多發(fā)性骨髓瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)的變遷及其對(duì)治療的影響*

路瑾

多發(fā)性骨髓瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)的變遷及其對(duì)治療的影響*

路瑾

路瑾 副教授，主任醫(yī)師。現(xiàn)擔(dān)任中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)血液科醫(yī)師分會(huì)秘書(shū)長(zhǎng)，中國(guó)醫(yī)師定期考核血液專家委員會(huì)秘書(shū)長(zhǎng)，北京醫(yī)師協(xié)會(huì)血液醫(yī)師分會(huì)理事兼秘書(shū)長(zhǎng)，北京醫(yī)師協(xié)會(huì)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)專業(yè)專家委員會(huì)副主任委員，中國(guó)老年學(xué)學(xué)會(huì)老年腫瘤專業(yè)委員會(huì)青年委員，國(guó)際骨髓瘤工作組亞太委員會(huì)理事，國(guó)際骨髓瘤基金會(huì)中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤工作組成員等。自1994年開(kāi)始從事血液病臨床及實(shí)驗(yàn)研究，對(duì)惡性血液病的診斷治療有豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，主要專業(yè)方向多發(fā)性骨髓瘤等漿細(xì)胞疾病的診治。2012年榮獲北京地區(qū)“百名優(yōu)秀中青年醫(yī)師”。承擔(dān)多項(xiàng)國(guó)際、國(guó)內(nèi)骨髓瘤臨床試驗(yàn)，主持及參加NSFC、衛(wèi)生部、科技部重大專項(xiàng)等多項(xiàng)基金，主編著作1部，參編12部，第一作者發(fā)表文章40余篇。

多發(fā)性骨髓瘤在很多國(guó)家是發(fā)病率排列第二位的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，隨著治療手段的多樣化，對(duì)其生物學(xué)特性的不斷深入了解，多發(fā)性骨髓瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)也在不斷發(fā)生改變。從1975年的強(qiáng)調(diào)數(shù)值，到2011年的強(qiáng)調(diào)癥狀，再到2013年的再次強(qiáng)調(diào)數(shù)值，疾病診斷手段的不斷增多引起中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)不斷變化，包括流式細(xì)胞術(shù)對(duì)骨髓漿細(xì)胞單克隆屬性的鑒定，免疫固定電泳以及血清游離輕鏈對(duì)免疫球蛋白單克隆屬性的判定等。伴隨診斷標(biāo)準(zhǔn)的改變，治療人群也在發(fā)生改變。在1975年的國(guó)內(nèi)診斷標(biāo)準(zhǔn)中，約20%的患者得不到及時(shí)診斷，而在未來(lái)的診斷標(biāo)準(zhǔn)中會(huì)有一部分無(wú)癥狀型多發(fā)性骨髓瘤患者被提前診斷而進(jìn)入治療目標(biāo)人群。

多發(fā)性骨髓瘤 診斷標(biāo)準(zhǔn) 治療

Peking University Institute of Hematology,People's Hospital,Beijing100044,China.

This work was supported by the Major Project of National Science and Technology"Creation of Major New Drugs"(No.

2012ZX09303019),and NSFC(No.81372535).

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是惡性漿細(xì)胞疾病，年發(fā)病率約1.3～5/10萬(wàn)，在許多國(guó)家是發(fā)病率位居第二位的血液惡性腫瘤。男性多發(fā)于女性，中位發(fā)病年齡57～63歲，隨著我國(guó)老齡化社會(huì)的進(jìn)程，可以預(yù)期在中國(guó)的發(fā)病率將會(huì)進(jìn)一步上升。

1 2013版MM診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］

1.1 有癥狀骨髓瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)（滿足全部三條標(biāo)準(zhǔn)）

