術(shù)后預(yù)防性肝動脈化療栓塞對肝癌患者生存的影響及預(yù)后相關(guān)因素分析

丁以錕，呂維富，周春澤，魯東，唐文靜

·腫瘤介入Tumor intervention·

術(shù)后預(yù)防性肝動脈化療栓塞對肝癌患者生存的影響及預(yù)后相關(guān)因素分析

丁以錕，呂維富，周春澤，魯東，唐文靜

目的探討術(shù)后行預(yù)防性肝動脈化療栓塞（TACE）對肝細胞癌（HCC）患者生存的影響及預(yù)后相關(guān)因素分析。方法回顧性分析我院2008年1月—2012年11月確診肝癌行根治性肝切除且術(shù)后行TACE治療的92例患者的臨床和隨訪資料。將術(shù)后2個月內(nèi)影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)病灶行預(yù)防性TACE者為預(yù)防組；按期隨訪直至復(fù)發(fā)再行TACE者為對照組，用Kaplan-Meier法比較兩組生存差異，并采用COX回歸分析影響肝癌術(shù)后患者生存及預(yù)后的相關(guān)因素。結(jié)果92例患者中預(yù)防組為38例，對照組54例，兩組患者基線資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。預(yù)防組1、2、3年生存率分別為85.1%、56.8%、56.8%，中位生存時間為39個月；對照組分別為65.2%、43.4%、30.4%，中位生存時間為21個月。預(yù)防組和對照組累計生存率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.021）。在單因素分析中門脈癌栓、腫瘤直徑、腹水、凝血酶原時間及是否行預(yù)防性TACE是可能影響預(yù)后的相關(guān)因素。多因素分析中，是否行預(yù)防性TACE及腫瘤直徑是顯著影響預(yù)后的獨立相關(guān)因素。結(jié)論肝癌患者術(shù)后行預(yù)防性TACE可明顯提高患者的生存率，另外腫瘤直徑也是顯著影響預(yù)后的獨立相關(guān)因素。

肝癌術(shù)后；生存；預(yù)防；肝動脈化療栓塞；預(yù)后

肝癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)是影響長期生存的關(guān)鍵［1］，同時肝動脈化療栓塞術(shù)（TACE）治療對肝癌的療效取得共識和認可。目前對于肝癌患者術(shù)后行預(yù)防性TACE是否能有效減少復(fù)發(fā)及提高生存率看法不一［2］。本文通過分析本院近5年來手術(shù)切除后并且最少行1次TACE治療的92例肝細胞肝癌（HCC）患者的臨床和隨訪資料，探討術(shù)后預(yù)防性TACE的價值，并分析影響肝癌術(shù)后患者生存及預(yù)后相關(guān)因素。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

本研究納入2008年1月—2012年11月在我院接受根治性肝切除，術(shù)后病理證實為HCC且術(shù)后最少行1次TACE術(shù)的患者92例，其中男81例，女11例，年齡21～75歲，中位年齡53歲。將術(shù)后2個月內(nèi)影像學(xué)檢查（包括DSA檢查）未發(fā)現(xiàn)病灶行預(yù)防性TACE者分為預(yù)防組（38例）；按期隨訪（每1～2個月）直至復(fù)發(fā)再行TACE者為對照組（54例）。兩組病例基線資料見表1。

表1 兩組病例基線資料

1.2 方法

1.2.1 TACE方法采用Seldinger法將導(dǎo)管經(jīng)右側(cè)股動脈置入肝固有動脈或肝臟異位供血動脈。行DSA造影，若發(fā)現(xiàn)明確病灶，則盡量超選至供血動脈近端，將吡柔比星和碘化油乳劑混合灌注入血管內(nèi)，化療藥物及碘油用量根據(jù)病灶大小及患者肝功能進行調(diào)整。若造影未發(fā)現(xiàn)明確病灶則將上述化療藥物及碘油1～5 ml（根據(jù)碘油沉積和血管鑄型情況）混合灌注入肝固有動脈內(nèi)做預(yù)防性治療。所有患者行1次TACE后，若隨訪復(fù)查中發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)，可根據(jù)病情需要、患者肝功能及耐受情況多次重復(fù)進行。

1.2.2 復(fù)查和隨訪所有患者術(shù)后每1～2個月根據(jù)病情需要選擇B超、CT、MRI、DSA造影及血液學(xué)檢查復(fù)查，并且所有患者每1～2個月隨訪1次，隨訪方式包括門診隨訪及電話隨訪。隨訪開始時間為手術(shù)當日，隨訪終點為死亡或至2013年7月，其中失訪3例，隨訪率為96%。

1.2.3 復(fù)發(fā)診斷標準術(shù)后B超、CT、MRI、PET或DSA造影等任何一項影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)肝占位病變，并符合肝癌特征，即認為復(fù)發(fā)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)應(yīng)用統(tǒng)計學(xué)軟件SPSS17.0進行處理。計量資料組間比較采用獨立樣本t檢驗，計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗。累積生存率的計算采用壽命表法，組間生存比較采用Kaplan-Meier法，用Cox風(fēng)險模型進行多變量回歸分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

