Bcl—2與S100A6在不同子宮平滑肌腫瘤中的表達(dá)及意義

宋亭亭+李美蓉+雅玲

子宮平滑肌肉瘤（LMS）及30例富于細(xì)胞型子宮平滑肌瘤（CL）應(yīng)用免疫組化的方法檢測(cè)Bcl-2和S100A6蛋白的表達(dá)。結(jié)果 UL組、CL組Bcl-2蛋白陽性表達(dá)率明顯高于LMS組（P<0.05），UL組和CL組Bcl-2蛋白陽性表達(dá)率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；LMS組S100A6蛋白陽性表達(dá)率明顯高于UL組（P<0.05），LMS組S100A6蛋白陽性表達(dá)率明顯高于CL組（P<0.05）。結(jié)論 本研究結(jié)果提示，Bcl-2蛋白和S100A6蛋白的表達(dá)可能在子宮平滑肌腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。

[關(guān)鍵詞] 子宮平滑肌腫瘤；Bcl-2；S100A6

[中圖分類號(hào)] R737.33 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2014）14-0042-03

子宮平滑肌腫瘤是最常見的子宮腫瘤，常見于30～50歲婦女。子宮平滑肌腫瘤有良性、交界性與惡性之分，常見的良性腫瘤為子宮平滑肌瘤，惡性為子宮平滑肌肉瘤最常見，臨床上比較常見的交界性腫瘤為富于細(xì)胞型平滑肌瘤，其預(yù)后一般好，但組織病理學(xué)與平滑肌肉瘤難以鑒別，容易誤診，且近年來發(fā)病率顯著增高。本文通過Bcl-2及S100A6在不同平滑肌腫瘤中的表達(dá)為臨床病理診斷提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)，并以期為鑒別子宮平滑肌腫瘤良惡性提供輔助診斷指標(biāo)。

1資料與方法

1.1一般資料

選取山西醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)院2006～2012年手術(shù)切除且資料完整的良性平滑肌瘤30例，富于細(xì)胞型平滑肌瘤30例，平滑肌肉瘤10例。所有子宮平滑肌瘤組織蠟塊為4 μm切片，其病理診斷均根據(jù)已知的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2試劑

Bcl-2（兔抗人單克隆抗體）、S100A6（兔抗人單克隆抗體）、山羊抗兔二抗均購自武漢博士德生物公司。

1.3 免疫組化化學(xué)

石蠟標(biāo)本作4 μm連續(xù)切片，常規(guī)脫蠟及復(fù)水，PH6.0枸櫞酸液高壓熱修復(fù)，3%H2O2消除內(nèi)源性過氧化物酶20 min，5%BSA封閉，滴加一抗4℃過夜，滴加山羊抗兔二抗20 min，37℃滴加SABC30 min，后DAB顯色，蘇木素復(fù)染，脫水，樹膠封片。每次實(shí)驗(yàn)以PBS代替一抗作為陰性對(duì)照，以已知陽性片作為陽性對(duì)照。

1.4 免疫組化結(jié)果判定

Bcl-2的效應(yīng)產(chǎn)物為棕色顆粒，分布于細(xì)胞漿，S100A6效應(yīng)產(chǎn)物為棕色顆粒，分布于細(xì)胞核。在400倍鏡視野下隨機(jī)選取切片中至少5個(gè)區(qū)域，計(jì)數(shù)陽性染色細(xì)胞的百分?jǐn)?shù)，取其平均值為該切片的陽性細(xì)胞百分?jǐn)?shù)，可分為5級(jí)：0分：染色細(xì)胞<5%；1分：染色細(xì)胞5%～25%；2分：染色細(xì)胞25%～50%；3分：染色細(xì)胞：50%～75%；4分：染色細(xì)胞>75%。染色強(qiáng)度分為4級(jí)：0分：不顯色；1分：淺黃色；2分：棕黃色；3分：深棕色。兩者相加為最終免疫組化結(jié)果（0～1為-，2～3為+，4～5為++，6～7為+++）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟學(xué)件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理，計(jì)數(shù)資料的組間比較采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為0.05，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

在30例良性平滑肌瘤（UL）中，Bcl-2陽性表達(dá)28例（93.3%），S100A6陽性表達(dá)9例（30.0%）；30例富于細(xì)胞型平滑肌瘤（CL）中，Bcl-2陽性表達(dá)27例（90.0%），S100A6陽性表達(dá)17例（56.7%）；10例子宮平滑肌肉瘤（LMS）中，Bcl-2陽性表達(dá)4例（40.0%），S100A6的陽性表達(dá)9例（90.0%）。UL組Bcl-2表達(dá)陽性率明顯高于LMS組（P<0.05﹚，CL組Bcl-2表達(dá)陽性率明顯高于LMS組（P<0.05﹚；CL組S100A6表達(dá)陽性率明顯高于UL組（P<0.05﹚，LMS組S100A6表達(dá)陽性率明顯高于UL組、CL組（P<0.05﹚。見表1、2。

