丁苯酞聯(lián)合血栓通對腦梗死患者血清炎性因子及預(yù)后影響的臨床研究

張欣

急性腦梗死是神經(jīng)科常見病和多發(fā)病，它具有較高的致殘率和致死率，是威脅中老年人健康的重要疾病之一［1］。急性腦梗死又稱為急性缺血性卒中，如果能夠在急性期盡早的回復(fù)缺血區(qū)域腦組織的血液循環(huán)，則缺血區(qū)的腦組織損傷可以得到一定程度的逆轉(zhuǎn)。溶栓和神經(jīng)保護(hù)治療也逐漸稱為腦梗死治療的兩個重要手段［2］。丁苯酞具有改善神經(jīng)損傷和保護(hù)血管的作用［3］。血栓通具有活血化瘀、抗血栓形成、改善微循環(huán)、增加外周血管灌流量、增加頸動脈血流量等作用，在急性腦梗死的治療中被廣泛使用［4］。本研究旨在探索兩種藥物在急性腦梗死治療中的臨床療效及預(yù)后，為該類疾病的臨床治療探索更加有效的方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年12月至2013年6月在我院住院并診斷為急性腦梗死患者180例。其中男114例，女66例;年齡52～83歲，平均年齡(70.3±10.5)歲。病例納入標(biāo)準(zhǔn):(1)所有患者均在48 h內(nèi)行頭顱CT及MRI檢查證實為急性腦梗死，均符合1995年第四屆全國腦血管會議及2010年全國急性缺血性腦卒中診療指南制定搞定診斷標(biāo)準(zhǔn)。(2)患者均經(jīng)頸動脈彩色多普勒檢測確定頸動脈內(nèi)膜中層厚度(CA-IMT)≥1.2mm。病例排除標(biāo)準(zhǔn):(1)頸動脈超聲顯示管腔內(nèi)斑塊導(dǎo)致嚴(yán)重血流阻塞。(2)合并重度心肺功能不全，重度心率失常。(3)嚴(yán)重肝腎功能不全。(4)嚴(yán)重感染、惡性腫瘤。(5)急性冠脈綜合征。(6)過敏體質(zhì)或藥物過敏者。(7)懷孕或哺乳期女性。

1.2 方法

1.2.1 分組及治療:根據(jù)患者入院時間，采用隨機(jī)數(shù)法將患者隨機(jī)分為對照組、丁苯酞組和血栓通組，每組60例。3組患者入院后均給予飲食控制、適量運動治療、健康教育。對照組給予:奧扎格雷鈉80 mg加入0.9%0.9%氯化鈉溶液 250 ml中，靜脈滴注，1 次/d，乙酰谷酰胺0.5 g加入250 ml 0.9%氯化鈉溶液，靜脈滴注，1次/d，依達(dá)拉奉30 mg加入100 ml 0.9%氯化鈉溶液中，靜脈滴注，2次/d，低分子肝素鈣5000 U皮下注射，2 次/d，拜阿司匹林片 0.1 g，口服，1 次/d，阿托伐他汀鈣片10 mg，1次/d，連續(xù)治療7 d，并對患者酌情使用甘露醇進(jìn)行脫水治療。丁苯酞組患者在對照組的治療方案基礎(chǔ)上，加用丁苯酞100 ml靜脈滴注，2次/d，連續(xù)治療7 d。血栓通組患者在對照組的治療方案基礎(chǔ)上，加用血栓通注射液500 mg 0.9% 氯化鈉溶液250 ml，靜脈滴注，1次/d，連續(xù)治療7 d。

1.2.2 患者一般資料收集及血清學(xué)指標(biāo)檢測:記錄所有患者年齡、性別、吸煙史、BMI、血壓等基線資料。取所有患者入院時和治療后清晨空腹靜脈血10 ml置于抗凝管中，4℃下離心后(3000 r/min)取上清獲得血清，將血漿裝入EP管中并在-20℃下保存?zhèn)溆?。采用全自動生化檢測儀，檢測患者血清總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)等水平。

IL-2和降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene related peptide，CGRP)水平檢測:根據(jù)ELISA試劑盒說明書進(jìn)行逐步操作，試劑盒購自Invitrogen公司。采用標(biāo)準(zhǔn)品繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，測量待測樣本的OD值，對比標(biāo)準(zhǔn)曲線計算待測樣本蛋白濃度。

1.2.3 頸動脈斑塊大小及內(nèi)膜中層厚度檢測:所有患者入院時及治療后，均采用彩色多普勒超聲診斷儀，周圍血管高頻探頭，探頭頻率為6～12 MHz，檢測范圍包括頸內(nèi)動脈、頸總動脈和頸外動脈及其分支處。選擇斑塊最大的三處進(jìn)行測量并記錄斑塊的平均大小，并測量距離頸總動脈分叉2cm處中層內(nèi)膜厚度。

