避孕疫苗還有多遠？

常聰

從生育的角度來說，人類，絕對是一種麻煩的動物。

很多動物一年中只有在特定的季節(jié)才會發(fā)情并交配，通常發(fā)情季節(jié)在春季或者秋季，這樣，它們每年受孕的機會只有可憐的一兩次。在這一點上，人很“奇怪”，每一個月，女性都可以受孕，也就是說，如果不加節(jié)制，除去懷孕周期，一位女性每年都可以生育一次。

光是想一想，這樣的結(jié)果就讓人恐懼。特別是進入現(xiàn)代社會以后，很多女性不再愿意照顧成群的孩子，她們要工作、要社交，想實現(xiàn)這些想法，首先需要解決的問題就是避孕。

各種避孕器具和藥物應(yīng)運而生，不過，很多女性還是覺得目前可用的避孕方式不夠“完美”： 避孕藥？記不住吃。避孕環(huán)？有顧慮。杜蕾斯？嗯……能不能不用啊？由于種種原因，避孕失敗引起的意外懷孕非常常見，意外懷孕后，大多數(shù)女性選擇人工流產(chǎn)，盡管通過麻醉的方式可以避免人工流產(chǎn)手術(shù)過程的痛苦，但流產(chǎn)手術(shù)對女性身體還是可能帶來各種損傷。與西方發(fā)達國家相比，中國人工流產(chǎn)率非常高，其中重復(fù)流產(chǎn)率也非常高。

有沒有可能出現(xiàn)一種不用定期服用、不傷害夫妻樂趣又能高效避孕的方法呢？現(xiàn)在，避孕疫苗可能是最容易實現(xiàn)的一種“完美”避孕方式。

避孕疫苗的設(shè)想，是從千萬不幸的故事開始的。越來越多現(xiàn)代人深受不孕不育的困擾，科學(xué)家在不孕不育的人群中研究發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致不孕不育的部分原因是女性的免疫系統(tǒng)將男性的精子認為是危險的“入侵異物”而進行了攻擊。這被研究者戲稱為“上帝開展的避孕試驗”。

這個發(fā)現(xiàn)在很大程度上啟發(fā)了免疫避孕的研究。免疫避孕，就是探索如何利用免疫系統(tǒng)抑制受精、以及受精卵的著床和生長等。雖然這個方法仍然在研究階段，距離進入臨床應(yīng)用尚需時日，但這種具有多種優(yōu)勢的避孕方法吸引了不少關(guān)注。

免疫避孕相比于當(dāng)前人們應(yīng)用的避孕方法，例如手術(shù)、口服避孕藥、避孕套等有許多優(yōu)勢：可以在男性或女性中應(yīng)用；可逆且不需要手術(shù)干預(yù)；一次應(yīng)用可以保持一段時間的避孕效果；安全、副作用較??；在不發(fā)達地區(qū)更加容易大規(guī)模推廣等。

而且，基于黏膜免疫而開發(fā)的避孕疫苗，將可以通過黏膜接觸給藥，即噴鼻、口服、陰道用藥皆可以實現(xiàn)避孕。這顯然比當(dāng)前的避孕方法要方便得多。而對于那些對橡膠過敏、抗拒激素攝入的人群，“喝酸奶避孕”顯然提供了另一種有效且安全的選擇。

雖然前景很令人期待，但避孕疫苗目前還處于研究開發(fā)的階段，要真正進入臨床應(yīng)用，還有相當(dāng)長的路要走。

從“悲劇”中得到靈感

免疫系統(tǒng)大多數(shù)時間是個好東西，但偶爾，它也會出現(xiàn)“副作用”。

通常，在外源性物質(zhì)（抗原）進入體內(nèi)時，會被人體的免疫系統(tǒng)識別，抗原受到免疫細胞攻擊，進而被清除出身體。比如，當(dāng)你得了普通感冒時，鼻病毒進入體內(nèi)，免疫系統(tǒng)識別了這個“異物”，就會開始工作。人體產(chǎn)生流鼻涕、打噴嚏等癥狀，通過這些方式排出病毒。在大約6-7天后，免疫系統(tǒng)結(jié)束戰(zhàn)斗，一般人都會恢復(fù)正常。這是機體保持自身內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的一個調(diào)節(jié)機制，也是對抗疾病的重要防御體系。

女性受孕的過程，也存在免疫系統(tǒng)的啟動，生殖免疫系統(tǒng)會把胚胎看做“異物”，這也是早孕會讓一些孕婦嘔吐不適的原因。大多數(shù)女性的免疫系統(tǒng)最終接納了胚胎，但也有一些人的免疫系統(tǒng)始終無法接納它。

現(xiàn)在，科學(xué)家想把“悲劇”變成一出“喜劇”，利用這個原理來對抗自然受孕的過程，通過人工的技術(shù)手段，讓免疫系統(tǒng)認為受孕過程中的某些關(guān)鍵物質(zhì)是“異物”，必須被清除。

