益肺通絡(luò)方聯(lián)合西藥化療對(duì)耐多藥肺結(jié)核的多中心臨床中期療效觀察

封文軍，劉艷科，何 芳，劉超群，葉治忠，符志軍，陳曉紅，陳 欣，雷建平，李春香，許宇霞，周 菁

（1.長(zhǎng)沙市中心醫(yī)院，湖南 長(zhǎng)沙 410004；2.廈門市第一醫(yī)院，福建 廈門 361002；3.武漢市結(jié)核病防治所，湖北 武漢 430030；

4.福建省福州肺科醫(yī)院，福建 福州 350008；5.衡陽市第三人民醫(yī)院，湖南 衡陽 410008；6.江西省胸科醫(yī)院，江西 南昌 330006）

益肺通絡(luò)方聯(lián)合西藥化療對(duì)耐多藥肺結(jié)核的多中心臨床中期療效觀察

封文軍1，劉艷科1，何 芳1，劉超群1，葉治忠2，符志軍3，陳曉紅4，陳 欣5，雷建平6，李春香1，許宇霞1，周 菁1

（1.長(zhǎng)沙市中心醫(yī)院，湖南 長(zhǎng)沙 410004；2.廈門市第一醫(yī)院，福建 廈門 361002；3.武漢市結(jié)核病防治所，湖北 武漢 430030；

4.福建省福州肺科醫(yī)院，福建 福州 350008；5.衡陽市第三人民醫(yī)院，湖南 衡陽 410008；6.江西省胸科醫(yī)院，江西 南昌 330006）

目的 觀察和評(píng)價(jià)益肺通絡(luò)方聯(lián)合西藥化療方案治療耐多藥肺結(jié)核的療效。方法 將225例患者隨機(jī)分為觀察組124例采用益肺通絡(luò)方聯(lián)合西藥化療方案治療，對(duì)照組101例采用單純西藥化療方案治療，觀察兩組治療第3、6、9、12、15、18、21、24月的臨床療效及安全性。結(jié)果 療程結(jié)束時(shí)，觀察組痰菌陰轉(zhuǎn)率、中醫(yī)癥候?qū)W指標(biāo)及免疫功能改善均優(yōu)于對(duì)照組，其中痰結(jié)核菌轉(zhuǎn)陰率（3、6月）、中醫(yī)癥候?qū)W指標(biāo)（3、6、9月）及免疫學(xué)指標(biāo)CD4比值（6月）觀察組與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 益肺通絡(luò)方聯(lián)合西藥化療方案治療耐多藥肺結(jié)核可促進(jìn)痰菌陰轉(zhuǎn)、癥狀改善及提高患者免疫功能，臨床有效且安全，為耐多藥肺結(jié)核患者的治療選擇了新路徑，具有臨床推廣應(yīng)用前景。

耐多藥肺結(jié)核；益肺通絡(luò)方；西藥化療；臨床研究

耐多藥肺結(jié)核(MDR-TB)是指肺結(jié)核病人感染的結(jié)核桿菌，體外被證實(shí)至少同時(shí)對(duì)異煙肼、利福平兩種抗結(jié)核藥耐藥[1]。WHO估計(jì)全球受多耐藥結(jié)核菌感染的人數(shù)至少已達(dá)5 000萬，至少2/3以上的結(jié)核病人有發(fā)生多耐藥的危險(xiǎn)，使抗結(jié)核治療難以取得成效，也直接妨礙結(jié)核病控制規(guī)劃的實(shí)施[2]。由于其可供選擇的藥物少且價(jià)格昂貴增加了治療的難度和成本，已成為醫(yī)療衛(wèi)生領(lǐng)域亟待解決的難題。本研究聯(lián)合6家結(jié)核病?？漆t(yī)院，采取多中心、隨機(jī)、對(duì)照、大樣本研究方案，篩查 MDR-TB（肺癆 氣陰兩虛夾瘀型）患者實(shí)施統(tǒng)一的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)225例MDR-TB患者進(jìn)行臨床療效觀察，觀察組采用益肺通絡(luò)方聯(lián)合西藥化療，對(duì)照組以單純西藥化療方案治療。由于MDR-TB治療療程最短24個(gè)月，部分病例未完成療程，可能對(duì)最終結(jié)果有一定的影響。目前中期研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