1.2.4 神經(jīng)功能評分:對所有患者出院后隨訪90 d，評價并記錄患者入院時和出院后90 d，NIHSS評分、Barthel指數(shù)(BI)和改良Rankin量表評分(MRS)，三種評分均有3位高年資醫(yī)生評價并核準(zhǔn)完成。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件，計量資料以表示，采用t檢驗，多組資料比較采用方差分析，率的比較采用χ2檢驗，相關(guān)分析采用Pearson相關(guān)檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組患者一般資料比較 3組患者年齡、性別比、血壓、BMI、吸煙史、血脂等指標(biāo)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05)，資料具有可比性。見表1。

表1 3組患者一般資料比較 n=60，

表1 3組患者一般資料比較 n=60，

項目 對照組 丁苯酞組 血栓通組 P值39/21 37/23 38/22 ＞0.05年齡(歲) 71.13 ±9.76 69.22 ±10.06 70.16 ±10.15 ＞0.05收縮壓(mm Hg) 136.25 ±14.53 135.77 ±15.35 135.27 ±14.98 ＞0.05舒張壓(mm Hg) 78.43 ±8.87 78.18 ±9.26 79.05 ±9.11 ＞0.05 BMI(kg/m2) 25.11 ± 3.42 25.74 ± 3.16 24.79 ±3.52 ＞0.05吸煙史(例) 23 24 21 ＞0.05 HDL-C(mmol/L) 0.87 ±0.17 0.91 ±0.24 0.86 ±0.21 ＞0.05 LDL-C(mmol/L) 3.12 ±0.86 3.04 ±0.91 2.95 ±0.84 ＞0.05 TC(mmol/L) 4.51 ±0.82 4.63 ±0.80 4.54 ±0.84 ＞0.05 TG(mmol/L)性別(例，男/女)2.44 ±1.22 2.37 ±1.28 2.41 ±1.32 ＞0.05

2.2 3組患者IL-2和CGRP水平比較 患者入院時，治療前3組患者的血清IL-2和CGRP水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05)。而治療后，可見3組患者的IL-2和CGRP水平差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0.05)，而血栓通組患者的IL-2和CGRP水平較對照組和丁苯酞組均高(P ＜0.05)。見表2。

2.3 3組頸動脈斑塊大小厚度及內(nèi)膜中層厚度 3組患者治療前其斑塊大小、厚度及頸動脈內(nèi)膜中層厚度差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，經(jīng)過7 d的治療后，丁苯酞組和血栓通組患者斑塊大小均有顯著的縮小，較治療前有顯著差異(P＜0.05)，但血栓通組和丁苯酞組患者斑塊大小差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。治療后，3組患者的斑塊厚度則較治療前均顯著下降，而丁苯酞組和血栓通組患者差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，但均顯著小于對照組(P＜0.05)。丁苯酞組和血栓通組患者治療后CA-IMT均有顯著下降，并且丁苯酞組患者顯著高于血栓通組患者(P＜0.05)。見表3。

表2 3組患者IL-2和CGRP水平比較 n=60，

表2 3組患者IL-2和CGRP水平比較 n=60，

注:與對照組比較，*P ＜0.05;與丁苯酞組比較，#P ＜0.05

項目 對照組 丁苯酞組 血栓通組IL-2(ng/ml)治療前 1.26 ±0.31 1.25 ±0.33 1.24 ±0.29治療后 0.85 ±0.14 0.35 ±0.09* 0.58 ±0.11*#CGRP(pg/L)治療前 57.32 ±9.54 56.31 ±9.63 58.57 ±10.21治療后 41.47 ±10.35 28.16 ±10.05* 35.73 ±9.31*#

表3 3組頸動脈斑塊大小厚度及內(nèi)膜中層厚度比較 n=60，

表3 3組頸動脈斑塊大小厚度及內(nèi)膜中層厚度比較 n=60，

注:與對照組比較，*P ＜0.05;與丁苯酞組比較，#P ＜0.05

項目 對照組 丁苯酞組 血栓通組斑塊大小(mm2)治療前 23.14 ±7.45 23.67 ±7.93 24.14 ±6.89治療后 20.51 ±6.52 17.19 ±5.82* 17.35 ±4.93*斑塊厚度(mm)治療前 2.34 ±0.56 2.33 ±0.64 2.30 ±0.44治療后 1.94 ±0.43 1.67 ±0.14* 1.74 ±0.22*CA-IMT(mm)治療前 1.63 ±0.46 1.69 ±0.42 1.65 ±0.39治療后 1.42 ±0.33 1.31 ±0.26* 1.18 ±0.24*#

2.4 3組患者預(yù)后評分比較 治療前，3組患者NIHSS和 Barthel評分均差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。隨訪90 d時，3組患者差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0.05)，而丁苯酞組患者NIHSS評分顯著低于其余2組(P＜0.05)。丁苯酞組和血栓通組患者90 d時Barthel評分顯著高于對照組(P ＜0.05)，但該2組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。3組患者隨訪90 d后，MRS構(gòu)成的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表4、5。

