抗癲癇治療前后兒童認(rèn)知功能的變化情況*

沈 卉

(泰山醫(yī)學(xué)院附屬泰山醫(yī)院，山東 泰安 271000)

癲癇在精神、神經(jīng)科疾病中十分的常見。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，該病患病率在5‰左右。癲癇病人除了主要的神經(jīng)癥狀之外，其精神癥狀也經(jīng)常出現(xiàn)。在癲癇患兒中，大約有2%～3%的患兒伴有不同的精神癥狀，對(duì)患兒身心健康產(chǎn)生極大的影響[1]。這些精神癥狀常表現(xiàn)在患兒認(rèn)知功能和心理素質(zhì)上。其中認(rèn)知功能指患兒學(xué)習(xí)和運(yùn)用知識(shí)的能力，即掌握新知識(shí)的能力，及在不同情況下提取知識(shí)解決問題的能力，如類比的能力、計(jì)算能力等。近年來癲癇患兒治療中的心理衛(wèi)生正倍受關(guān)注，但患兒在藥物治療前后認(rèn)知功能損害是得到改善還是加深以及其變化程度，尚缺乏臨床報(bào)道。為此，本研究對(duì)多種藥物抗癲癇治療的患兒進(jìn)行治療前后的認(rèn)知、行為功能評(píng)估，并比較差異，以期探討抗癲癇治療對(duì)患兒的認(rèn)知功能影響。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象 選擇2006年7月至2010年4月我院小兒神經(jīng)內(nèi)科就診的癲癇患兒122例，所有確診患兒均符合1989年國際癲癇會(huì)議有關(guān)癲癇和癲癇綜合征分類標(biāo)準(zhǔn)；入選患兒常規(guī)行頭顱CT或MRI、特殊誘發(fā)腦電圖、腦電地形圖等檢查，目的是排除顱內(nèi)占位性病變及其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病。該組患兒年齡段位于5～15歲，男68例，女54例。癲癇發(fā)作類型包括強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作44例，復(fù)雜性部分性發(fā)作34例，單純失神發(fā)作20例，單純肌陣攣發(fā)作15例，單純失張力發(fā)作9例，發(fā)病病程2月到10年不等，平均(23.8±4.1)個(gè)月。癲癇發(fā)作次數(shù)為：每日10次以上者5例；每日均發(fā)作但小于10次者14例；每周發(fā)作10次以下者31例；每月發(fā)作10次以下者47例；每年發(fā)作10次以下者25例；所有入組患兒符合以下條件：(1) 神志清，能配合檢查，聽力和言語功能無明顯障礙，且治療前智商>70；(2)經(jīng)檢查未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重心、肺、肝、腎疾病；(3)既往身體健康且無精神疾病史?；純喝脒x后向患方交待病情征得由受試者和/或監(jiān)護(hù)人同意并簽署知情同意書。1.2治療方法 將入選患兒分為A，B，C三組：A組患兒43例，口服丙戊酸鈉治療；B組患兒38例，口服泰妥治療；C組患兒41例，口服拉莫三嗪治療。所有入選患兒所用抗癲癇藥物均為常規(guī)劑量，根據(jù)患兒情況進(jìn)行藥物配伍。

1.3認(rèn)知功能測(cè)定 分別在用藥前、治療3個(gè)月時(shí)、治療半年時(shí)，由醫(yī)學(xué)心理學(xué)專職人員對(duì)患兒的認(rèn)知功能進(jìn)行測(cè)評(píng)?；純旱恼J(rèn)知能力測(cè)驗(yàn)參照的韋氏兒童智力量表(龔耀先修訂本，即Wechsler兒童智能量表(WPPSI)和Wechsler兒童智能表修訂版(WISC-CR))，測(cè)定項(xiàng)目分為操作智商(PIQ)、語言智商(VIQ)和總智商(FIQ)。量表評(píng)分分級(jí)：大于81分者正常，71～80分者為輕度認(rèn)知障礙，61～70分著中度認(rèn)知障礙，低于60分者為重度認(rèn)知障礙[2]。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)處理 本研究所有數(shù)據(jù)通過計(jì)算機(jī)SPSS 16.0軟件，應(yīng)用配對(duì)資料t檢驗(yàn)對(duì)入選患兒的認(rèn)知、行為能力變化進(jìn)行前后對(duì)比，以P<0.05時(shí)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1治療前三組患兒進(jìn)行智測(cè)(其結(jié)果如表1)，三組之間倆倆進(jìn)行對(duì)比，均有P>0.05，各組間智測(cè)分?jǐn)?shù)無明顯差異。