所選225例患者均為2009年6月-2012年4月長(zhǎng)沙市中心醫(yī)院、廈門市第一醫(yī)院、江西省胸科醫(yī)院、衡陽市第三人民醫(yī)院、福建省福州肺科醫(yī)院、武漢市結(jié)核病防治所的門診及住院患者，將患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組。觀察組124例，男性85例，女性 39例，年齡（37.7±12.9）歲，病程（5.1±4.2）年；對(duì)照組 101例，男性 71例，女性 30例，年齡（39.0±12.3）歲，病程（5.4±4.9）年。兩組患者性別、年齡、病程等一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照WHO制定的MDR-TB診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 氣陰兩虛夾瘀證診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[4]制定。氣陰兩虛證：主癥：咳嗽、氣短、乏力；次癥：自汗、盜汗，納食不振、咳血鮮紅或淡紅、面色無華（貧血貌）、消瘦；舌脈：舌淡紅苔少，脈細(xì)弱。陰虛血瘀證：主癥：干咳少痰、胸脅刺痛、五心煩熱；次癥：咽干口渴不多飲、盜汗、潮熱、顴紅、咳血暗紅或夾塊、消瘦；舌脈：舌暗紅苔少或無津，舌邊瘀紫，脈細(xì)數(shù)或澀。具備主癥，兼見次癥2項(xiàng)或2項(xiàng)以上，參照舌脈可辨證為氣陰兩虛夾瘀證。

1.2.3 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）符合耐多藥肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）符合氣陰兩虛夾瘀證診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）入組前4個(gè)月內(nèi)痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陽性或痰抗酸染色（AFB）陽性；（4）有可選擇的4種敏感藥組成化療方案；（5）年齡在18～65周歲，性別不限；（6）自愿簽署知情同意書。

1.2.4 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）合并糖尿病、矽肺、腫瘤；（2）癲、精神病史或嚴(yán)重心、肝、腎疾??；（3）合并肺外結(jié)核及其他類型感染；（4）孕婦、哺乳期婦女，以及研究期間計(jì)劃妊娠者；（5）在臨床研究前3個(gè)月參加過其他任何臨床試驗(yàn)者。

1.3 治療方法

兩組接受規(guī)定的相同西藥化療方案，即吡嗪酰胺 (Z)-左氧氟沙星 (Lfx)-阿米卡星 (Am)/卷曲霉素(Cm)-對(duì)氨基水楊酸鈉(PAS)-乙胺丁醇(E)/丙硫異煙胺(Pto)。觀察組在西藥的基礎(chǔ)上加用中藥益肺通絡(luò)方口服，方藥組成：黃精20 g，白及10 g，太子參15 g，百部15 g，矮地茶20 g，款冬花10 g，紫花地丁20 g，大薊10 g，天門冬15 g，鱉甲15 g，絲瓜絡(luò)15 g。水煎服，每日1劑，分2次服。中藥療程6個(gè)月，西藥療程24個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)

（1）治療前及治療后第3、6、9、12、15、18、21、24個(gè)月末痰涂片查抗酸桿菌、結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)、胸部X線檢查及免疫功能檢查、血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能。（2）詳細(xì)觀察并記錄治療前、后臨床癥狀的變化，具體包括咳嗽、咳痰、發(fā)熱、氣促、午后潮熱、咳血、盜汗、自汗、胸痛、消瘦、食欲不振、倦怠乏力，分別按癥狀輕重分為4級(jí)，計(jì)分0-6分，各癥狀計(jì)分相加則為證候積分；（3）記錄藥物不良反應(yīng)及處理情況。

1.5 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

1.5.1 臨床癥狀療效[4]痊愈：證候積分較治療前減少≥90%；顯效：證候積分較治療前減少≥70%；有效：證候積分較治療前減少≥30%；無效：證候積分較治療前減少＜30%。

1.5.2 痰細(xì)菌陰轉(zhuǎn)率 以連續(xù)2個(gè)月痰菌陰性且不再復(fù)陽為陰轉(zhuǎn)。

1.5.3 X線表現(xiàn) 病變范圍以所有病灶相加后所占肺野數(shù)計(jì)算。完全吸收:病灶完全吸收；顯著吸收：病灶吸收面積≥原病灶1/2；吸收：病灶吸收面積<原病灶1/2；不變：病灶無明顯改變；惡化：病灶擴(kuò)大或播散。

1.5.4 空洞 閉合：空洞閉合或阻塞閉合；縮?。嚎斩纯s小≥原空洞直徑1/2；不變:空洞縮小或增大＜原空洞直徑 1/2；增大:空洞增大＞原空洞直徑1/2。

1.5.5 免疫功能評(píng)價(jià) 以免疫組化方法進(jìn)行CD細(xì)胞計(jì)數(shù)，比較治療后兩組CD4檢測(cè)結(jié)果。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以“±s”表示，滿足正態(tài)性及方差齊性時(shí)，用t檢驗(yàn)，不滿足時(shí)用秩和檢驗(yàn)，等級(jí)資料用wilcoxon秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組癥狀療效比較

治療3、6、9、12個(gè)月兩組癥狀療效差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），治療15、18、21、24個(gè)月兩組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

