新型地氯雷他定酰胺衍生物的合成及其利尿活性*

解曉帥，穆帥，譚初兵，周植星，劉登科，徐為人

(1.天津醫(yī)科大學(xué)研究生院，天津 300070;2.天津市第一中心醫(yī)院藥學(xué)部，天津 300192; 3.天津大學(xué)化工學(xué)院，天津300072;4.天津藥物研究院，天津 300193)

新型地氯雷他定酰胺衍生物的合成及其利尿活性*

解曉帥1，2，穆帥3，4，譚初兵4，周植星4，劉登科4，徐為人4

(1.天津醫(yī)科大學(xué)研究生院，天津 300070;2.天津市第一中心醫(yī)院藥學(xué)部，天津 300192; 3.天津大學(xué)化工學(xué)院，天津300072;4.天津藥物研究院，天津 300193)

以地氯雷他定和對硝基苯甲酰氯為原料，三乙胺為縛酸劑，經(jīng)N-?；磻?yīng)制得{4-［8-氯-5H-苯并［5，6］環(huán)庚并［1，2-b］吡啶-11(6H)-亞基］哌啶-1-基}(4-硝基苯基)甲酮(3);3在酸性條件下經(jīng)SnCl2還原得中間體(4)。以吡啶為縛酸劑和溶劑，4與烷基酰氯(或苯酰氯)經(jīng)酰化反應(yīng)合成了7個(gè)具有潛在AVP-V2受體拮抗活性的新型地氯雷他定酰胺衍生物(6a～6g)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和HR-MS表征。SD大鼠利尿活性實(shí)驗(yàn)表明，6a～6g均有一定的利尿活性，其中N-【4-{4-［8-氯-5H-苯并［5，6］環(huán)庚烷并［1，2-b］吡啶-11(6H)-亞基］哌啶-1-羰基}苯基】丙酰胺的利尿活性與托伐普坦相當(dāng)。

地氯雷他定;酰胺衍生物;AVP-V2受體拮抗劑;合成;利尿活性

低鈉血癥是臨床上常見的一種電解質(zhì)紊亂癥狀［1-2］，其誘因主要是由于精氨酸加壓素(AVP)分泌失調(diào)［3］。V2受體位于腎臟集合管細(xì)胞，拮抗AVP與V2受體結(jié)合能夠增加自由水的排出，并且對電解質(zhì)的代謝沒有顯著影響。因此，V2受體拮抗劑是治療低鈉血癥的理想藥物，并在治療心力衰竭［4］和抗利尿激素分泌失調(diào)綜合癥［5］等與體液潴留相關(guān)的疾病中發(fā)揮著重要作用。

地氯雷他定(1)是一種非鎮(zhèn)靜性的長效三環(huán)類抗組胺藥［6］。對其衍生物的生物活性研究大多局限于抗腫瘤［7］和抗組胺［8］等方面，利尿活性的研究報(bào)道相對較少。

本文以1和對硝基苯甲酰氯(2)為原料，三乙胺為縛酸劑，經(jīng)N-?；磻?yīng)制得{4-［8-氯-5H-苯并［5，6］環(huán)庚并［1，2-b］吡啶-11(6H)-亞基］哌啶-1-基}(4-硝基苯基)甲酮(3);3在酸性條件下經(jīng)SnCl2還原得中間體(4)。以吡啶為縛酸劑和溶劑，4與烷基酰氯(5a～5e)或甲苯基酰氯(5f和5g)發(fā)生?；磻?yīng)合成了7個(gè)具有潛在AVPV2受體拮抗活性的新型地氯雷他定酰胺衍生物(6a～6g，Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和HRMS表征。并研究了6a～6g對大鼠的利尿活性。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

YRT-3型熔點(diǎn)儀(溫度未校正);Lab Alliance Series-1500型液相色譜儀;BRUKER AV-400型核磁共振儀(400 MHz，CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo));Varian QFT-ESI型質(zhì)譜儀。

