)于獲得VGPR的患者以及僅獲得PR的患者。

可見(jiàn)，無(wú)論采用傳統(tǒng)化療、ASCT或新藥治療，MM患者獲得CR或至少達(dá)到VGPR的治療反應(yīng)與PFS和OS相關(guān)［4，7-8］，CR是目前MM的治療目標(biāo)。

1.2 深度緩解作為目標(biāo)

新藥時(shí)代，MM患者CR率較前大大提高，但CR僅能反映腫瘤負(fù)荷一定程度的消減，而并非完全清除瘤細(xì)胞克隆，因此追求更高質(zhì)量的CR應(yīng)該成為MM治療的目標(biāo)。

符合CR標(biāo)準(zhǔn)且血清游離輕鏈比值正常和免疫組化證實(shí)骨髓無(wú)克隆性漿細(xì)胞存在被定義為嚴(yán)格CR（sCR）［9］，而流式細(xì)胞學(xué)方法和RT-PCR技術(shù)能夠更敏感地檢測(cè)MM患者微小殘留病灶（MRD）［10］。

Paiva等［11］比較了各種緩解深度與MM預(yù)后的關(guān)系，含新藥方案治療的102例MM患者中，CR、sCR以及免疫表型CR患者分別占43%、30%和30%，其3年P(guān)FS和腫瘤進(jìn)展時(shí)間（TTP）均優(yōu)于PR患者（PFS分別為90%、69%、60%和35%，P＜0.001；TTP分別為96%、71%、68%和37%，P＜0.001）。sCR和CR患者無(wú)顯著的生存差異（3年P(guān)FS：69%對(duì)64%，P=0.4）。免疫表型緩解的sCR患者3年P(guān)FS較免疫表型仍為陽(yáng)性的sCR患者具有較長(zhǎng)的PFS（中位PFS：未達(dá)到vs.35個(gè)月，P=0.02）。而獲得免疫表型緩解的患者較CR或sCR患者具有較長(zhǎng)時(shí)間的PFS和TTP，說(shuō)明更深程度的緩解使MM患者的生存受益。

西班牙小組應(yīng)用多參數(shù)流式細(xì)胞學(xué)（MPF）檢測(cè)MM患者M(jìn)RD的研究發(fā)現(xiàn)，ASCT術(shù)后100天MRD檢測(cè)陰性的患者PFS和OS優(yōu)于MRD陽(yáng)性患者（中位PFS：71個(gè)月vs.37個(gè)月，P＜0.001；中位OS：至研究終止日未觀察到 vs.89個(gè)月，P=0.002）［12］。

GEM2000、GEM05MENOS65和GEM05MAS65的臨床研究［13］利用多參數(shù)流式細(xì)胞學(xué)和等位基因特異的RT-PCR（ASO-RT-PCR）技術(shù)，檢測(cè)了共170例MM患者M(jìn)RD，結(jié)果發(fā)現(xiàn)殘留骨髓瘤細(xì)胞少于4～10（即免疫表型和分子水平CR）的患者PFS長(zhǎng)于免疫表型和分子水平未完全緩解的患者（未達(dá)到 vs.31個(gè)月，P=0.002），但OS卻無(wú)顯著性差異。而對(duì)其中62例獲得CR的患者M(jìn)RD分析發(fā)現(xiàn)，殘留骨髓瘤細(xì)胞＜4～10的患者比殘留骨髓瘤細(xì)胞＞4～10的患者具有較長(zhǎng)PFS（PCR：49個(gè)月vs.26個(gè)月，P=0.001；MPF：45個(gè)月 vs.25個(gè)月，P=0.001）和OS（PCR：未達(dá)到vs.60個(gè)月，P=0.008；MPF：72個(gè)月 vs.45個(gè)月，P=0.014）［13］。

SCT術(shù)后，應(yīng)用含新藥方案鞏固治療可提高治療反應(yīng)深度、延長(zhǎng)患者生存期［14］。Ladetto等［14］研究了39例行ASCT術(shù)后接受4個(gè)療程VTD（硼替佐米、沙利度胺和地塞米松）鞏固治療的方案，發(fā)現(xiàn)患者CR率由ASCT術(shù)前的15%升為49%，分子水平CR由移植前的3%升為18%，中位隨訪時(shí)間為42個(gè)月，至研究終點(diǎn)，獲得分子水平CR的患者均無(wú)復(fù)發(fā)。同樣，在MRC-IX研究中［15］，應(yīng)用MFC檢測(cè)MRD發(fā)現(xiàn)，ASCT術(shù)后100天MRD陰性的患者具有明顯的生存優(yōu)勢(shì)。而且還發(fā)現(xiàn)，28%的移植后MRD陽(yáng)性MM患者接受沙利度胺維持治療后MRD轉(zhuǎn)陰性，說(shuō)明對(duì)于部分患者，沙利度胺維持治療能夠清除MRD［15］。