表4 3組患者治療前后NIHSS和Barthel評分比較 n=60，

表4 3組患者治療前后NIHSS和Barthel評分比較 n=60，

注:與對照組比較，*P ＜0.05;與丁苯酞組比較，#P ＜0.05

項目 對照組 丁苯酞組 血栓通組NIHSS治療前 19.64 ±3.58 20.13 ±4.12 19.87 ±3.7790 d 16.21 ±4.12 11.53 ±3.78* 12.87 ±4.14*#Barthel治療前 54.12 ±21.50 55.33 ±19.75 56.13 ±20.2590 d 61.42 ±23.64 79.34 ±24.57* 74.22 ±22.94*

3 討論

急性腦梗死的病理特點為腦組織不同區(qū)域發(fā)生的急性缺氧、缺血而導(dǎo)致的神經(jīng)元細(xì)胞壞死，壞死或受損細(xì)胞的線粒體功能受損，導(dǎo)致細(xì)胞毒性產(chǎn)物積聚增多，細(xì)胞水腫等。另外線粒體功能障礙還可以引起鈣離子內(nèi)流而超載，炎性因子的增多等，均可以引起神經(jīng)元細(xì)胞的壞死。腦梗死周圍，常常存在缺血半暗帶，及時挽救這部分神經(jīng)元細(xì)胞的功能，是急性腦梗死治療的重點，對患者日后的神經(jīng)功能恢復(fù)至關(guān)重要［5］。

表5 3組患者隨訪90 d后MRS的構(gòu)成比較 n=60，例(%)

丁苯酞是我國科學(xué)家自主研制而成的治療急性腦梗死的化學(xué)藥物，其有效成分則為消旋體1-3正丁基苯酚，是一種脂溶性的藥物，可以透過血腦屏障發(fā)揮藥理作用。丁苯酞能偶減少神經(jīng)元細(xì)胞中線粒體電子傳遞鏈細(xì)胞色素C的釋放，降低caspase-3的激活，阻止神經(jīng)元細(xì)胞凋亡［6］。它還能夠增加腦組織缺血缺氧區(qū)域的線粒體Na-K-ATP酶、過氧化物歧化酶，防止脂質(zhì)過氧化。丁苯酞還能夠通過抑制超氧陰離子自由基的形成，從而發(fā)揮保護(hù)神經(jīng)元的作用。另外，它還能夠抑制谷氨酸的釋放，解除血管痙攣，防止血小板聚集等作用。在缺血性卒中，具有較高的治療作用［7］。

血栓通的主要成分則為三七總皂苷，它具有活血化瘀、消腫止痛、滋補等作用。有研究表明，血栓通能夠有效改善微循環(huán)、抑制血小板聚集、防止血栓形成和減少神經(jīng)元壞死、減少缺血區(qū)及周圍半暗帶的氧自由基生成。同時，血栓通還能夠降低纖維蛋白原濃度、改變紅細(xì)胞的變性能力，提高其到達(dá)缺氧缺血區(qū)域的數(shù)量，達(dá)到其治療作用［8－12］。

本研究選取我院住院并診斷為急性腦梗死的患者，采用不同的治療方法。結(jié)果顯示，隨機(jī)分組后，3組患者的基線資料，例如年齡、性別、血壓、BMI、吸煙史、血脂等指標(biāo)均無差異(P ＞0.05)，這表明我們隨機(jī)分組后，三組患者的可比性較強(qiáng)。對炎性因子的檢測，我們發(fā)現(xiàn)，治療前3組患者的IL-2和CGRP水平無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05)，而經(jīng)過7 d的不同治療后，3組患者血清IL-2和CGRP水平均有不同程度的下降，但丁苯酞組的患者IL-2和CGRP水平下降更明顯，優(yōu)于血栓通組。這表明血栓通的抑制急性腦梗死引發(fā)的炎癥作用較丁苯酞要強(qiáng)。我們對3組患者的頸動脈斑塊大小厚度及內(nèi)膜中層厚度比較后發(fā)現(xiàn)，丁苯酞組和血栓通組在斑塊大小和厚度改善方面無明顯差異(P＞0.05)，但均優(yōu)于對照組(P ＜ 0.05)，而在改善CA-IMT方面，丁苯酞則劣于血栓通。為了比較幾種治療方案對急性腦梗死患者預(yù)后的影響，我們采用不同評分系統(tǒng)進(jìn)行評價。結(jié)果顯示，丁苯酞組的NIHSS和Barthel評分改善情況最顯著，優(yōu)于其余2組。并且丁苯酞組MRS評分的0～1分患者高達(dá)60%，顯著高于其余2組。這表明在預(yù)后方面，丁苯酞的效果優(yōu)于其余2組。

綜上所述，丁苯酞和血栓通在急性腦梗死的治療中，均具有較好的臨床療效，然而丁苯酞在抑制炎癥方面作用較強(qiáng)，能夠通過抑制炎癥而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用［13－15］。而血栓通在改善頸動脈內(nèi)膜中層厚度方面由于丁苯酞。由于本研究選取的病例數(shù)量有限，在今后的研究中，我們將擴(kuò)大病例選取范圍，觀察不同劑量丁苯酞和血栓通在急性腦梗死治療中的作用差異，并找到兩種藥物聯(lián)合使用的最佳療效劑量配比，為臨床治療提供更有利的證據(jù)。

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