2.2治療3個(gè)月時(shí)，測(cè)得三組患兒智測(cè)分?jǐn)?shù)(其結(jié)果見表2)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)B、C兩組之間對(duì)比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而A組明顯分?jǐn)?shù)明顯高于B、C兩組，其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3治療半年時(shí)，測(cè)得三組患兒智測(cè)分?jǐn)?shù)(其結(jié)果見表3)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)三組之間倆倆進(jìn)行對(duì)比，均有P>0.05，各組間智測(cè)分?jǐn)?shù)無明顯差異。

2.4治療過程中，各組不同時(shí)間智測(cè)分?jǐn)?shù)組內(nèi)對(duì)比，發(fā)現(xiàn)丙戊酸鈉組治療3月后 PIQ、VIQ、FIQ與治療前對(duì)比有所好轉(zhuǎn)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療半年后與治療3月時(shí)對(duì)比，PIQ、VIQ、FIQ亦有所改善，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。泰妥組、拉莫三嗪組治療3月后 PIQ、VIQ、FIQ與治療前對(duì)比有所下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療半年后與治療3月時(shí)及治療前對(duì)比，PIQ、VIQ、FIQ均有所改善，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

將所有入選患兒治療前、治療3個(gè)月后、治療半年后智測(cè)分?jǐn)?shù)分別進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，得平均數(shù)(見表4)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療3個(gè)月時(shí)與治療前相比，P>0.05，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療半年時(shí)與治療前相比，P<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療半年時(shí)智測(cè)分?jǐn)?shù)明顯優(yōu)于治療前，說明抗癲癇治療對(duì)患兒認(rèn)知能力有所改善。

表1 治療前各組智測(cè)平均分?jǐn)?shù)。

注：P>0.05,三組數(shù)據(jù)之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 治療后3月各組智測(cè)平均分?jǐn)?shù)。

注：B、C兩組之間對(duì)比，P>0.05，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；A組與B、C兩組對(duì)比，P<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表3 治療后半年各組智測(cè)平均分?jǐn)?shù)。

注：三組倆倆對(duì)比，均有P>0.05，相互間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表4 所有病人治療前后智測(cè)分?jǐn)?shù)平均值。

注：*與治療前相比，P>0.05，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；#與治療前相比，P<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討 論

3.1癲癇對(duì)于患兒認(rèn)知行為的損害 癲癇是神經(jīng)科一種常見而復(fù)雜的綜合征，極大地?fù)p害著癲癇患兒的神經(jīng)心理發(fā)育，影響著患兒身心健康，其主要表現(xiàn)為患兒認(rèn)知的改變上[3]。因此，國內(nèi)外眾多學(xué)者對(duì)癲癇患兒的認(rèn)知功能情況做了大量研究工作[3-5]。認(rèn)知能力主要包括記憶力、注意力以及警覺性等。認(rèn)知功能障礙可以是多種原因造成的，癲癇所造成的認(rèn)知功能障礙主要表現(xiàn)為注意力和警覺性的減低，而遠(yuǎn)期記憶力則影響較小，其發(fā)生機(jī)理可能和癲癇發(fā)作時(shí)產(chǎn)生的癇性放電刺激了邊緣系統(tǒng)神經(jīng)元及環(huán)路，而邊緣系統(tǒng)及其環(huán)路正是大腦產(chǎn)生精神活動(dòng)以及各種神經(jīng)功能的樞紐[5]。

多種因素可以影響癲癇患兒的認(rèn)知功能，比如患兒發(fā)病時(shí)間、發(fā)作誘因、用藥情況等等，這是一個(gè)綜合因素導(dǎo)致的結(jié)果。其中對(duì)于長(zhǎng)期應(yīng)用抗癲癇藥物治療對(duì)患兒認(rèn)知功能的影響多數(shù)學(xué)者進(jìn)行過相關(guān)探討，目前為止但尚無定論。但是，臨床上常常發(fā)現(xiàn)癲癇患兒伴有一定的精神癥狀。

分析本研究顯示，在122例入組癲癇患兒中，總體上治療前平均認(rèn)知功能測(cè)定值顯著低于正常組。由此得出癲癇患兒確實(shí)常常伴有一定程度的認(rèn)知功能障礙。