由以上臨床研究結(jié)果可知，治療反應(yīng)深度是多發(fā)性骨髓瘤長(zhǎng)期療效的重要預(yù)測(cè)因素，MM患者M(jìn)RD與預(yù)后密切相關(guān)，MRD陰性應(yīng)是新藥時(shí)代追求的治療目標(biāo)。

1.3 PET完全緩解作為目標(biāo)

與白血病相比，MM具有骨髓不均一侵犯和髓外侵犯的特點(diǎn)，這使骨髓檢查的結(jié)果具有一定的局限性，血液和尿液的化驗(yàn)以及骨髓檢查結(jié)果并不能精確的反應(yīng)患者整體狀況，PET-CT則能更好反映全身緩解狀況，也被證實(shí)與預(yù)后相關(guān)。

在Bartel等［16］的研究中，入組303例初診MM患者接受“全程治療3方案”（Total Therapy 3），自體造血干細(xì)胞移植術(shù)前兩個(gè)療程化療達(dá)PET-CR的患者，行自體造血干細(xì)胞移植后30個(gè)月的OS率和EFS率高于未達(dá)PET-CR患者（OS：92%vs.71%，P=0.002；EFS：89% vs.63%，P=0.003）。Zamagni等［17］研究發(fā)現(xiàn)與Bartel等研究相似的結(jié)果：自體造血干細(xì)胞移植術(shù)后3個(gè)月持續(xù)PET-CR患者4年無(wú)進(jìn)展生存率和總體生存率明顯高于PET持續(xù)陽(yáng)性患者（PFS：47%vs.32%，P=0.017；OS：79%vs.66%，P=0.018 4）?？梢?jiàn)，PET-CR亦應(yīng)是MM的治療目標(biāo)。

1.4 持續(xù)緩解時(shí)間作為目標(biāo)

Barlogie等［18］對(duì)接受全程治療方案2（TT2）患者的研究顯示，患者取得CR是進(jìn)一步獲得長(zhǎng)期生存的關(guān)鍵步驟，但并非足夠，特別是對(duì)高?；颊撸M管高?；颊咄瑯涌色@得高CR率，但易短期內(nèi)復(fù)發(fā)并耐藥。只有持續(xù)CR超過(guò)3年的患者OS明顯優(yōu)于未獲得CR以及獲得CR后3年內(nèi)復(fù)發(fā)/進(jìn)展的患者。前述西班牙GEM和PETHEMA研究中發(fā)現(xiàn)，PFS和OS平臺(tái)期出現(xiàn)在11年后，隨訪至17.5年，35%的CR組患者和11%的PR～nCR組患者仍生存，這些患者超過(guò)11年仍維持CR，則可能達(dá)到“臨床治愈”［5］。因此，疾病長(zhǎng)期緩解、乃至治愈和患者長(zhǎng)期生存是我們追求的最高目標(biāo)。

2 其他治療目標(biāo)

不同治療階段有不同的目標(biāo)，如誘導(dǎo)化療階段，以盡快降低腫瘤負(fù)荷并達(dá)到CR作為目標(biāo)；鞏固和維持治療階段，以MRD轉(zhuǎn)陰和長(zhǎng)期持續(xù)緩解作為目標(biāo)。但是，目前在應(yīng)用新藥和進(jìn)行造血干細(xì)胞移植術(shù)的情況下，仍有大部分MM患者仍達(dá)不到CR，這是治療的難題，治療目的應(yīng)是達(dá)到最大化療效后長(zhǎng)期維持病情穩(wěn)定。

臨床治療的目的都是為了改善患者生存質(zhì)量、能夠長(zhǎng)期生存。治療過(guò)程中，也應(yīng)針對(duì)骨痛、貧血、腎功能損害以及化療藥物不良反應(yīng)等方面，應(yīng)給予相應(yīng)治療，有時(shí)還需一定的心理疏導(dǎo)，提高患者生活質(zhì)量和生存信心。