要做到這一點，需要分析生殖過程中的關(guān)鍵步驟，尋找到可以作為刺激免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵物質(zhì)，即可以作為抗原的物質(zhì)?？乖梢源碳っ庖呦到y(tǒng)，產(chǎn)生應(yīng)答抗體。這些抗體與抗原結(jié)合之后，抗原就成功被免疫系統(tǒng)“捕獲”，進而會被排出，無法繼續(xù)留在體內(nèi)發(fā)揮其原本的作用。試想，若是生殖、受孕過程中的關(guān)鍵物質(zhì)被免疫系統(tǒng)“抓住”并清除，則正常的生殖和受孕過程就無法完成，免疫避孕就可獲得成功。

人的生殖過程中包含著如下幾個關(guān)鍵過程：配子（單倍體生殖細胞）的生成、雄性和雌性的生殖細胞在受孕后融合成為合子（受精卵），受精卵著床，發(fā)育成為胚胎。而免疫避孕大多靶向的是兩性生殖細胞相遇、受精卵著床等關(guān)鍵步驟，在其中尋找可以作為抗原的物質(zhì)。

迄今為止，研究者探索過精子、透明帶、胎盤等作為抗原，如果精子能夠成為抗原，那就意味著男性也能接受疫苗避孕的方式。研究者也研究過以受孕關(guān)鍵步驟中的重要激素作為抗原，如促性腺激素釋放激素、卵泡刺激素（FSH）、人絨毛膜促性腺激素（hCG）等。但以上這些抗原中，有的來源受到限制（比如胎盤），有的可能引起一些嚴(yán)重的副作用（如男性的性欲下降等），對正常的生理功能和過程產(chǎn)生不良影響，發(fā)生自身免疫病等。

對于科研人員來說，理想的抗原應(yīng)該是指針對生殖系統(tǒng)和妊娠過程，這樣不會對機體其他系統(tǒng)和正常生理功能產(chǎn)生影響。此外，理想抗原與抗體結(jié)合發(fā)生免疫反應(yīng)的時間應(yīng)在妊娠前或妊娠的很早期，這樣不會對母體產(chǎn)生明顯的副作用。

很多研究者傾向于將hCG作為更合適的抗原。hCG只在妊娠過程中才出現(xiàn)，因此，以hCG作為抗原對排卵、性激素合成、月經(jīng)周期等正常生理過程的影響將更小。在受精后的4-5天hCG即出現(xiàn)，此時干擾妊娠對于女性并沒有明顯的身體損害，僅表現(xiàn)為正?；蛏蚤L的月經(jīng)周期。而且，hCG在孕婦的尿液中可以大量提取。

事實上，從上世紀(jì)70年代末就不斷有科研機構(gòu)和組織對hCG免疫避孕制劑的研究進行大量投入。而相關(guān)的研究動物研究和臨床研究的結(jié)果也讓人們看到一些希望。

未來喝杯酸奶就能避孕

復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院姚曉英博士介紹，總體來說，過去20多年來對免疫避孕的研究，重點都在抗hCG疫苗的領(lǐng)域。目前，在國內(nèi)還屬于基礎(chǔ)研究階段，在國外也只做到II期臨床實驗。

最早的抗hCG疫苗始于1970年代初，于1976年開始進入Ⅰ期臨床實驗。全球5個研究中心用這3種以hCGβ為基礎(chǔ)的結(jié)合避孕疫苗對116個輸卵管結(jié)扎婦女進行了Ⅰ期臨床試驗，實驗結(jié)果表明，3種疫苗均可誘導(dǎo)抗體生成，無明顯毒副作用，不影響月經(jīng)周期和排卵，安全性高，而且，免疫反應(yīng)在停止應(yīng)用疫苗后一段時間內(nèi)消失。因此，研究者認為這是一種很有發(fā)展前途的避孕新途徑。endprint

在分析了這3種抗原的效果與安全性之后， WHO在1997年用療效較好、安全性最高的疫苗對148個有正常性生活能生育的婦女進行了Ⅱ期臨床試驗。結(jié)果顯示， 抗hCG抗體滴度大于50ng/ml時可有效避孕，1224個排卵周期只有1例妊娠，當(dāng)抗體滴度小于35ng/ml時則受孕。但用此疫苗需反復(fù)接種3次才能達到預(yù)期避孕半年的目的。從這樣的結(jié)果中，人們看到，hCGβ結(jié)合疫苗的避孕效果與臨床要求相距甚遠，并且由于其復(fù)雜的生產(chǎn)過程、昂貴的價格和載體介導(dǎo)的免疫抑制等原因使其不適于臨床應(yīng)用。因此，研究者們開始研究構(gòu)建經(jīng)濟有效的基因工程疫苗。

20世紀(jì)末期，隨著生物技術(shù)的蓬勃發(fā)展，DNA重組技術(shù)為研究者構(gòu)建基因工程疫苗帶來了極大便利。

在相關(guān)研究中，人們發(fā)現(xiàn)，對載體細菌或病毒的不同選擇也可以影響疫苗的效果。乳酸菌在這時進入了研究者們的視線。乳酸菌是人體內(nèi)本就存在的益生菌，存在于消化道和泌尿生殖道內(nèi)。并且，乳酸菌是一種已經(jīng)較為成熟的載體工程菌，重組后的乳酸菌可以經(jīng)過口、鼻等黏膜部位通過局部誘導(dǎo)產(chǎn)生免疫應(yīng)答，可以使黏膜產(chǎn)生分泌性抗體。因此，利用這樣一種對人體無害的細菌載體，通過黏膜接觸局部免疫，產(chǎn)生高濃度的特異性抗體，是姚博士等研究者非?？春玫姆较颉?/p>