3.2傳統(tǒng)藥物丙戊酸鈉對(duì)于患兒認(rèn)知的影響 目前癲癇主要為口服藥物治療，因此AED對(duì)認(rèn)知功能的影響倍受關(guān)注。多數(shù)觀點(diǎn)認(rèn)為傳統(tǒng)AED對(duì)認(rèn)知的影響較大[6]。傳統(tǒng)藥物抗癲癇治療產(chǎn)生過很滿意的效果，如丙戊酸鈉(VPA)、苯妥因鈉(PHT)、苯巴比妥(PB)、卡馬西平(CBZ)等，許多學(xué)者對(duì)其做了大量的研究。但該類藥物對(duì)認(rèn)知功能是否存在影響，目前尚有爭(zhēng)議。一項(xiàng)針對(duì)健康志愿者進(jìn)行的隨機(jī)、雙盲研究對(duì)丙戊酸鹽、苯巴比妥、苯妥因鈉三種藥物進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)志愿者在各項(xiàng)認(rèn)知測(cè)驗(yàn)中，智測(cè)值下降者大于50%。對(duì)健康志愿者認(rèn)知功能影響最大者是苯巴比妥，丙戊酸鹽與苯妥因鈉之間無明顯差異[7]。另一項(xiàng)前瞻性、雙盲、多中心的對(duì)比研究，比較了丙戊酸鈉、卡馬西平、苯巴比妥、撲癇酮等單藥治療的療效和不良反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)丙戊酸鈉對(duì)認(rèn)知功能的影響其它三種AEDs更小[8]。

類似研究得到相反結(jié)論者也不乏其例。有研究提出，丙戊酸鈉、卡馬西平、苯妥因鈉等在標(biāo)準(zhǔn)治療范圍內(nèi)的劑量，是不會(huì)造成認(rèn)知功能損害的。Petrukhin等通過一項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)指出，正常治療量的丙戊酸對(duì)青少年、兒童的認(rèn)知功能沒有影響[3]。Chen等通過臨床上撤藥實(shí)驗(yàn)即患兒癲癇發(fā)作被完全控制后停止服藥，通過撤藥前后認(rèn)知功能的對(duì)比，發(fā)現(xiàn)丙戊酸鈉撤藥前后患兒IQ無明顯差異，從而得出丙戊酸鈉對(duì)患兒的認(rèn)知功能無影響。目前比較普遍接受的觀點(diǎn)是：傳統(tǒng)AED藥物苯巴比妥可對(duì)患兒認(rèn)知功能產(chǎn)生較大影響，而丙戊酸鈉、卡馬西平等對(duì)認(rèn)知功能影響相對(duì)較輕。

本研究提示，患兒應(yīng)用丙戊酸鈉3月后，認(rèn)知能力開始有所改善，可能為患兒癲癇癥狀逐漸得到控制，癲癇對(duì)患兒認(rèn)知能力的負(fù)面影響減輕引起的。

3.3新型藥物對(duì)于患兒認(rèn)知的影響

3.3.1泰妥 即托吡酯(Topiramate,TPM)，TPM有抗癲癇作用是多方面的，單藥治療時(shí)即對(duì)原發(fā)性全面發(fā)作、繼發(fā)性全面發(fā)作以及部分發(fā)作有效[9]。其對(duì)于患兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)發(fā)生率為32.2%，已證實(shí)對(duì)認(rèn)知能力有一定影響[10]。Baeta等[11]一項(xiàng)臨床觀察中對(duì)44例TPM添加治療達(dá)半年的成年患者進(jìn)行總結(jié)，發(fā)現(xiàn)患者語言流暢性、注意力、記憶能力、運(yùn)動(dòng)功能有所減退，認(rèn)為其機(jī)制可能為TPM與γ-氨基丁酸(GABA)發(fā)生協(xié)同作用，增強(qiáng)了GABA對(duì)中樞神經(jīng)傳導(dǎo)的抑制作用。且當(dāng)患者用藥劑量過大、加量過速、聯(lián)合用藥等情況下，其對(duì)認(rèn)知的損害也隨之加重[8]。與之觀點(diǎn)相反的是，Aldenkamp等[3].通過一項(xiàng)臨床研究對(duì)59例患者治療中，TPM作為一種添加治療藥物，低劑量(25 mg/d)起始，緩慢加量(每周加量25 mg)，相對(duì)較低的維持量(目標(biāo)劑量250 mg/d)，觀察時(shí)間大于5個(gè)月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者認(rèn)知功能并未受到明顯影響。目前的臨床證據(jù)表明，TPM在大劑量、加量過快已經(jīng)聯(lián)合用藥時(shí)治療時(shí)可致認(rèn)知損害，在起始劑量低、加量緩慢、維持劑量低時(shí)其認(rèn)知損害較小。本研究提示，患兒應(yīng)用泰妥常規(guī)劑量進(jìn)行治療后，短期內(nèi)(3月內(nèi))出現(xiàn)一過性認(rèn)知功能損害，長(zhǎng)期觀察后認(rèn)知功能可恢復(fù)，并與丙戊酸鈉等傳統(tǒng)藥物相等。