骨髓單克隆漿細(xì)胞比例≥10%a和/或組織活檢證明有漿細(xì)胞瘤；血清和（或）尿出現(xiàn)單克隆M蛋白b；骨髓瘤相關(guān)靶器官損害（至少一項(xiàng)或者多項(xiàng)）cde（a：在少數(shù)情況下，骨髓單克隆漿細(xì)胞比例＜10%，但能證實(shí)CRAB癥狀由克隆漿細(xì)胞引起，也可診斷。b：無(wú)血、尿M蛋白量的限制；如未檢測(cè)出M蛋白（診斷非分泌型MM），則需骨髓瘤單克隆漿細(xì)胞≥30%或活檢為漿細(xì)胞瘤并需要行免疫組化等證實(shí)κ或λ輕鏈限制性表達(dá)。c：靶器官的損害包括：校正血清鈣＞2.65 mmol/L，腎功能損害（肌酐＞177 μmmol/L），貧血（血紅蛋白低于正常下限20 g/L或＜100 g/L），溶骨性破壞，嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松或病理性骨折。其他類型的終末器官損害也偶有發(fā)生，且需要治療，若證實(shí)這些臟器的損害與骨髓瘤相關(guān)可進(jìn)一步支持診斷和分類。d：校正血清鈣（mg/dL）=血清鈣測(cè)定值（mg/dL）+［4-血清白蛋白（g/dL）］×0.8；或校正血清鈣（mmol/L）=血清鈣測(cè)定值（mmol/L）+［4-血清白蛋白（g/dL）］×0.02。e：若孤立的漿細(xì)胞瘤（活檢證實(shí)）或者單純彌漫的骨質(zhì)疏松（無(wú)骨折）作為單獨(dú)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，則需要骨髓單克隆漿細(xì)胞比例≥30%。）

1.2 無(wú)癥狀骨髓瘤（冒煙型骨髓瘤）的診斷標(biāo)準(zhǔn)

血清單克隆M蛋白≥30g/L和/或骨髓單克隆漿細(xì)胞比例≥10%，無(wú)相關(guān)器官及組織的損害（無(wú)終末器官損害，包括溶骨改變）。

1.3 意義未明單克隆免疫球蛋白增多癥（MGUS）診斷標(biāo)準(zhǔn)

同時(shí)滿足以下三條：1）血清單克隆M蛋白＜30 g/L；2）骨髓單克隆漿細(xì)胞比例＜10%；3）無(wú)相關(guān)器官及組織的損害（無(wú)終末器官損害，包括溶骨性改變）。

2 MM診斷標(biāo)準(zhǔn)的變遷

中國(guó)在骨髓瘤的診斷中經(jīng)歷了很大的變遷，從最早的強(qiáng)調(diào)數(shù)值、到2011年的強(qiáng)調(diào)癥狀、現(xiàn)在又再次強(qiáng)調(diào)數(shù)值經(jīng)歷了三個(gè)階段，在這個(gè)過(guò)程中所強(qiáng)調(diào)的數(shù)值也在不斷發(fā)生著變化。

1975年國(guó)內(nèi)的學(xué)者制定的標(biāo)準(zhǔn)是15%：血清單克隆免疫球蛋白（M蛋白）IgG＞35 g/L，IgA＞20 g/L，IgM＞15 g/L，IgD＞2 g/L，IgE＞2 g/L，或尿中單克隆免疫球蛋白（本周蛋白）＞1g/24h，兩條同時(shí)符合可診斷MM。北京大學(xué)血液病研究所的結(jié)果顯示1975年的國(guó)內(nèi)診斷標(biāo)準(zhǔn)敏感性低（79.1%）且存在分型的問(wèn)題［2］。由于定量的標(biāo)準(zhǔn)高，部分病例不符合診斷標(biāo)準(zhǔn)。此外，存在分型問(wèn)題，例如對(duì)于骨髓中漿細(xì)胞在65%，伴有病理性骨折而免疫球蛋白的數(shù)值未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)（例如M蛋白為IgAKappa，但I(xiàn)gA＜20 g/L）的患者，如按照1975年的診斷標(biāo)準(zhǔn)可診斷非分泌型MM，而此類患者診斷為寡分泌的IgAKappa型MM更恰當(dāng)（寡分泌是指M蛋白的含量低于30 g/L），現(xiàn)在已有研究證實(shí)寡分泌型的MM預(yù)后較差，可有明顯的骨質(zhì)破壞甚至病理性骨折，亦有明顯的髓外病變，如可有多發(fā)髓外漿細(xì)胞瘤。