本研究共納入可能影響肝癌術(shù)后患者預(yù)后的臨床因素15個，包括年齡、性別、HBsAg，血清白蛋白、總膽紅素、凝血酶原時間、丙氨酸和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶，有無腹水、腫瘤直徑、腫瘤數(shù)目、腫瘤有無包膜、有無門脈癌栓（portal vein tumor thrombus，PVTT）、病理分型，是否行預(yù)防性TACE。預(yù)防組和對照組相比兩組基線資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。通過壽命表法及Kaplan-Meier法得出預(yù)防組1、2、3年生存率分別為85.1%、56.8%、56.8%，中位生存時間為39個月；對照組分別為65.2%、43.4%、30.4%，中位生存時間為21個月。預(yù)防組和對照組累積生存率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.021），生存函數(shù)見圖1，風(fēng)險比例函數(shù)見圖2。在單因素分析PVTT、腫瘤直徑、腹水、凝血酶原時間及是否行預(yù)防性TACE是可能影響預(yù)后的相關(guān)因素（見表2），將這5個相關(guān)因素納入COX多因素逐步回歸分析（Forward LR），顯示預(yù)防性TACE及腫瘤直徑是顯著影響生存的獨立相關(guān)因素（見表3）。

圖1 預(yù)防組與對照組累積生存函數(shù)曲線

圖2 預(yù)防組與對照組累積危險函數(shù)曲線

3 討論

3.1 肝癌術(shù)后患者行預(yù)防性TACE的研究現(xiàn)狀和本研究的結(jié)果

外科根治性手術(shù)是治療肝細胞肝癌的主要手段，而肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)是影響患者遠期生存的主要原因［3］。目前很多研究表明術(shù)后TACE可顯著提高肝癌患者的生存期和減少術(shù)后復(fù)發(fā)率［4］，但是否需要行術(shù)后預(yù)防性TACE還沒有取得共識［5-7］。支持行預(yù)防性TACE的學(xué)者認為手術(shù)中對腫瘤的推擠有可能導(dǎo)致腫瘤組織和細胞脫落，使其播散至其他肝組織或血液循環(huán)中，術(shù)后的預(yù)防性TACE有助于清除這些擴散的腫瘤細胞以及殘存的難以發(fā)現(xiàn)的腫瘤細胞，起到預(yù)防復(fù)發(fā)的作用。持相反觀點的學(xué)者認為術(shù)后患者免疫功能較為低下，肝功能和免疫功能的恢復(fù)需要一定時間，而預(yù)防性TACE會加重肝功能和免疫功能的進一步損害，從而更易導(dǎo)致復(fù)發(fā)［8］。本研究結(jié)果表明：術(shù)后2個月內(nèi)未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)病灶而行預(yù)防性TACE相較復(fù)發(fā)后再行TACE可明顯提高患者的生存期，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。這可能因為在臨床工作中肝內(nèi)微小的轉(zhuǎn)移灶無論是在術(shù)前檢查、術(shù)中或者術(shù)后復(fù)查中都難以發(fā)現(xiàn)以及術(shù)后復(fù)查未能發(fā)現(xiàn)微小復(fù)發(fā)灶有關(guān)，而預(yù)防性TACE可以有效控制甚至消滅肝內(nèi)微小殘留或復(fù)發(fā)病灶，可減少多中心生長的機會，從而達到減少復(fù)發(fā)及延長生存期的作用。治療時機的選擇至關(guān)重要，距離手術(shù)時間過短，患者的免疫功能及肝功能損傷來不及得到修復(fù)或者代償，若間隔太長就會延誤治療時機，失去預(yù)防性TACE的意義。我們認為術(shù)后40～60 d行預(yù)防性TACE較為合適，此時并不會導(dǎo)致嚴重的肝損傷，因為預(yù)防性TACE使用化療藥物及碘化油用量較少，而且術(shù)后患者經(jīng)過保肝、增強免疫力等治療后免疫功能和肝功能基本得到了恢復(fù)，因此不必擔心TACE對免疫系統(tǒng)的抑制作用和加重肝功能損傷而放棄治療。

表2 肝癌術(shù)后生存單因素分析

表3 肝癌術(shù)后生存多因素逐步回歸分析

3.2 腫瘤直徑對肝癌術(shù)后患者預(yù)后的影響

許多研究表明肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)和腫瘤的生物學(xué)特性密切相關(guān)，而腫瘤直徑的大小是腫瘤的生物學(xué)特性的一種體現(xiàn)。本研究中，腫瘤直徑無論是在單因素分析還是在多因素分析中均為顯著影響患者預(yù)后的獨立相關(guān)因素。腫瘤直徑越大，肝臟代償能力也就越差，能夠耐受的肝切除范圍也就越小，尤其是合并肝硬化患者?？紤]到肝切除術(shù)后殘余肝不能滿足生理功能的需要，導(dǎo)致肝功能衰竭和上消化道出血的危險性增加，腫瘤直徑過大時，患者往往不能耐受根治性的切除范圍，導(dǎo)致腫瘤不能完整切除或手術(shù)切緣與腫瘤的距離過?。?］。同時腫瘤直徑越大，腫瘤細胞向周邊轉(zhuǎn)移的機會越多，腫瘤微環(huán)境中的微轉(zhuǎn)移灶越多，更容易導(dǎo)致復(fù)發(fā)，同時經(jīng)過血液及淋巴管遠處轉(zhuǎn)移可能性就越大，生存時間就越短。