3.3.2拉莫三嗪 拉莫三嗪(Lamotrigine LTG)是一種合成新藥，主要通過電壓依賴性的阻斷鈉離子通道，抑制谷氨酸遞質(zhì)釋放，從而抑制神經(jīng)傳導(dǎo)，發(fā)揮抗癲癇作用[3]。其作用同樣廣泛，對(duì)原發(fā)性全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作、繼發(fā)性全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作以及部分發(fā)作均有效。Aldenkamp等[13]通過30名健康自愿者實(shí)驗(yàn)，認(rèn)為L(zhǎng)TG可選擇性地改善用藥者認(rèn)知功能。Brocdie等[14]在一項(xiàng)針對(duì)癲癇患者的雙盲實(shí)驗(yàn)中，將LTG與CBZ進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果顯示LTG在言語學(xué)習(xí)、注意力等方面較CBZ明顯優(yōu)勝，且LTG治療癲癇患者過程中，其對(duì)認(rèn)知功能的長(zhǎng)期影響是有利的。還有很多的研究結(jié)果顯示LTG對(duì)癲癇患者的認(rèn)知功能趨于有利影響。在另外一項(xiàng)研究中，67例精神發(fā)育遲緩的患兒，在應(yīng)用LTG添加治療后90%達(dá)到了認(rèn)知功能穩(wěn)定甚至有所改善。一項(xiàng)研究中，腦電圖顯示患兒在癲癇發(fā)作間期常伴有間斷異常的癇樣放電，這可能就是直接導(dǎo)致患兒認(rèn)知功能惡化的原因[15]，而LTG通過抑制顱內(nèi)神經(jīng)傳導(dǎo)，減少了這些癇樣放電的次數(shù)，從而改善患兒認(rèn)知功能。

本研究對(duì)癲癇患者單用拉莫三嗪時(shí)治療前、用藥3個(gè)月時(shí)、用藥6個(gè)月時(shí)進(jìn)行了自身對(duì)比研究，發(fā)現(xiàn)患兒在應(yīng)用過程中其認(rèn)知功能短時(shí)內(nèi)有一定的減低，但長(zhǎng)期觀察后患兒認(rèn)知功能不但恢復(fù)，而且有所改善，這與Brocdie等所報(bào)道的病例相吻合。

綜上所述，癲癇患兒?？沙霈F(xiàn)一定的認(rèn)知障礙，丙戊酸鈉、妥泰與拉莫三嗪在治療過程中，均可對(duì)癲癇患兒認(rèn)知功能產(chǎn)生一定的影響。應(yīng)用丙戊酸鈉治療時(shí)，隨著患兒癲癇癥狀的控制，其認(rèn)知功能可逐漸好轉(zhuǎn)；妥泰和拉莫三嗪治療初期，患兒認(rèn)知功能可能無明顯改善甚至減低，但長(zhǎng)期觀察后其認(rèn)知功能明顯改善，說明其減低認(rèn)知功能的不良反應(yīng)只是暫時(shí)的，是可逆的。因此，在應(yīng)用丙戊酸鈉、妥泰或拉莫三嗪治療癲癇患兒時(shí)，應(yīng)當(dāng)注意用量要盡可能小，加量速度不應(yīng)過快，且應(yīng)定期對(duì)患兒做進(jìn)行認(rèn)知功能評(píng)估。此外，奉勸各家長(zhǎng)，在患兒治療過程中出現(xiàn)暫時(shí)的認(rèn)知功能障礙時(shí)，不應(yīng)隨意停藥，而可繼續(xù)治療，長(zhǎng)期觀察。

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