2008年中國(guó)MM診治指南中在上述2001年WHO的標(biāo)準(zhǔn)上引入了最低診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］。最低診斷標(biāo)準(zhǔn)之所以能夠提出，是因?yàn)樵跐{細(xì)胞的克隆性界定上較前有了很大進(jìn)步，可以通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)或是免疫組化來(lái)確定其克隆性，因而對(duì)漿細(xì)胞數(shù)目的要求進(jìn)一步下降，也就是說(shuō)只要能證明是克隆性的漿細(xì)胞，有M蛋白（不再?gòu)?qiáng)調(diào)數(shù)值）、有CRAB（是指骨髓瘤相關(guān)的器官功能損害，包括高鈣血癥、腎功能不全、貧血、骨病、反復(fù)發(fā)作的細(xì)菌感染、淀粉樣變性以及高黏滯綜合征）就能診斷。但2008版的診斷標(biāo)準(zhǔn)相對(duì)較為復(fù)雜，既有主要標(biāo)準(zhǔn)、次要標(biāo)準(zhǔn)也有最低診斷標(biāo)準(zhǔn)。

為了進(jìn)一步簡(jiǎn)化明晰診斷標(biāo)準(zhǔn)，2011年中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診治指南對(duì)MM的診斷標(biāo)準(zhǔn)制定如下［4］：1）血/尿M蛋白（無(wú)血尿M蛋白量的限制。大多數(shù)病例IgG＞30 g/L或IgA＞25 g/L或24 h尿輕鏈＞1 g，但是有些有癥狀MM患者低于此水平）；2）骨髓單克隆漿細(xì)胞或者漿細(xì)胞瘤（單克隆漿細(xì)胞通常＞10%，但未設(shè)定最低閾值，因?yàn)榧s5%有癥狀MM患者骨髓漿細(xì)胞＜10%。但診斷非分泌型骨髓瘤時(shí)需要漿細(xì)胞≥10%。單克隆漿細(xì)胞需要行免疫組織化學(xué)染色證實(shí)κ或λ輕鏈限制性表達(dá)）；3）出現(xiàn)骨髓瘤相關(guān)器官或者組織損害（CRAB：高鈣血癥、腎功能不全、貧血、溶骨損害、高黏血癥、淀粉樣變性或者反復(fù)感染）。2011年修訂版的診斷標(biāo)準(zhǔn)中更加重視MM相關(guān)器官功能的損害（包括高鈣血癥、貧血、腎功能損害、骨病、淀粉樣變性以及反復(fù)發(fā)作的感染、高黏滯綜合征），在此基礎(chǔ)上出現(xiàn)單克隆漿細(xì)胞（流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)細(xì)胞表面輕鏈限制性表達(dá)、常伴有CD38及CD138的表達(dá)），單克隆的免疫球蛋白即可診斷，而不再要求漿細(xì)胞的數(shù)值以及免疫球蛋白的數(shù)值。對(duì)于無(wú)骨髓瘤相關(guān)器官功能損害的患者再根據(jù)骨髓中漿細(xì)胞的數(shù)值以及M蛋白的數(shù)值將其分為意義未明的單克隆免疫球蛋白增多癥以及冒煙型MM。

2011年新的診斷標(biāo)準(zhǔn)與2008年最低診斷相比具有100%的符合率，但會(huì)不會(huì)存在過(guò)度診斷的可能性？例如原發(fā)系統(tǒng)性淀粉樣變性的患者在2011版的診斷標(biāo)準(zhǔn)中難以和多發(fā)性骨髓瘤繼發(fā)淀粉樣變性相鑒別，2種疾病按2011版的診斷標(biāo)準(zhǔn)均可以診斷為MM，因?yàn)槎加蠧RAB即其中的淀粉樣變性，都存在M蛋白和克隆性的漿細(xì)胞。

因而在2013版中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診治指南中再次強(qiáng)調(diào)了10%的界值，而弱化了10%以下的概念，把10%以下的狀況放在了注釋里，同時(shí)強(qiáng)調(diào)要證實(shí)這種情況是由CRAB引起的。

3 診斷標(biāo)準(zhǔn)變遷對(duì)治療的影響

3.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)中數(shù)值的改變使得治療的人群范圍發(fā)生改變