1，工業(yè)品，北京大田豐拓化學(xué)技術(shù)有限公司;其余所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1)3的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入1 100.0 g(322 mmol)和二氯甲烷500 mL，攪拌使其溶解;于0℃加入三乙胺48.0 g(48 mmol)，緩慢滴加2 59.8 g(322 mmol)，滴畢，反應(yīng)3 h［TLC跟蹤，展開劑:A=V (石油醚)∶V(乙酸乙酯)=3∶1］。反應(yīng)液用水(3×500 mL)洗滌，分液，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑得淡黃色固體，用300 mL乙醇打漿精制得淡黃色固體3 140.2 g，收率94.7%，純度98.9%(HPLC歸一化法，下同)，m.p.188.2℃～189.0℃;1H NMR(DMSO-d6)δ:2.18～2.32(m，2H)，2.41(br s，1H)，2.79～2.84(m，2H)，3.17～3.36(m，6H)，3.97(br s，1H)，7.05～7.32(m，4H)，7.54～7.57(m，1H)，7.68(d，J=8.4 Hz，2H)，8.25～8.36(m，3H); HR-MS m/z:Calcd for C26H22N3O3Cl{［M+ H］+}460.142 2，found 460.142 7。

(2)4的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入3 100.0 g(217 mmol)，乙醇600 mL和鹽酸150 mL，加熱(50℃)攪拌使其溶解;緩慢滴加SnCl2·2H2O 171.0 g(760 mmol)的乙醇(400 mL)溶液，滴畢，反應(yīng)5 h(TLC跟蹤，展開劑:A=1∶1)。減壓蒸除溶劑，剩余物倒入1 L冰水中，用濃氫氧化鈉調(diào)至pH 10，用二氯甲烷(5×300mL)萃取，合并有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥過夜。減壓蒸餾得淡黃色固體，用乙醇(500 mL)重結(jié)晶得白色固體4 71.4 g，收率76.5%，純度99.5%;1H NMRδ:2.38～2.56(m，4H)，2.75～2.87(m，2H)，3.20～3.42(m，4H)，3.82(s，2H)，3.94(br s，2H)，6.59～6.62(m，2H)，7.06～7.15(m，4H)，7.22～7.26(m，2H)，7.40～7.43(q，J=3.2 Hz，1H)，8.37～8.38(d，J=3.6 Hz，1H);HR-MS m/z:Calcd for C26H24N3OCl{［M+H］+}430.168 1，found 430.167 9。

(3)6a～6g的合成

在反應(yīng)瓶中加入4 5.0 g(12 mmol)和吡啶20 mL，攪拌使其溶解;于0℃滴加5a～5g 12 mmol，滴畢，反應(yīng)2 h～4 h(TLC檢測，展開劑:A= 3∶1)。倒入60 mL水中，過濾，濾餅經(jīng)硅膠柱層析［洗脫劑:V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=4∶1］純化得6a～6g。

N-【4-{4-［8-氯-5H-苯并［5，6］環(huán)庚烷并［1，2-b］吡啶-11(6H)-亞基］哌啶-1-羰基}苯基】乙酰胺(6a):淡黃色固體，收率81.8%，純度98.7%，m.p.144.6℃～146.8℃;1H NMRδ:2.08(s，3H)，2.14～2.55(m，4H)，2.77～2.90(m，2H)，3.27～3.43(m，4H)，3.66(br s，1H)，4.13(br s，1H)，7.12～7.17(m，4H)，7.31～7.33(d，J=8.4 Hz，2H)，7.43～7.48(t，J= 4.8 Hz，3H)，7.92(s，1H)，8.39(s，1H);HRMS m/z:Calcd for C28H26N3O2Cl{［M+H］+} 472.178 6，found 472.178 6。

N-【4-{4-［8-氯-5H-苯并［5，6］環(huán)庚烷并［1，2-b］吡啶-11(6H)-亞基］哌啶-1-羰基}苯基】丙酰胺(6b):白色固體，收率35.4%，純度97.3%，m.p.92.8℃～94.5℃;1H NMRδ:1.23～1.25 (m，5H)，2.27～2.53(m，4H)，2.76～2.89 (m，2H)，3.31～3.43(m，4H)，3.70(br s，1H)，4.13(br s，1H)，7.10～7.16(m，4H)，7.32～7.34(d，J=8.4 Hz，2H)，7.44～7.51(q，J=8.8 Hz，3H)，7.78(s，1H)，8.40(s，1H); HR-MS m/z:Calcd for C29H28N3O2Cl{［M+H］+} 486.194 3，found 486.194 5。

N-【4-{4-［8-氯-5H-苯并［5，6］環(huán)庚烷并［1，2-b］吡啶-11(6H)-亞基］哌啶-1-羰基}苯基】丁酰胺(6c):白色固體，收率75.0%，純度97.9%，m.p.115.6℃～117.8℃;1H NMRδ:0.92～1.00(m，3H)，1.62～1.78(m，2H)，2.25～2.53(m，6H)，2.77～2.90(m，2H)，3.23～3.43(m，4H)，3.66(br s，1H)，4.13(br s，1H)，7.08～7.17(m，4H)，7.32～7.34(d，J=8.4 Hz，2H)，7.43～7.51(q，3H)，7.73(s，1H)，8.39 (s，1H);HR-MS m/z:Calcd forC30H30N3O2Cl {［M+H］+}500.209 9，found 500.209 4。