姚博士說，如果以后乳酸菌為載體的避孕疫苗成功，則廣大女性只需要喝一杯酸奶，就可以避孕了。這對于那些對橡膠過敏、因各種原因無法或不愿服用避孕藥的女性，是非常理想的一種避孕選擇。

姚曉英博士介紹，目前人們應(yīng)用的避孕方法，避孕有效率能達到99%以上，因此理想的避孕方法應(yīng)該至少達到相等的避孕效果。然而當(dāng)前國外的臨床試驗中看到，免疫避孕有效率最高僅能達到80%。

有效率不高主要是由于個體差異造成的。不同人對同一個抗原（疫苗）的免疫應(yīng)答水平不同，可能有些人產(chǎn)生的抗體濃度很高，而另外一些人的抗體濃度卻較低。并且，對一些人來說可能抗體濃度的持續(xù)時間較長，而另外一些人的抗體濃度則維持不了那么長時間。若“喝酸奶避孕”的理想實現(xiàn)，這是必須要攻克的一個難題。目前，研究者嘗試了非特異性免疫增強劑或分子層面的抗原修飾來增加抗體濃度，但都還處于試驗階段，距離臨床應(yīng)用尚有距離。

各種避孕方法的特點

女用短效口服避孕藥：優(yōu)點是高效、可逆。缺點主要是對心血管系統(tǒng)的影響，有增加血栓發(fā)病率的可能性。另外，每日使用比較麻煩，容易漏服，造成避孕失敗。

皮下埋植避孕法：優(yōu)點是高效、長效、安全、可逆，對哺乳無影響。缺點是有不規(guī)則陰道出血，月經(jīng)減少，閉經(jīng)；使用和停止使用需做手術(shù)。

外用避孕藥：優(yōu)點是使用方便，缺點是避孕效果差，有些人有陰道灼熱、陰道分泌物增加的副反應(yīng)。

陰道環(huán)：與皮下埋植長效避孕藥相似，需自己放置、取出。有可能增加陰道感染機會。

宮內(nèi)節(jié)育器：優(yōu)點：使一次放置可使用5年或更長時間，經(jīng)濟、簡便、安全。取出即可恢復(fù)受孕能力。缺點：可能造成經(jīng)血增加或月經(jīng)不規(guī)律、腰疼等副作用。

結(jié)扎（絕育）：優(yōu)點：一勞永逸，無副作用。男性結(jié)扎不會影響性能力，女性結(jié)扎不會過早進入更年期。缺點：需要手術(shù)，如需再生育，恢復(fù)生育力不易。

安全套避孕：優(yōu)點：經(jīng)濟、簡便，無副作用，既可避孕，又可預(yù)防性病。缺點：需男性配合，且需每次使用，有人感到舒適度和性滿意度下降。

安全期避孕法：優(yōu)點：經(jīng)濟、安全、無副作用。缺點是失敗率高。

體外射精法：優(yōu)點：經(jīng)濟、方便，不花錢。缺點是失敗率高。

口服避孕藥與靜脈血栓風(fēng)險

目前使用較為廣泛的長期口服避孕藥，基本成分大多為孕酮或孕酮結(jié)合雌激素。有關(guān)口服避孕藥有研究對其安全性的結(jié)論不一。雖然較大規(guī)模的研究傾向于肯定其安全性，也得到眾多臨床醫(yī)生的認同，還有研究報告其降低卵巢癌和多發(fā)性硬化的風(fēng)險。但不斷有發(fā)現(xiàn)其可能存在的副作用。

2013年《英國醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表的一項薈萃分析納入了3110項有關(guān)口服避孕藥的研究，發(fā)現(xiàn)與未使用口服避孕藥者相比，應(yīng)用孕酮與雌激素結(jié)合的口服避孕藥可能增加靜脈血栓的危險（相對風(fēng)險為3.5）。且劑量越大則血栓風(fēng)險越高。2014年法國一項研究分析發(fā)現(xiàn)，每年全法超過400萬女性服用聯(lián)合口服避孕藥，每年歸因于該藥物應(yīng)用的靜脈血栓事件有2529例，死亡20例，其中8-9例為入院時死亡。

背景數(shù)據(jù)

· 根據(jù)美國CDC的統(tǒng)計：2008年全美意外懷孕340萬例，占總懷孕例數(shù)（660萬例）的51%；到45歲時，超過半數(shù)的美國女性經(jīng)歷過至少1次意外懷孕，其中30%接受過人工流產(chǎn)手術(shù)。

· 以色列Teva制藥公司回顧性地分析了近274萬女性對避孕方法的選擇，選擇處方口服避孕藥的比例達到86.9%。endprint