在過(guò)高的診斷標(biāo)準(zhǔn)下，例如1975年的診斷標(biāo)準(zhǔn)下，將有20%左右的患者得不到及時(shí)的診斷，在此期間等待或不斷尋找治療的適應(yīng)癥。而在過(guò)低的診斷標(biāo)準(zhǔn)下，會(huì)有一些原發(fā)系統(tǒng)性淀粉樣變性的患者被診斷為MM，而原發(fā)系統(tǒng)性淀粉樣變性猝死率高達(dá)15%，需在治療前評(píng)估臟器是否累及以及累及的程度，對(duì)于有明確心臟累及的患者，應(yīng)慎用蒽環(huán)類藥物，如阿霉素。對(duì)于原發(fā)系統(tǒng)性淀粉樣變性而言，雖然腫瘤引起的危害大，但腫瘤的負(fù)荷少，在初診時(shí)合并周圍神經(jīng)病變比例高于MM，因而化療的療程以及劑量不應(yīng)與MM完全相同，尤其在使用易引起神經(jīng)病變的藥物如硼替佐米時(shí)，需要考慮減低劑量以及延長(zhǎng)用藥間隔。

3.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)中弱化CRAB帶來(lái)的治療變化

長(zhǎng)期以來(lái)CRAB一直是治療MM的必須條件，并藉此與無(wú)癥狀MM相鑒別。對(duì)于無(wú)癥狀MM建議僅隨訪，在出現(xiàn)CRAB以后進(jìn)行治療，這是因?yàn)榧韧闹委熌Ｊ较?，治療并未帶?lái)更多的生存獲益，但隨著新藥的不斷出現(xiàn)，例如來(lái)那度胺、帕馬度胺等，使得早期治療成為可能，已有臨床研究顯示早期應(yīng)用這些藥物可以帶來(lái)總體生存的獲益。同時(shí)，這種對(duì)診斷標(biāo)準(zhǔn)的弱化，導(dǎo)致更多的人群接受治療。

Mateos等［5］的研究表明，對(duì)于出現(xiàn)下列情況之一者，患者多在2年內(nèi)進(jìn)展為MM，屬于高危SMM。高危SMM的定義如下：1）漿細(xì)胞＞10%以及免疫球蛋白數(shù)值達(dá)到以下水平（IgG＞30 g/L，IgA＞20 g/L，輕鏈＞1g/ 24 h）；2）如果漿細(xì)胞＞10%或者Ig數(shù)值達(dá)到以上水平，意即以上條件僅達(dá)到1條，則需要骨髓中漿細(xì)胞群中95%為克隆性漿細(xì)胞或未受累輕鏈下降至少25%以上。臨床試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)在這些高?；颊咧惺褂肦D（來(lái)那度胺聯(lián)合地塞米松）治療患者的腫瘤進(jìn)展時(shí)間以及總體生存均可獲益，在隨訪40個(gè)月之后，使用來(lái)那度胺聯(lián)合地塞米松治療組3年的總體生存為94%，而無(wú)治療組的3年總體生存為80%（P=0.03），腫瘤無(wú)進(jìn)展比例在治療組為77%，而在無(wú)治療組為30%（P＜0.001）。故最近Rajkumar等［6］研究者提出，對(duì)于此類患者應(yīng)該直接診斷為MM并按照MM開(kāi)始治療，而不是診斷為SMM。這意味著在高危冒煙性骨髓瘤患者中再剝離出一部分進(jìn)行治療，同時(shí)，MM的診斷標(biāo)準(zhǔn)需要進(jìn)行進(jìn)一步的調(diào)整。盡管這些小樣本的研究（上述研究的總病例數(shù)119例）提示，在擴(kuò)大MM診斷人群中可對(duì)一些患者帶來(lái)生存的獲益，研究結(jié)果在一定程度上反映了早期治療的有效性，但受樣本量少等諸多因素的限制，結(jié)果仍需要通過(guò)多中心、大樣本、隨機(jī)對(duì)照的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。同時(shí)會(huì)存在如何準(zhǔn)確界定高危SMM人群，會(huì)不會(huì)在MGUS患者中造成過(guò)度治療的問(wèn)題，例如高免疫球蛋白以及高漿細(xì)胞代表疾病進(jìn)展快，那么具有高危的腫瘤生物學(xué)特性是不是可以也應(yīng)該早期治療？如，患者出現(xiàn)一些高危細(xì)胞遺傳學(xué)指證，17p-或是在G顯帶中發(fā)現(xiàn)13號(hào)染色體的缺失，這些患者是否應(yīng)該立即開(kāi)始治療，對(duì)于這一點(diǎn)尚未得到所有專家的認(rèn)同，也無(wú)研究結(jié)果顯示對(duì)這些患者早期干預(yù)后是否獲益。目前仍建議在此類患者中密切隨訪，一旦出現(xiàn)器官功能的損害即開(kāi)始治療。