表1 兩組癥狀療效比較 （例）

2.2 兩組治療后痰菌陰性率(培陰+涂陰)的比較

治療3、6個(gè)月痰結(jié)核菌轉(zhuǎn)陰率兩組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），治療9、12、15、18、21、24個(gè)月兩組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

表2 兩組治療后痰菌陰性率(培陰+涂陰)比較 （例）

2.3 兩組治療后X線征象變化比較

治療后各月份X線征象好轉(zhuǎn)率兩組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

表3 兩組治療后X線征象變化比較 （例）

2.4 兩組治療后空洞變化比較

治療后各月份空洞變化情況兩組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表4。

表4 治療后空洞變化情況 （例）

2.5 兩組治療后CD4值比較

治療6個(gè)月CD4值兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），其余各月份兩組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表5。

2.6 不良反應(yīng)情況

觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為15.6%（18/115），對(duì)照組為22.7%（22/97），兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

3 討論

MDR-TB屬于中醫(yī)學(xué)“肺癆”范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為本病系由于體質(zhì)虛弱，感染癆蟲侵蝕肺臟所致，其基本病機(jī)為肺陰虧虛，當(dāng)以補(bǔ)虛培元、治癆殺蟲為治療大法。MDR-TB患者由于肺臟久病遷延，癆蟲侵蝕肺臟，耗傷氣陰；脾為肺之母，肺氣虛耗奪脾氣以自養(yǎng)故致脾氣虛；腎為肺之子，肺虛腎失滋生之源故致腎虛；肺氣虛鼓動(dòng)心血不利，故血脈空虛，瘀血內(nèi)生。肺癆病久常致肺脾腎氣陰虧虛，瘀血內(nèi)生，故當(dāng)兼顧肺、脾、腎三臟，益氣養(yǎng)陰，活血通脈，生肌補(bǔ)肺。本研究總結(jié)十余年來臨床應(yīng)用的劉艷科主任醫(yī)師自擬方劑益肺通絡(luò)方的臨床功效，方中以黃精、白及、太子參為君藥，其中黃精歸肺、脾、腎經(jīng)，有益氣滋陰之效，現(xiàn)代藥理研究其可提高機(jī)體免疫功能，具有顯著的抗結(jié)核桿菌的作用[5]；白及入肺止血，澀中有散，補(bǔ)中有破，能去腐、行瘀、生新，能堅(jiān)斂肺臟，封填破損，現(xiàn)代藥理研究其有促進(jìn)肉芽生長(zhǎng)、創(chuàng)面愈合之效。太子參補(bǔ)肺健脾，生津潤(rùn)肺，藥理研究表明其對(duì)淋巴細(xì)胞有明顯的刺激作用。方中百部潤(rùn)肺止咳、殺蟲；矮地茶、紫花地丁清熱潤(rùn)燥化痰消腫；大薊祛瘀生新；天冬、款冬花潤(rùn)肺化痰止嗽；鱉甲養(yǎng)陰清熱、軟堅(jiān)散結(jié)；絲瓜絡(luò)可消腫化痰，去痛殺蟲，治諸血病。CD4細(xì)胞對(duì)結(jié)核菌感染的保護(hù)性免疫作用主要是分泌多種細(xì)胞因子而放大免疫反應(yīng)，其次是細(xì)胞毒作用，介導(dǎo)靶細(xì)胞溶解，CD4細(xì)胞在結(jié)核病免疫防御機(jī)制中占重要地位，臨床上可見其反應(yīng)性與結(jié)核病的嚴(yán)重程度呈反比關(guān)系[6]。MDR-TB病人經(jīng)過益肺通絡(luò)方聯(lián)合西藥化療方案治療，免疫學(xué)指標(biāo)CD4比值（6月）觀察組與對(duì)照組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，益肺通絡(luò)方可促使CD4比值升高，從而介導(dǎo)激活巨噬細(xì)胞，產(chǎn)生保護(hù)性抗結(jié)核免疫反應(yīng)。

表5 兩組治療后CD4值比較（±s）

表5 兩組治療后CD4值比較（±s）

注：括號(hào)內(nèi)為樣本數(shù)。

治療后組別對(duì)照組觀察組6月治療前27.3±15.7（101）28.8±14.9（124）0.815 0.416 24月36.0±12.5（7）34.2±4.2（5）0.278 0.787 3月9月t P 35.6±9.7（97）35.5±9.1（115）-0.091 0.928 35.4±7.6（86）39.1±9.9（104）-2.837 0.005 36.9±7.2（75）38.0±8.5（95）-0.910 0.364 12月35.7±8.3（67）36.7±7.5（91）-0.786 0.433 15月36.0±7.3（51）37.9±8.9（78）-1.263 0.209 18月36.8±7.2（38）39.6±9.4（53）-1.530 0.130 21月31.6±8.2（13）37.8±8.8（22）-1.080 0.145