3.3 PVTT對預(yù)后的影響

PVTT對肝癌術(shù)后生存的影響有了較多報道。有學(xué)者對150例肝癌術(shù)后患者進行生存分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PVTT是影響肝癌術(shù)后生存的重要因素之一［10］。但不同階段的PVTT影響也大不相同。微小的PVTT對肝癌術(shù)后生存的影響通常也遠小于主干或者大分支PVTT。樊嘉等［11］對3 348例肝癌根據(jù)PVTT分組，并進行生存分析，結(jié)果顯示無癌栓組中位生存時間為59.7個月，微癌栓組中位生存時間為39.1個月，而肉眼癌栓組中位生存時間僅為13.5個月。本研究中有無PVTT對生存的影響的差異并無統(tǒng)計學(xué)意義，這可能與本組病例中PVTT患者數(shù)較少（14/92）及PVTT主要集中在二級以上分支所致，同時因為上述原因未能做進一步分層分析。

3.4 腹水及凝血酶原時間對預(yù)后的影響

腹水和凝血酶原時間都是反映肝功能的指標之一。本研究的多因素分析中，腹水及凝血酶原時間并不是顯著影響預(yù)后的因素，主要在于患者術(shù)前肝功能基本面較好，且術(shù)后經(jīng)過保肝、輸注白蛋白等治療后，肝功能基本得到了恢復(fù)。

綜上所述，我們認為肝癌患者術(shù)后行預(yù)防性TACE是可行且有效的，能明顯提高術(shù)后1、2、3年的生存率，同時腫瘤直徑也是顯著影響預(yù)后的獨立相關(guān)因素。此外由于部分病例術(shù)后隨訪時間較短，需要日后再持續(xù)隨訪，以便更準確的評價術(shù)后預(yù)防性TACE對肝癌患者遠期生存的影響。

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The influence of postoperative TACE on the survival time and prognosis in hepatocellular carcinoma

patients after liver resection

DING Yi-kun，LVWei-fu，ZHOU Chun-ze，LU Dong，TANGWen-jing.

Department of Interventional Radiology，Affiliated Anhui Provincial Hospital，Anhui Medical University，Hefei，Anhui Province 230001，China

LVWei-fu，E-mail：lwf99@126.com

ObjectiveTo investigate the influence of postoperative transcatheter arterial chemoembolization（TACE）on the survival time and prognosis in hepatocellular carcinoma（HCC）patients after liver resection.MethodsDuring the period from January 2008 to November 2012，a total of 92 patients with HCCwere admitted to authors’hospital，and all the patients

TACE after liver resection.The clinical data were retrospectively analyzed.Those patientswho showed no lesions on imaging examination within two months after the surgery were classified in prevention group（n=38）and prophylactic TACE was carried out after the surgery.Those patients who did not receive TACE until recurrence was detected on imaging examination were regarded as control group（n=54）.The difference in the survival time between the two groups was analyzed by using Kaplan Meier method，while the related factors influencing postoperative survival time and prognosis were analyzed by using COX regression method.ResultsNo statistically significant difference in the baseline data existed between the two groups.The one-year，2-year and 3-year survival rates of all the patients were 71%，48%and 41%respectively，with a median survival time of 24.1 months.For the prevention group，the one-year，2-year and 3-year survival rates were 85.1%，56.8%and 56.8%respectively，with amedian survival time of 39 months.For the control group，the one-year，2-year and 3-year survival rates were 65.2%，43.4%and 30.4%respectively，with a median survival time of 21 months.The difference in the cumulated survival rate between the two groupswas statistically significant（P=0.021）.Both the single factor analysis and multifactoranalysis showed that，like tumor thrombus in portal vein，tumor diameter，ascites，prothrombin time，etc.the use of postoperative prophylactic TACE was a related factor that could significantly influence the postoperative survival time and prognosis.Conclusion The use of postoperative prophylactic TACE can obviously improve the survival rate of liver cancer patients.The tumor diameter is also an independent factor that can significantly affect the prognosis.（JIntervent Radiol，2014，23：299-302）

liver cancer after surgery；survival；prophylaxis；transcatheter arterial chemoemholization；prognosis

R735.7

A

1008-794X（2014）-04-0299-04

2013-09-13）

（本文編輯：俞瑞綱）

10.3969／j.issn.1008-794X.2014.04.007

230001合肥安徽醫(yī)科大學(xué)附屬安徽省立醫(yī)院放射介入科

呂維富E-mail：lw f99@126.com.