普伐他汀致轉氨酶升高的不穩(wěn)定型心絞痛治療觀察

張萌 崔芳 魏慶民 張友良 劉翠華

藥物的有效性和安全性決定了患者的依從性;藥物的不良反應常常是導致患者停藥、換藥的主要原因。他汀的調脂治療是冠心病治療的基石［1］。眾多西方試驗證實，急性冠脈綜合癥的強化調脂治療可以減少冠心病事件、冠心病死亡、總死亡及對PCI/CABG的需求;使心臟獲益量多［2］。不幸的是亞洲人群對他汀耐受力弱于西方人群;轉氨酶升高發(fā)生率高。目前主流觀點認為，轉氨酶升高大于3×正常值上限(ULN)，應暫停他汀，當轉氨酶恢復正常，再考慮重新服用他汀或減量或其他調脂藥。因此使許多患者存在應用他汀的顧慮。但是中斷他汀類藥物治療，導致心血管不良事件升高［3］。我們發(fā)現(xiàn)在轉氨酶升高的不穩(wěn)定型心絞痛患者中換用血脂康，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 入選標準:選擇2007年12月至2013年2月在我院住院患者108例，符合中華醫(yī)學會心血管分會發(fā)布的《不穩(wěn)定型心絞痛診斷和治療建議》中的診斷標準;TIMI評分0～4分;血脂異常均為輕中度;應用普伐他汀鈉片20 mg(上海三共制藥有限公司生產)每晚1次引起ALT升高(3～9)×ULN。排除標準:酗酒、肝炎、膽管炎、胰腺炎、其他藥物及非肝源性轉氨酶升高;合并膽紅素升高者。男64例，女44例;年齡56～86歲。入院后隨機均分為A、B、C 3組，每組36例，3組間年齡、性別比、血脂水平、ALT差異均無統(tǒng)計學意義(P ＞0.05)。

1.2 方法 囑咐患者低脂飲食，停用對血脂有影響的其他藥物;予以抗心絞痛常規(guī)治療，包括β受體阻滯劑、鈣拮抗劑、硝酸酯類、腸溶阿司匹林等。A組停普伐他汀;B組繼續(xù)普伐他汀20 mg每晚1次;C組停普伐他汀更換為血脂康膠囊(北大維信生產)0.6 g，2次/d?？偗煶?2周，每2周測定ALT，A組ALT正常恢復普伐他汀治療;如ALT4周未降至正常，加多烯磷脂酰膽堿228 mg，2次/d。假如患者出現(xiàn)乏力不適、嗜睡、肝臟腫大、黃疸等肝臟損害的癥狀和體征，或不明原因肌無力、肌痛，伴肌酸激酶(CK)升高的;則停止治療。

1.3 觀察指標 每2周測定ALT，連續(xù)12周觀察ALT變化、心絞痛控制率、因心血管不良事件再住院、非致死心肌梗死及其他冠心病死亡的發(fā)生情況。

1.4 療效標準 顯效:用藥后心絞痛消失或基本消失，硝酸甘油耗量減少＞80%;有效:心絞痛發(fā)作次數(shù)減少50% ～80%，硝酸甘油耗量減少50% ～80%;無效:心絞痛發(fā)作次數(shù)無明顯減少，硝酸甘油耗量減少＜50%?？傆行?顯效+有效。

1.5 統(tǒng)計學分析 應用SPSS13.0統(tǒng)計軟件，計數(shù)資料采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 3組治療后ALT比較 B組患者中26例ALT在4周內轉氨酶恢復正常，好轉率為72.2%，與其他2組比較差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05);10例患者需加用多烯磷脂酰膽堿228 mg，2次/d，ALT在8周內100%恢復正常;A、C組ALT在4周內恢復正常者分別為34及35例，好轉率為分別為94.4%、97.2%;3例患者加用多烯磷脂酰膽堿228 mg，2次/d，ALT在8周內100%恢復正常;ALT正常后停用多烯磷脂酰膽堿，觀察4周未發(fā)現(xiàn)ALT再次升高;無1例出現(xiàn)肝衰竭。見表1。

表1 3組治療后轉氨酶好轉率比較 n=36，%

2.2 3組治療期間心絞痛發(fā)作比較 A組患者中心絞痛發(fā)作例數(shù)最多，有效率僅為77.8%，與其他2組比較差異有統(tǒng)計學意義(P ＜0.05)。見表2。