3 各種治療目標(biāo)的比較

如上所述，CR僅反映腫瘤負(fù)荷一定程度的消減，而并非完全清除瘤細(xì)胞克隆。利用如MPF、PCR等技術(shù)監(jiān)測(cè)MRD，雖然更科學(xué)和靈敏，但要求技術(shù)條件高，如MPF需要多參數(shù)流式細(xì)胞技術(shù)，成本較高、不易普及。分子生物學(xué)檢測(cè)需要多種引物設(shè)計(jì)、技術(shù)復(fù)雜、容易出現(xiàn)假陽(yáng)性結(jié)果等，而且MRD陰性仍不能代表體內(nèi)無(wú)病灶。由于MM具有骨髓不均一受累和髓外侵犯的特點(diǎn)，血液、尿液和骨髓檢查的結(jié)果具有一定的局限性，PET-CT能更好反映全身疾病狀況，檢測(cè)全身緩解程度，尤其能監(jiān)測(cè)髓外病灶的活性。但費(fèi)用較高，目前仍未普及。

4 討論

經(jīng)過(guò)多年的臨床實(shí)踐和科學(xué)研究，血液學(xué)工作者已經(jīng)達(dá)成共識(shí)：總體而言，MM患者的治療反應(yīng)深度或緩解質(zhì)量與其長(zhǎng)期的生存密切相關(guān)。正是基于這種理念，國(guó)際骨髓瘤工作組最近提出了要達(dá)到MRD為零（MRD Zero）的MM治療目標(biāo)。但實(shí)際工作中，應(yīng)充分考慮MM的異質(zhì)性，并充分權(quán)衡療效與毒副作用的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于一些高危、侵襲性患者，在可耐受的情況下，使用聯(lián)合新藥的誘導(dǎo)方案，盡快降低腫瘤負(fù)荷，對(duì)于適合移植的MM患者，適時(shí)行造血干細(xì)胞移植，視病情予維持治療，從而以獲得更深的緩解程度，甚至清除MRD，達(dá)到免疫表型CR和分子水平CR等，延長(zhǎng)持續(xù)緩解時(shí)間，獲得長(zhǎng)期無(wú)病生存，從而達(dá)到“臨床治愈”。對(duì)一些低危、惰性的多發(fā)性骨髓瘤，化療藥物并不敏感，達(dá)不到CR甚至PR，但由于疾病進(jìn)展緩慢，患者可能帶瘤長(zhǎng)期生存，如以CR為目的，可能適得其反。而對(duì)一些高危、高齡以及合并癥較多的MM患者，以CR為目的的化療可能有較高的治療相關(guān)死亡率。為了一味追求CR或更深程度治療反應(yīng)，長(zhǎng)期應(yīng)用沙利度胺、來(lái)那度胺或硼替佐米等新藥，不僅增加醫(yī)療負(fù)擔(dān)，也會(huì)增加藥物毒副作用，影響患者生存質(zhì)量。

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（2014-05-05收稿）

（2014-06-02修回）

（本文編輯：鄭莉）

Goals for the treatment of multiple myeloma in the era of novel agents

Jian HOU,Xi LIU
Correspondence to:Jian HOU;E-mail:houjian@medmail.com.cn

The treatment of multiple myeloma has become possible in the era of novel agents.Novel agents have dramatically improved the response rates of multiple myeloma(MM)and have extended the survival of patients even if MM remains an incurable disease.Determining the treatment goals of MM has become a major challenge for clinicians in the era of novel agents.Many results show the correlation between response depth and patients'survival.Complete remission(CR),stringent CR,phenotypic CR,and CRs at the molecular and PET-CT levels are being explored and becoming the goals of MM treatment.Doctors should balance efficacy with adverse effects in daily clinical practice to avoid the blind pursuit of a high and deep response rate.

multiple myeloma,novel agents,survival,remission,adverse effects

10.3969/j.issn.1000-8179.20140873

第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)征醫(yī)院血液科，全軍骨髓瘤與淋巴瘤疾病中心（上海市200003）

*本文課題受?chē)?guó)家自然基金項(xiàng)目（編號(hào)：81172248）、上海市科委長(zhǎng)三角科技攻關(guān)課題項(xiàng)目（編號(hào)：12495810500）和上海市科技領(lǐng)軍人才基金資助資助

侯健 houjian@medmail.com.cn