吉西他濱聯(lián)合鉑類治療晚期三陰性乳腺癌*

劉海燕

(泰山醫(yī)學院附屬醫(yī)院，山東 泰安 271000)

三陰性乳腺癌( triple negative breast cancer, TNBC)是指雌激素受體(estrogen receptor, ER) 、孕激素受體(progesterone receptor, PR) 和人表皮生長因子受體(human epidermal growth factor-2, Her-2) 均為陰性的乳腺癌，多見于年輕女性，約占所有乳腺癌的12%～24%[1]，與其他類型乳腺癌相比具有預后差、侵襲性強和復發(fā)轉移早的特點[2]。由于缺乏有效的內分泌治療和抗Her-2治療的靶點，因此全身化療是三陰性乳腺癌患者的主要治療手段，但對蒽環(huán)類、紫杉類耐藥的三陰性乳腺癌患者目前尚無標準的解救治療方案。鉑類與吉西他濱單藥在晚期乳腺癌治療中均有較好的療效，且與蒽環(huán)類藥物無交叉耐藥。我科自2008年10月至2013年10月以此聯(lián)合方案一線治療晚期TNBC患者22例，現(xiàn)將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 本組22例患者均為女性，中位年齡47 歲( 31～63 歲)，患者均接受過乳腺癌改良根治術加腋窩淋巴結清掃術，原發(fā)腫瘤均經(jīng)病理學證實并進行免疫組化檢測，在新輔助化療、輔助化療過程中接受過蒽環(huán)類和(或)紫杉類藥物治療，其中有12例同時接受過蒽環(huán)類和紫杉類藥物化療，轉移癌經(jīng)X 線、CT、MRI、全身骨掃描或穿刺活檢等檢查確診，多發(fā)淋巴結轉移8例，肺轉移11例，骨轉移10例，肝轉移5例，胸壁復發(fā)2例，腦轉移1例。1個部位轉移8例，2個部位轉移11例，3個及以上部位轉移2例。Karnofsky 評分≥80分，預估生存時間>3個月。

1.2治療方法 吉西他濱(gemcitabine，GEM)1000 mg/m2，靜脈滴注，第1、8 天; 順鉑( cisplatin，DDP ) 25 mg /m2，靜脈滴注，第2～4 天; 或卡鉑( carboplatin，CBP) 300 mg /m2，靜脈滴注，第2天，21d 為1 個周期，至少連用2個周期。GP方案 (GEM+DDP) 治療17例，GC方案(GEM+ CBP)治療5例。

1.3療效及毒性評價標準 療效按實體瘤療效評價標準( RECIST 1. 0)分為完全緩解( CR)、部分緩解( PR)、穩(wěn)定( SD)和進展( PD)，有效率RR= ( CR +PR) %。毒性評價按照CTCAE 3. 0 版評價分級標準。

1.4隨訪 腫瘤進展時間( time to tumor progression，TTP)指化療開始到腫瘤復發(fā)或進展的時間，在數(shù)據(jù)截止時尚未進展或死亡的患者，及研究中失訪的患者將以其最后一次腫瘤評價的日期計算?？偵鏁r間( overall survival，OS) 為化療開始到由于任何原因死亡的時間間隔，在數(shù)據(jù)截止時尚生存的患者或在研究中失訪的患者將以末次隨訪日期計算。

1.5統(tǒng)計學方法 采用SPSS 20. 0 軟件進行數(shù)據(jù)分析。分類資料均以百分率進行描述。采用χ2檢驗、連續(xù)校正χ2檢驗或Fisher精確檢驗比較組間差異。生存分析采用Kaplan-Meier法，TTP及OS組間比較采用Log rank檢驗，以P<0. 05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1療效 22例患者共完成化療86個周期，中位化療周期數(shù)4個周期( 2～8個周期)。22例患者CR 1例(4. 5%) ，PR 9例(40.9%) ，SD 8例( 36.4%) ，PD 4例( 18.2%) ，總有效率( CR + PR)為45.5%，腫瘤控制率( CR + PR + SD) 為81.8%。近期療效與月經(jīng)狀況、既往治療、轉移部位及轉移數(shù)目的關系見表1。