N-【4-{4-［8-氯-5H-苯并［5，6］環(huán)庚烷并［1，2-b］吡啶-11(6H)-亞基］哌啶-1-羰基}苯基】異丁酰胺(6d):白色固體，收率87.1%，純度98.0%，m.p.127.8℃～130.2℃;1H NMRδ:1.21～1.26(m，6H)，2.37～2.67(m，5H)，2.76～2.89(m，2H)，3.28～3.43(m，4H)，3.66(br s，1H)，4.12(br s，1H)，7.08～7.16(m，4H)，7.32～7.34(t，J=4.4 Hz，2H)，7.43～7.53(q，J=13.2 Hz，3H)，7.77(s，1H)，8.39(s，1H); HR-MS m/z:Calcd for C30H30N3O2Cl{［M+H］+} 500.210 1，found 500.209 4。

3-氯-N-【4-{4-［8-氯-5H-苯并［5，6］環(huán)庚烷并［1，2-b］吡啶-11(6H)-亞基］哌啶-1-羰基}苯基】丙酰胺(6e):淡黃色固體，收率85.0%，純度99.2%，m.p.204.8℃～207.6℃;1H NMRδ: 2.15～2.20(m，2H)，2.29～2.64(m，6H)，2.77～2.90(m，2H)，3.25～3.44(m，4H)，3.61～3.69 (m，3H)，4.15(br s，1H)，7.10～7.17(m，4H)，7.32～7.34(d，2H，J=8.4 Hz)，7.43～7.49(m，3H)，7.95(s，1H)，8.39～8.39(d，J=2.8 Hz，1H);HR-MS m/z:Calcd for C29H27N3O2Cl2{［M+ H］+}520.155 3，found 520.155 3。

2-甲基-N-【4-{4-［8-氯-5H-苯并［5，6］環(huán)庚烷并［1，2-b］吡啶-11(6H)-亞基］哌啶-1-羰基}苯基】苯甲酰胺(6f):淡黃色固體，收率96.1%，純度98.2%，m.p.130.9℃～134.1℃;1H NMRδ: 2.32～2.52(m，7H)，2.82～2.86(m，2H)，3.26～3.40(m，4H)，3.70(br s，1H)，4.10(s，1H)，7.10～7.26(m，6H)，7.32～7.46(m，5H)，7.62～7.64(d，J=8.4 Hz，2H)，7.49(s，1H)，8.39(s，1H);HR-MS m/z:Calcd for C34H30N3O2Cl {［M+H］+}548.209 9，found 548.209 5。

4-甲基-N-【4-{4-［8-氯-5H-苯并［5，6］環(huán)庚烷并［1，2-b］吡啶-11(6H)-亞基］哌啶-1-羰基}苯基】苯甲酰胺(6g):白色固體，收率80.9%，純度99.4%，m.p.253.1℃～254.9℃;1H NMRδ: 2.38～2.57(m，7H)，2.77～2.87(m，2H)，3.28～3.38(m，4H)，3.70(br s，1H)，4.11(br s，1H)，7.08～7.11(m，4H)，7.24～7.27(t，J=5.8 Hz，2H)，7.38～7.43(m，3H)，7.62～7.64(d，J=8.4 Hz，2H)，7.75～7.77(d，J= 8.0 Hz，2H)，8.00(s，1H)，8.38(s，1H);HR-MS m/z:Calcd for C34H30N3O2Cl{［M+H］+} 548.209 9，found 548.210 4。

表1 6a～6g的大鼠利尿?qū)嶒?yàn)數(shù)據(jù)Table 1 Indiuretic test data of 6a～6g

1.3 利尿活性測定［9］

以SD大鼠為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，托伐普坦為陽性藥組，45只大鼠隨機(jī)分為9組，每組5只，給藥劑量50 mg·kg-1，給藥前灌胃5%體重量的生理鹽水，以增加水負(fù)荷。對照組給予相同量的水，灌胃給藥。大鼠放置在代謝籠中，收集自發(fā)性尿。每只大鼠分別在0 h～2 h，2 h～4 h，4 h～8 h以及8 h～20 h幾個(gè)時(shí)間段收集尿液量，量筒定量。各計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(M±S.D.)表示。