表2 3組患者心絞痛的療效比較 n=36，例

2.3 3組治療期間發(fā)生心血管不良事件的比較 A組心血管不良事件最高，與其他2組比較差異有統(tǒng)計學意義(P ＜0.05)。見表3。

表3 3組患者發(fā)生心血管不良事件的比較 例

2.4 治療12周治療總費用比較 A組應用普伐他汀治療8周，10例患者服用多烯磷脂酰膽堿4周，平均每人費用406.2元;B組應用普伐他汀治療12周，2例患者服用多烯磷脂酰膽堿4周，平均每人費用528.4元;C組應用血脂康治療12周，1例患者服用多烯磷脂酰膽堿4周，平均每人費用395.2元;B組他汀及多烯磷脂酰膽堿治療費用遠高于其他2組。但是A組患者因住院率高，發(fā)生心肌梗死行急診介入手術，總費用高于其他2組。

3 討論

急性冠脈綜合癥的調脂治療已經(jīng)成為心內科醫(yī)生的共識。美國國家脂質學會肝臟專家小組指出，對于正在服用他汀類藥物的，如果已觀察到肝酶升高大于3×ULN，應暫停服用他汀。2009年血脂康臨床應用中國專家共識，血脂康可試用于其他他汀類藥物引起肝酶升高的血脂異?；颊?。本研究顯示轉氨酶達到(3～9)×ULN，停止他汀治療或更換為血脂康，轉氨酶大多可自行恢復;個別轉氨酶升高5×ULN以上患者需短期加用多烯磷脂酰膽堿，轉氨酶正常后停用多烯磷脂酰膽堿，轉氨酶未再升高;各組無1例出現(xiàn)肝功能衰竭。提示在他汀類藥物引起肝酶升高(3～9)×ULN，亦無需停藥。他汀本身所致肝酶升高并非肝細胞壞死所致，而是肝臟膽固醇合成抑制劑的藥物代謝動力學改變;他汀引起的肝損害罕有發(fā)生［4］;再次證實了他汀的安全性。為我國患者服用他汀類藥物不需監(jiān)測肝酶提供佐證。本研究發(fā)現(xiàn)停用他汀后，心絞痛控制率下降，再住院率增加，治療費用增加，給患者身心經(jīng)濟帶來三重負擔，建議即使他汀類藥物引起肝酶升高大于3×ULN，不伴有膽紅素升高者，勿停用他汀。繼續(xù)他汀治療或更換為血脂康，心血管不良事件發(fā)生率低，心絞痛控制率高，兩組比較無明顯統(tǒng)計學差異;再次見證了我國獨有的天然他汀血脂康在不穩(wěn)定型心絞痛中應用的有效性;尤其是在治療費用方面存在一定價格優(yōu)勢，適宜在基層醫(yī)院使用。

血脂康是一種純天然中藥制劑，通過多種不同機制調節(jié)血脂、保護血管內皮、穩(wěn)定斑塊;中國冠心病二級預防研究(China Coronary Secondary Prevention Study，CCSPS)［5］采用血脂康常規(guī)劑量(1.2 g/d)，發(fā)現(xiàn)血脂康具有卓越的安全性和有效性。本研究與CCSPS結論相仿，建議血脂康可作為在他汀引起肝酶升高的不穩(wěn)定型心絞痛患者中，調脂藥物的一種選擇。因他汀類藥物引起轉氨酶顯著升高者少，本研究歷經(jīng)數(shù)年時間，入選患者病例數(shù)仍較少，并且血脂異常均為輕中度、老年患者居多，可能給研究結果帶來一定偏差。

1 Sakamotot T，Ogawah E，“Just make it lowei”is an alternativa strategy of lipid-lowering therapy with statins in Japanese patients:LDL-cholesterol:Tha lower，the better，is it true for Asians Cire J，2010，74:1731-1741.

2 Rans JS，Boekholat SM，Kastelein JJ，et al.The role of non-HDL cholesterol in risk stratification for coronary artery diseasse.Curr Atheroscler Rep，2012，14:555-564.

3 Cohen DE，Anania FA，Chalasani N.For the National Lipid Association Statin Safety Task Force Liver Expert Panel.An assessment of statin safety by hepatologists.Am J Cardiol，2006，97:77-81.

4 Reuben A，Koch DG，Lee WM，et al.Drug-induced acute liverfailure Results of a U.S.multicenter，proepective study.Hepatology，2010，52:2065-2076.

5 Lu Z，Kou W，Du B，et al.Effect of Xuezhikang，an extract from red yeast Chinese rice，on coronary events in a Chinese population with previous myocardial infarction.Am J Cardiol，2008，101:1689-1693.