表1 臨床療效與影響因素

2.2TTP、OS 及相關臨床因素分析: 隨訪截至2013年12月底，中位隨訪時間為21.5個月。全組患者中位TTP為8.2個月( 95% CI: 5.1～11.8) ，TTP范圍為3.2～22.5個月。全組患者失訪1例，死亡18例，中位生存時間(OS)為18. 8個月( 95%CI: 7.1～29.9)，生存時間范圍為5. 8～51個月，1年生存率: 71. 0% ( 95% CI: 54.9%～87.1%)，2年生存率: 44. 9% ( 95% CI:26. 5%～61.4%)。單因素分析顯示，患者既往是否接受紫杉或蒽環(huán)類治療、轉移數(shù)目、轉移部位及月經(jīng)狀態(tài)對TTP及OS均無明顯影響。

2.3不良反應 見表2。

表2 22例患者治療后的不良反應不良反應

3 討 論

三陰性乳腺癌多見于絕經(jīng)前年輕患者，侵襲性強，臟器轉移概率高，5年生存率不到15%[2]。目前蒽環(huán)類、紫杉類藥物仍為三陰性乳腺癌一線化療的主要選擇，但對于蒽環(huán)類、紫杉類化療后進展的三陰性乳腺癌，目前尚無標準的二線化療方案。

臨床研究證實70～80%TNBC患者存在BRCA1基因的突變[3]，正常的BRCA1基因參與細胞DNA損傷修復，當BRCA1突變時不能完成對DNA斷裂雙鏈的修復，因而正常水平或表達水平高的患者表現(xiàn)出對能夠損傷細胞DNA的藥物，如鉑類、氮芥等的耐藥，BRCA1表達水平低的患者則對鉑類等藥物更加敏感[4]。在一項Ⅱ期臨床研究中，DDP單藥作為新輔助化療方案獲得了21%的完全緩解率[5]。GEM是一種胞嘧啶衍生物, 屬于細胞周期特異性抗代謝類藥物，主要殺傷處于S期的細胞，同時也阻斷細胞增殖由G期向S期過渡的進程，研究表明GEM對乳腺癌有明顯療效，新輔助化療中單藥有效率為25%～46%[6]，對于葸環(huán)類和( 或) 紫杉類耐藥的晚期乳腺癌，GEM單藥有效率為12%～30%，且與蒽環(huán)類和紫杉類藥物無交叉耐藥性[7]。在體外試驗中已經(jīng)證實DDP和GEM聯(lián)合用藥具有協(xié)同作用, GEM可以克服由于腫瘤細胞上調DNA修復基因導致的DDP耐藥[8]。臨床上, GEM和DDP聯(lián)合治療晚期乳腺癌已報道了多個Ⅱ期臨床試驗的結果，F(xiàn)uentes等用GEM聯(lián)合DDP治療37例蒽環(huán)類/紫杉類耐藥晚期乳腺癌患者, 總反應率達50%, 血液學毒性是最主要的毒性[9]。

本研究結果顯示，絕經(jīng)前和絕經(jīng)后患者的有效率分別為41.7%和50%(P>0.05)；患者在既往接受過紫杉類/蒽環(huán)類藥物或未接受過紫杉類/蒽環(huán)類藥物治療的有效率分別為47.1%和40.0%(P>0. 05)；內臟轉移的有效率為46.7%，無內臟轉移患者的有效率為42. 9%(P>0.05) ; 單個部位復發(fā)轉移和多部位受累的有效率分別為50%和42. 9%P>0.05) ；表明吉西他濱聯(lián)合鉑類方案對于絕經(jīng)前后的患者、有無使用過紫杉類/蒽環(huán)類藥物的患者、內臟和其他部位的轉移均具有較好的近期療效。本組患者中位TTP 8.2個月，中位OS 18.8個月，生存時間最短5.8個月，最長51個月，生存時間較長的2例患者均無內臟轉移，但進一步的分析則顯示，患者的分期、轉移數(shù)目、轉移部位、年齡和月經(jīng)狀態(tài)對TTP 及OS 均無明顯影響，可能因為研究樣本量較小且為回顧性研究，本方案遠期療效有待進一步臨床大樣本量的前瞻性研究證實。