3討論

子宮平滑肌腫瘤是婦科最常見的腫瘤，由平滑肌和結(jié)締組織組成，常見于30～50歲婦女，據(jù)尸檢統(tǒng)計(jì)，30歲以上的婦女約20%有子宮肌瘤。因肌瘤多無或很少有癥狀，臨床報(bào)道發(fā)病率遠(yuǎn)低于肌瘤真實(shí)發(fā)病率[1]。其組織學(xué)分為三大類：良性子宮平滑肌瘤（UL），子宮平滑肌肉瘤（LMS），交界性子宮平滑肌瘤（CL）。子宮肉瘤少見，惡性程度高，占子宮惡性腫瘤的2%-4%，占女性生殖道惡性腫瘤的1%[1]，大多數(shù)預(yù)后極差。交界性子宮平滑肌腫瘤有多種類型，富于細(xì)胞型子宮平滑肌瘤是交界性子宮平滑肌瘤中的一種[2]，占子宮平滑肌腫瘤的3.7%[3]，具有生長(zhǎng)迅速、容易復(fù)發(fā)及具有惡變傾向的特點(diǎn)。目前其發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。富于細(xì)胞型子宮肌瘤雖然臨床表現(xiàn)為良性，但是在短期內(nèi)增長(zhǎng)迅速，應(yīng)盡早手術(shù)或術(shù)后加強(qiáng)隨訪[4]，在組織病理學(xué)上，因鏡下細(xì)胞可異常豐富，甚至出現(xiàn)個(gè)別異型細(xì)胞[5]，與平滑肌肉瘤難以鑒別，容易誤診，且近年來發(fā)病率顯著提高，因而給日常診療工作帶來很大的困難。

Bcl-2蛋白是Bcl-2 原癌基因的編碼產(chǎn)物，可以促進(jìn)細(xì)胞的存活。Bcl-2蛋白家族成員中有些促進(jìn)凋亡，如Bad，有些阻止細(xì)胞凋亡，如Bcl-2。有些細(xì)胞因?yàn)槿狈I(yíng)養(yǎng)因素或者因?yàn)槠渌碳?，從而凋亡，而Bcl-2通過在體內(nèi)或體外增加其表達(dá)產(chǎn)物，能夠抑制細(xì)胞的凋亡，還有細(xì)胞通常是由于生長(zhǎng)因子的需求而進(jìn)行復(fù)制的，而Bcl-2蛋白可以降低細(xì)胞對(duì)生長(zhǎng)因子的需求[6]。有資料顯示，Bcl-2表達(dá)陽性率高的細(xì)胞不僅壽命長(zhǎng)，而且細(xì)胞凋亡進(jìn)程緩慢，從而引起細(xì)胞的堆積，繼而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生[7]。因此，Bcl-2蛋白對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)起到重要的作用。本研究顯示Bcl-2在UL和CL組織中的表達(dá)高于LMS組，推測(cè)Bcl-2在UL、CL的生長(zhǎng)中發(fā)揮重要的作用。由以上可見，在良性腫瘤及交界性腫瘤中Bcl-2呈高表達(dá)，在惡性腫瘤中呈低表達(dá)，隨著惡性程度的升高，其表達(dá)越低，說明CL是有別于惡性腫瘤的。