本臨床研究顯示益肺通絡(luò)方聯(lián)合西藥治療MDR-TB（氣陰兩虛夾瘀型）療效顯著，主要指標(biāo)痰結(jié)核菌轉(zhuǎn)陰率（3、6月），其它相關(guān)指標(biāo)中醫(yī)癥候?qū)W指標(biāo)（3、6、9、12月）及免疫學(xué)指標(biāo)CD4比值（6月）觀察組與對(duì)照組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 （P<0.05）；胸部病灶吸收、空洞閉合率兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），可能與MDR-TB患者病程較長(zhǎng)，胸部影像學(xué)短時(shí)間難以出現(xiàn)明顯變化有關(guān)，此與臨床實(shí)際情況相符合。在安全性方面兩組無明顯差異。

采用益肺通絡(luò)方聯(lián)合西藥化療方案治療MDRTB可以提高痰菌陰轉(zhuǎn)率、改善患者免疫狀況，促進(jìn)臨床癥狀的改善，療效確切且安全，為MDR-TB的治療開辟了中西醫(yī)結(jié)合的途徑。由于本臨床試驗(yàn)觀察周期長(zhǎng)，目前尚為中期總結(jié)結(jié)果，需要進(jìn)一步觀察其最終結(jié)果。

[1]Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tub erculosis[S].World Health Organization，2008:20.

[2]WHO.Global tuberculosis control:surveillance，planning，financing[EB/OL].WHO report 2008.http://www.who.int/tb/publications/global-report/.2008/download-centre/en/index.html.

[3]全國(guó)結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查技術(shù)指導(dǎo)組.2000年全國(guó)結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查報(bào)告[J].中國(guó)防癆雜志，2002，24(2):65-108.

[4]鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)[S].北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2002：383-385，388-392.

[5]程金生，林曉明.黃精湯及制劑治療肺結(jié)核和耐藥性肺結(jié)核臨床研究[J].中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥，2011，18(18):58-60.

[6]謝惠安.現(xiàn)代結(jié)核病學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2000：141-142.

（本文編輯 馬 薇）

A Multicenter Middle-term Clinical Effect Observation of Yifei Tongluo Prescription Combined with Chemotherapy on the Treatment of Multi-drug Resistant Tuberculosis

FENG Wenjun1，LIU Yanke1，HE Fang1，LIU Chaoqun1，YE Zhizhong2，F(xiàn)U Zhijun3，CHEN Xiaohong4，CHEN Xin5，LEI Jianping6，LI Chunxiang1,XU Yuxia1,ZHOU Jing1
(1.Central Hospital of Changsha,Changsha,Hunan 410004,China;2.The First Hospital of Xiamen, Xiamen,Fujian 361002,China;3.Wuhan Institute of Tuberculosis Prevention,Wuhan,Hubei 430030, China;4.Pulmonary Hospital of Fuzhou,Fuzhou,Fujian 350008,China;5.The Third People's Hospital of Hengyang,Hengyang,Hunan 410008,China;6.Jiang Xi Chest Hospital,Nanchang, Jiangxi 330006,China)

Objective To observe and evaluate the treatmenteffectof the Yifei Tongluo medicine combined with chemotherapy on multi-drug resistant tuberculosis.Methods The 225 patients were randomly divided into treatmentand controlgroups,124 cases in thetreatment group were given Yifei Tongluo prescription combined with anti-tuberculosis drug, 101 cases in the control group given anti-tuberculosis drug.The clinical curative effect and security of the two groups at 3,6,9,12,15,18,21,24 months were observed.Results The end of treatment,sputum conversion rate in the treatment group,clinical symptoms and immune function improvement were better than the control group,in which sputum conversion rate(3 and 6 months)and clinical symptoms(3,6,9 months)and immune function improvement (6 months).Thedifference between observation group and controlgroup was statistically significant (P<0.05).Conclusion The combination chemotherapy Yifei Tongluo prescription in the treatment of MDR-TB can accelerate sputum negative conversion,improve the syndrome and immune function ofpatients.Thatshowed effective and safe curative effectand offered new approach for multi-drug resistant tuberculosis patients.It had clinical application value.

multi-drug resistantpulmonary tuberculosis;YifeiTongluo prescription; chemotherapy;clinical study

R256.17；R521

B

10.3969/j.issn.1674-070X.2014.09.014.046.05

2014-04-05

國(guó)家“十二五”科技重大專項(xiàng)資助課題（2012ZX10005010-003-001）。

封文軍，男，副主任醫(yī)師，從事中西醫(yī)結(jié)合治療結(jié)核病的研究。