4 結(jié)語(yǔ)

隨著骨髓瘤的新藥原來(lái)越多地面世，對(duì)這種疾病病理生理特點(diǎn)以及發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步深入了解，對(duì)骨髓瘤的預(yù)后分層將會(huì)越做越細(xì)［7-10］，未來(lái)面臨的可能不再是“多發(fā)性骨髓瘤”這一單一診斷，而是根據(jù)形態(tài)、免疫分型［11］、染色體［12-13］、分子生物學(xué)異常標(biāo)志以及分型提出的更為精確的診斷，而每一種診斷推薦的治療選擇也將更具有針對(duì)性［14-15］。

1 The Chinese medical doctor association branch of haematology department physicians,Hematology branch of Chinese Medical Association,Multiple myeloma working group in China.diagnosis and treatment guideline on Multiple myeloma(revised in 2013)[J].Chin J Intern Med,2013,52(9)：791-795.［中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)血液科醫(yī)師分會(huì),中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì),中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤工作組.中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診治指南(2013年修訂)[J].中華內(nèi)科雜志,2013,52(9)：791-795.］

2 Lu J,Huang XJ.A comparative analysis of three diagnostic criteria for multiple myeloma[J].Chin J Intern Med,51(2)：114-116.［路 瑾,黃曉軍.三種診斷標(biāo)準(zhǔn)對(duì)多發(fā)性骨髓瘤診斷的對(duì)比研究[J].中華內(nèi)科雜志, 2011,51(2)：114-116.］

3 Multiple myeloma working group in China.diagnosis and treatment guideline on Multiple myeloma[J].Chin J Intern Med,2008, 47(10)：869-872.［中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤工作組.中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診治指南[J].中華內(nèi)科雜志,2008,47(10)：869-872］

4 The Chinese medical doctor association branch of haematology department physicians,Hematology branch of Chinese Medical Association,Multiple myeloma working group in China.diagnosis and treatment guideline on Multiple myeloma(revised in 2011)[J].Chin J Intern Med,2011,50(10)：892-896.［中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)血液科醫(yī)師分會(huì),中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì),中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤工作組.中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診治指南(2011年修訂)[J].中華內(nèi)科雜志,2011,50(10)：892-896.］

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（2014-05-04收稿）

（2014-06-12修回）

（本文編輯：鄭莉）

The changes in the multiple myeloma diagnostic criteria and its impact on treatment

Jin LU
Correspondence to:Jin LU;E-mail:jin1lu@sina.com

Multiple myeloma(MM)was the second malignant hematological disease in many countries.There had continuing change in diagnostic criteria in MM,along with the more treatment methods and the understand of this disease.From 1975 to 2013,the change of diagnostic criteria experienced three stages.Firstly,we emphasized the numerical value in 1975,secondly,we emphasized the clonal characteristics of plasma cell and wakened the numerical value because of the FACS and immunofixation widespreadly used, thirdly,we emphasized the number again because of the differentiation of primary amyloidosis.Along with these changes,the target population had changed also,20%patients cannot be diagonsed if using criteria of 1975,and some asymptomatic MM may be diagnosed with MM in the future.

multiple myeloma(MM),diagnostic criteria,therapy

10.3969/j.issn.1000-8179.20140929

北京大學(xué)人民醫(yī)院北京大學(xué)血液病研究所（北京市100044）

*本文課題受科技部重大專項(xiàng)（編號(hào)：2012ZX09303019）和國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（編號(hào)：NSFC81372535）資助

路瑾 jin1lu@sina.com