S100A6是鈣結(jié)合蛋白S100家族成員之一，是由Kuznicki和Filipek最先在Ehrlich腹水瘤中檢驗(yàn)出來的[8]。S100A6在人體內(nèi)參與細(xì)胞周期活動(dòng)、腫瘤生長(zhǎng)、細(xì)胞分化及細(xì)胞外基質(zhì)分泌活動(dòng)等，以上這些生物學(xué)功能都是通過與靶蛋白及鈣離子的相互作用而發(fā)生的。S100蛋白家族是一類非泛素化、EF-手型鈣結(jié)合蛋白，其在細(xì)胞內(nèi)的分布很廣泛，其分布受細(xì)胞分裂狀態(tài)和鈣離子濃度的影響，當(dāng)細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度或細(xì)胞分裂狀態(tài)變化時(shí)，細(xì)胞進(jìn)入S期的時(shí)間也不一樣，S100A6的分布也會(huì)發(fā)生變化[9]。S100A6對(duì)卵巢子宮異位內(nèi)膜的凋亡起到抑制作用[10]；在惡性程度高、淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移的宮頸癌組織中，S100A6蛋白的表達(dá)明顯升高[11]；骨肉瘤患者術(shù)后生存時(shí)間的長(zhǎng)短，不僅取決于腫瘤的轉(zhuǎn)移程度，還取決于S100A6在骨肉瘤中的表達(dá)[12]。在胃癌中S100A6呈現(xiàn)高表達(dá)；S100A6通過對(duì)乳腺細(xì)胞MCF-7的生物學(xué)促進(jìn)作用，參與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展[13]；在惡性程度高、淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移的甲狀腺組織中S100A6呈現(xiàn)出高表達(dá)[14]。在肝癌、黑色素瘤、結(jié)直腸腫瘤、胃癌、乳腺癌、甲狀腺癌中，S100A6呈現(xiàn)高表達(dá)，由此，推測(cè)S100A6的異常表達(dá)與腫瘤的增殖和分化有著千絲萬縷的關(guān)系。目前S100A6在子宮平滑肌腫瘤中的研究較少，本實(shí)驗(yàn)研究表明：S100A6蛋白表達(dá)陽性率在LMS組顯著高于UL組（P<0.05﹚和CL組﹙P<0.05﹚，S100A6在惡性子宮平滑肌腫瘤中的表達(dá)中染色程度深，表達(dá)增強(qiáng)，與S100A6在其他惡性腫瘤如骨肉瘤、黑色素瘤等有一致性，而在良性子宮平滑肌腫瘤中呈現(xiàn)出低表達(dá)，提示S100A6的異常表達(dá)與惡性腫瘤細(xì)胞的增殖和分化有密切的關(guān)系。

綜上所述，Bcl-2蛋白的表達(dá)隨子宮平滑肌腫瘤的惡性程度的增加而降低，S100A6的表達(dá)隨子宮平滑肌腫瘤惡性程度的增加而增加，故在USMT中應(yīng)用免疫組化檢測(cè)Bcl-2、S100A6的表達(dá)可提示腫瘤的良惡性，為臨床提供診斷依據(jù)。另外可進(jìn)一步證明，子宮富于細(xì)胞型平滑肌瘤可能是一種介于良惡性子宮平滑肌腫瘤間的特殊類型的腫瘤。

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[13] 游莉，徐蘭蘭，郭元元，等. 重組人S100A6促進(jìn)人乳腺癌細(xì)胞MCF-7的增殖和遷移侵襲并抑制其凋亡[J]. 中國(guó)細(xì)胞生物學(xué)學(xué)報(bào)， 2011，33（7）：746-751.

[14] 李志鋒， 劉進(jìn)忠， 李冠軍，等. S100A6蛋白在甲狀腺癌中檢測(cè)的意義[J]. 中國(guó)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)，2013，（8）：284-285.

（收稿日期：2014-02-17）

S100A6是鈣結(jié)合蛋白S100家族成員之一，是由Kuznicki和Filipek最先在Ehrlich腹水瘤中檢驗(yàn)出來的[8]。S100A6在人體內(nèi)參與細(xì)胞周期活動(dòng)、腫瘤生長(zhǎng)、細(xì)胞分化及細(xì)胞外基質(zhì)分泌活動(dòng)等，以上這些生物學(xué)功能都是通過與靶蛋白及鈣離子的相互作用而發(fā)生的。S100蛋白家族是一類非泛素化、EF-手型鈣結(jié)合蛋白，其在細(xì)胞內(nèi)的分布很廣泛，其分布受細(xì)胞分裂狀態(tài)和鈣離子濃度的影響，當(dāng)細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度或細(xì)胞分裂狀態(tài)變化時(shí)，細(xì)胞進(jìn)入S期的時(shí)間也不一樣，S100A6的分布也會(huì)發(fā)生變化[9]。S100A6對(duì)卵巢子宮異位內(nèi)膜的凋亡起到抑制作用[10]；在惡性程度高、淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移的宮頸癌組織中，S100A6蛋白的表達(dá)明顯升高[11]；骨肉瘤患者術(shù)后生存時(shí)間的長(zhǎng)短，不僅取決于腫瘤的轉(zhuǎn)移程度，還取決于S100A6在骨肉瘤中的表達(dá)[12]。在胃癌中S100A6呈現(xiàn)高表達(dá)；S100A6通過對(duì)乳腺細(xì)胞MCF-7的生物學(xué)促進(jìn)作用，參與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展[13]；在惡性程度高、淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移的甲狀腺組織中S100A6呈現(xiàn)出高表達(dá)[14]。在肝癌、黑色素瘤、結(jié)直腸腫瘤、胃癌、乳腺癌、甲狀腺癌中，S100A6呈現(xiàn)高表達(dá)，由此，推測(cè)S100A6的異常表達(dá)與腫瘤的增殖和分化有著千絲萬縷的關(guān)系。目前S100A6在子宮平滑肌腫瘤中的研究較少，本實(shí)驗(yàn)研究表明：S100A6蛋白表達(dá)陽性率在LMS組顯著高于UL組（P<0.05﹚和CL組﹙P<0.05﹚，S100A6在惡性子宮平滑肌腫瘤中的表達(dá)中染色程度深，表達(dá)增強(qiáng)，與S100A6在其他惡性腫瘤如骨肉瘤、黑色素瘤等有一致性，而在良性子宮平滑肌腫瘤中呈現(xiàn)出低表達(dá)，提示S100A6的異常表達(dá)與惡性腫瘤細(xì)胞的增殖和分化有密切的關(guān)系。