本研究無治療相關死亡病例。常見的不良反應包括骨髓抑制、惡心嘔吐、乏力、脫發(fā)、肝腎功能異常等。血液學毒性中，中性粒細胞減少發(fā)生率為95.5%(21/22)，Ⅲ～Ⅳ度為36.4%(8/22); 血小板下降發(fā)生率為81.8%(18/22)，Ⅲ～Ⅳ度為22.7%(5/22); 血紅蛋白下降占77.3%(17/22)，其中Ⅲ～Ⅳ度僅為5.0%(1/22)，未出現(xiàn)中性粒細胞減少性發(fā)熱以及血小板下降而導致的出血，骨髓抑制在應用粒細胞集落刺激因子(G-CSF)和重組人白介素(IL-11)治療下均恢復正常。非血液學毒性中，22例患者均出現(xiàn)惡心、嘔吐，絕大部分病人為Ⅰ～Ⅱ度，Ⅲ度僅為5%，經(jīng)止吐等對癥處理后，化療均可順利進行，治療中未出現(xiàn)因不良反應停止化療。其他不良反應如乏力( 50.0%)、脫發(fā)(36.3%)、肝功能異常(31.8%)、腎功能異常(18.2%)等，主要為Ⅰ～Ⅱ度。

綜上所述，GEM聯(lián)合鉑類治療既往曾在輔助化療或新輔助化療中接受過蒽環(huán)或紫杉類治療的晚期TNBC有較好的療效，且毒性可以耐受，是晚期TNBC的有效解救治療方案。

[1] Rakha EA，Ellis IO. Triple-negative /basal-like breast cancer review [J]. Pathology，2009，41: 40-47.

[2] Sorlie T，Tibshirani R，Parker J，et al. Repeated observation of breast tumor subtypes in independent gene expression data sets[J]. Proc Natl Acad Sci USA，2003，100: 8418-8423.

[3] kandel MJ,Stadler Z,Masciaris S, et al. prevalence of BRCA1 mutations in triple negative breast cancer(BC)[J].J Clin Oncol,2006, 24(18 suppl):508.512.

[4] Tassone P，Tagliaferri P，Perricelli A，et al． BRCA1 expression modulates chemosensitivity of BRCA1-defective HCC1937 human breast cancer cells[J].Cancer，2003， 88( 8) : 1285-1291．

[5] Decatris MP，Sundar S，O'Byrne KJ. Platinum-based chemotherapy in metastatic breast cancer: the Leicester ( UK) experience[J]. Clin Oncol ( R Coll Radiol )，2005，17: 249-257.

[6] Stemmler HJ，Digioia D，F(xiàn)reier W， et al． Randomised phaseⅡ trial of gemcitabine plus vinorelbine vs gemcitabine plus cisplatin vs gemcitabine plus capecitabine in patients with pretreated metastatic breast cancer[J]．Br J Cancer，2011，104( 7) : 1071-1078．

[7] Somali I，digioia A，Tarhan MQ，et al. Cisplatin plus gemcitabine chemotherapy in taxane /anthracycline-resistant metastatic breast cancer[J]．Chemotherapy，2009，55( 3):155-160．

[8] Achanta G，Pelicano H，F(xiàn)eng L，et al．Interaction of p53 and DNAPK in response to nucleoside analogues: Potential role as a sensor complex for DNA damage[J]． Cancer Res，2001，61 ( 24 ) :8723-8729．

[9] Fuentes H,Galderillo G,Alexander F,et al.Phase Ⅱ study of gemcitabine plus cisplatin in metastatic breast cancer[J].Anticancer Drugs,2006,17(5):565-570.