2 結(jié)果與討論

2.1 合成

(1)3的合成

1和2 在低溫下的反應(yīng)屬于N-酰基化反應(yīng)。該反應(yīng)放熱劇烈，必須小心控制。反應(yīng)溫度過高和加料速度過快都會(huì)使3質(zhì)量降低。因此，采用將2溶于溶媒后逐滴滴入冰水浴冷卻的反應(yīng)體系中的方法制備3。

(2)6的合成

6的合成與3類似。采用吡啶作為溶媒和縛酸劑能得到較高的收率。3還原硝基得4，方法有許多種，其中鈀碳催化加氫法反應(yīng)迅速、后處理簡便，是最常用的方法之一［10］。但由于3的母核上有氯取代，用鈀碳催化還原很容易發(fā)生脫鹵現(xiàn)象［11］。因此，本文以SnCl2作還原劑，乙醇為溶媒，在酸性條件下還原硝基。

2.2 6a～6g的利尿活性

陽性藥，空白對照及6a～6g對大鼠的利尿?qū)嶒?yàn)數(shù)據(jù)見表1。由表1可見，6a～6g均有一定的利尿活性，且具有起效慢和作用時(shí)間長的特點(diǎn)。其中，6b在0 h～20 h的總利尿量已接近陽性對照藥托伐普坦。

2.3 構(gòu)效關(guān)系

初步構(gòu)效關(guān)系分析表明，當(dāng)R為乙基時(shí)，6b體現(xiàn)出較強(qiáng)的利尿作用，當(dāng)R為鹵素原子時(shí)，6e效果不明顯;苯環(huán)上對位甲基取代(6g)比鄰位取代(6f)效果好。另外由于新化合物的數(shù)量有限，構(gòu)效關(guān)系的研究還在繼續(xù)進(jìn)行中。

3 結(jié)論

合成了7個(gè)具有潛在AVP-V2受體拮抗活性的新型地氯雷他定酰胺衍生物(6a～6g)。SD大鼠利尿活性實(shí)驗(yàn)表明，6a～6g均有一定的利尿活性，其中6b的利尿活性與托伐普坦相當(dāng)。

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Synthesis and Diuretic Activities of Novel Am ide Derivatives of Desloratadine

XIE Xiao-shuai1，2，MU Shuai3，4，
TAN Chu-bing4，ZHOU Zhi-xing4，LIU Deng-ke4，XUWei-ren4

(1.Graduate School，Tianjin Medical University，Tianjin 300070，China;2.Pharmaceutical Department，Tianjin First Central Hospital，Tianjin 300192，China;3.School of Chemical Engineering and Technology，Tianjin University，Tianjin 300072，China;4.Tianjin Institute of Pharmaceutical Research，Tianjin 300193，China)

【4-{8-Chloro-5H-benzo［5，6］cyclohepta［1，2-b］pyridin-11(6H)-ylidene}piperidin-1-yl】(4-nitrophenyl)methanone(3)was prepared by N-acylation of Desloratadine with 4-nitrobenzoyl chloride using triethylamin as the acid acceptor.3 was reduced under acidic condition to obtain an intermediate(4)，using SnCl2as the reducing agent.Seven novel potential inhibition of the AVP-V2receptors，the amide derivatives of Desloratadine(6a～6g)，were synthesized by acylation reaction of4 with alkyl chloride or arylacetyechloride using pyridine as the acid acceptor and solvent.The structureswere characterized by1H NMR and HR-MS.The SD rats diuretic tests indicated that 6a～6g exhibited diuretic activities to some extent，and the diuretic activity of N-【4-【4-{8-chloro-5H-benzo［5，6］cyclohepta［1，2-b］pyridin-11(6H)-ylidene}piperidine-1-carbonyl】phenyl】propionamide corresponded to tolvaptan.

Desloratadine;amide derivative;AVP-V2receptor antagonist;synthesis;diuretic activity

O623.626;R914.5

A

1005-1511(2014)02-0144-04

2013-04-26;

2013-12-20

國家重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)(2011ZX09401-009);國家科技重大專項(xiàng)“重大新藥創(chuàng)制”課題(2013ZX09102104)

解曉帥(1981-)，女，漢族，天津人，碩士研究生，主要從事新藥和臨床藥學(xué)的研究。E-mail:hsxiexiaoshuai@163.com

劉登科，研究員，Tel.022-23006856，E-mail:liudk@tjipr.com;徐為人，博士，研究員，E-mail:xuwr@tjipr.com