綜上所述，Bcl-2蛋白的表達(dá)隨子宮平滑肌腫瘤的惡性程度的增加而降低，S100A6的表達(dá)隨子宮平滑肌腫瘤惡性程度的增加而增加，故在USMT中應(yīng)用免疫組化檢測(cè)Bcl-2、S100A6的表達(dá)可提示腫瘤的良惡性，為臨床提供診斷依據(jù)。另外可進(jìn)一步證明，子宮富于細(xì)胞型平滑肌瘤可能是一種介于良惡性子宮平滑肌腫瘤間的特殊類型的腫瘤。

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[14] 李志鋒， 劉進(jìn)忠， 李冠軍，等. S100A6蛋白在甲狀腺癌中檢測(cè)的意義[J]. 中國(guó)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)，2013，（8）：284-285.

（收稿日期：2014-02-17）

S100A6是鈣結(jié)合蛋白S100家族成員之一，是由Kuznicki和Filipek最先在Ehrlich腹水瘤中檢驗(yàn)出來的[8]。S100A6在人體內(nèi)參與細(xì)胞周期活動(dòng)、腫瘤生長(zhǎng)、細(xì)胞分化及細(xì)胞外基質(zhì)分泌活動(dòng)等，以上這些生物學(xué)功能都是通過與靶蛋白及鈣離子的相互作用而發(fā)生的。S100蛋白家族是一類非泛素化、EF-手型鈣結(jié)合蛋白，其在細(xì)胞內(nèi)的分布很廣泛，其分布受細(xì)胞分裂狀態(tài)和鈣離子濃度的影響，當(dāng)細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度或細(xì)胞分裂狀態(tài)變化時(shí)，細(xì)胞進(jìn)入S期的時(shí)間也不一樣，S100A6的分布也會(huì)發(fā)生變化[9]。S100A6對(duì)卵巢子宮異位內(nèi)膜的凋亡起到抑制作用[10]；在惡性程度高、淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移的宮頸癌組織中，S100A6蛋白的表達(dá)明顯升高[11]；骨肉瘤患者術(shù)后生存時(shí)間的長(zhǎng)短，不僅取決于腫瘤的轉(zhuǎn)移程度，還取決于S100A6在骨肉瘤中的表達(dá)[12]。在胃癌中S100A6呈現(xiàn)高表達(dá)；S100A6通過對(duì)乳腺細(xì)胞MCF-7的生物學(xué)促進(jìn)作用，參與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展[13]；在惡性程度高、淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移的甲狀腺組織中S100A6呈現(xiàn)出高表達(dá)[14]。在肝癌、黑色素瘤、結(jié)直腸腫瘤、胃癌、乳腺癌、甲狀腺癌中，S100A6呈現(xiàn)高表達(dá)，由此，推測(cè)S100A6的異常表達(dá)與腫瘤的增殖和分化有著千絲萬縷的關(guān)系。目前S100A6在子宮平滑肌腫瘤中的研究較少，本實(shí)驗(yàn)研究表明：S100A6蛋白表達(dá)陽性率在LMS組顯著高于UL組（P<0.05﹚和CL組﹙P<0.05﹚，S100A6在惡性子宮平滑肌腫瘤中的表達(dá)中染色程度深，表達(dá)增強(qiáng)，與S100A6在其他惡性腫瘤如骨肉瘤、黑色素瘤等有一致性，而在良性子宮平滑肌腫瘤中呈現(xiàn)出低表達(dá)，提示S100A6的異常表達(dá)與惡性腫瘤細(xì)胞的增殖和分化有密切的關(guān)系。

綜上所述，Bcl-2蛋白的表達(dá)隨子宮平滑肌腫瘤的惡性程度的增加而降低，S100A6的表達(dá)隨子宮平滑肌腫瘤惡性程度的增加而增加，故在USMT中應(yīng)用免疫組化檢測(cè)Bcl-2、S100A6的表達(dá)可提示腫瘤的良惡性，為臨床提供診斷依據(jù)。另外可進(jìn)一步證明，子宮富于細(xì)胞型平滑肌瘤可能是一種介于良惡性子宮平滑肌腫瘤間的特殊類型的腫瘤。

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（收稿日期：2014-02-17）