熊去氧膽酸聯(lián)合還原型谷胱甘肽治療極低出生體質(zhì)量兒胃腸外營養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積癥39例臨床療效分析

廖 燕 黃國盛 黃海燕 畢 雷 黃培綠

（欽州市婦幼保健院新生兒科，廣西 欽州 535099）

熊去氧膽酸聯(lián)合還原型谷胱甘肽治療極低出生體質(zhì)量兒胃腸外營養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積癥39例臨床療效分析

廖 燕 黃國盛 黃海燕 畢 雷 黃培綠

（欽州市婦幼保健院新生兒科，廣西 欽州 535099）

目的探討熊去氧酸聯(lián)合還原谷胱甘肽治療極低出生體質(zhì)量兒胃腸外營養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積癥（PNAC）的有效性及安全性。方法2012年11月至2014年3月臨床診斷為胃腸外營養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積癥的極低出生體質(zhì)量兒39例，采用口服熊去氧膽酸（UDCA）15～20 mg/（kg?d），同時加用還原谷胱甘肽0.2 g/d，比較治療前及治療后10 d、20 d總膽汁酸（TBA）、血清總膽紅素（TB）、直接膽紅素（DB）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（γ-GGT）。結(jié)果患兒治療10 d、20 d后TBA、TB、DB、ALT、AST、γ-GGT與治療前值的比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；治療10 d、20 d后TBA、TB、DB、ALT、AST、γ-GGT與治療前差值的比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），未見有相關(guān)藥物不良反應。結(jié)論熊去氧酸聯(lián)合還原谷胱甘肽治療極低出生體質(zhì)量兒胃腸外營養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積癥臨床療效顯著，未見有相關(guān)藥物不良反應，值得臨床推廣應用。

熊去氧膽酸；還原型谷胱甘肽；胃腸外營養(yǎng)；膽汁淤積；極低出生體質(zhì)量兒

早產(chǎn)兒胃腸外營養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積癥（PNAC）在胃腸外營養(yǎng)早產(chǎn)兒中的發(fā)病率高達7.4%～84%，尤其在極低出生體質(zhì)量兒發(fā)病率更高，發(fā)生率與腸外營養(yǎng)時間成正比[1]。是極低出生體質(zhì)量兒最常見的并發(fā)癥。目前，臨床致力于研究預防PNAC的藥物，對于極低出生體質(zhì)量兒的生長發(fā)育有重大意義，收集欽州市婦幼保健院新生兒科2012年11月至2014年3月采用熊去氧酸聯(lián)合還原谷胱甘肽治療極低出生體質(zhì)量兒胃腸外營養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積癥臨床資料，分析其有效性及安全性，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料：2012年1月至2014年1月在欽州市婦幼保健院新生兒科住院因應用全靜脈營養(yǎng)發(fā)生膽汁淤積癥的極低出生體質(zhì)量兒39例，男29例，女10例；胎齡33～35周，9例，28～32周，20例，＜28周，10例；出生體質(zhì)量900～1500 g；入選的病例均檢測TORCH病毒特異性IgM、乙肝病毒抗原抗體、HIV及梅毒篩查試驗等排除感染導致的黃疸，同時排除先天性肝膽疾病及遺傳代謝性疾病，并符合以下診斷標準[2,3]：胃腸外營養(yǎng)時間＞14 d，臨床出現(xiàn)黃疸和/或大便顏色變淺等癥狀，血清結(jié)合膽紅素超過26 μmol/L。

1.2 方法：患兒積極治療原發(fā)病的基礎上，及早經(jīng)口喂養(yǎng)，采用護肝、添加微量元素和維生素及防治感染，按照《中國新生兒營養(yǎng)支持臨床應用指南》[4]適量進行胃腸外營養(yǎng)，保證熱卡的供給，維持酸堿平衡及血糖、電解質(zhì)在正常范圍。采用口服熊去氧膽酸15～20 mg/（kg?d），同時加用還原型谷胱甘肽0.2 g/d，療程21 d。

1.3 監(jiān)測指標：患兒治療前及治療后10 d、20 d取外周靜脈血，查總膽汁酸（TBA）、血清總膽紅素（TB）、直接膽紅素（DB）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（γ-GGT）、血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）。

表1 治療10 d、20 d后與治療前肝功能指標變化比較

表1 治療10 d、20 d后與治療前肝功能指標變化比較

表2 治療10 d、20 d后與治療前肝功能各項指標差值的比較

表2 治療10 d、20 d后與治療前肝功能各項指標差值的比較

1.4 療效判斷[5]。顯效：黃疸消退，TBA、TB、DB、γ-GGT、ALT、ALP恢復正常；好轉(zhuǎn)：黃疸減輕，TBA、TB、DB、γ-GGT、ALT、ALP指標下降；無效：癥狀、體征及生化各指標無好轉(zhuǎn)。

1.5 統(tǒng)計學處理：采用SPSS16.0統(tǒng)計學軟件，所有數(shù)據(jù)計量用均數(shù)±標準差表示，均數(shù)間比較采用t檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 治療效果：經(jīng)治療后顯效28例，顯效率為71.7%，有效7例，有效率17.9%，總有效率89.7%，無效4例，自動出院1例，轉(zhuǎn)上級醫(yī)院3例。

2.2 治療10 d、20 d后與治療前肝功能指標變化比較：治療10 d、20 d后TBA、TB、DB、γ-GGT、ALT、ALP與治療前比較，差異具有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05，表1）。

2.3 治療10 d、20 d后與治療前肝功能各項指標差值的比較：治療10 d、20 d后TBA、TB、DB、γ-GGT、ALT、ALP與治療前差值的比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表2）。

2.4 藥物的安全性及不良反應：治療觀察期間UDCA及GSH未見不良反應。

3 討 論

極低出生體質(zhì)量兒胃腸外營養(yǎng)相關(guān)性肝膽并發(fā)癥主要表現(xiàn)為肝內(nèi)膽汁淤積（PNAC）。主要與極低出生體質(zhì)量兒各器官發(fā)育不成熟，功能不全，缺乏腸內(nèi)營養(yǎng)的刺激導致肝細胞膽汁和膽汁分泌減少、膽囊收縮，腸道激素分泌減少。膽汁淤積可導致膽鹽及其他膽汁毒素成分在全身尤其蓄積在肝細胞，加速肝細胞損害，甚至肝功能衰竭死亡[6]。因此，如何選擇有效的藥物早期治療VLBWI PNAC尤為重要。

以往PNAC的治療主要在治療原發(fā)病的基礎上給予強的松口服治療，但由于用藥時間長，易出現(xiàn)水腫、免疫力低下等不良反應，易誘發(fā)感染而受到限制。UDCA是現(xiàn)代治療膽汁淤積的重要藥物。熊去氧膽酸對肝臟有多重的保護作用，有利于PNAC的治療。UDCA能在轉(zhuǎn)綠和轉(zhuǎn)綠后水平刺激轉(zhuǎn)運蛋白到膽管膜上，刺激膽汁分泌；刺激腎臟和小腸轉(zhuǎn)運分子的表達，促進有毒性膽汁化合物的代謝[7]。UDCA可以促進內(nèi)源性膽酸排泌，改變膽汁酸的組成，增加親水性膽酸的比例，保護肝細胞和膽管細胞免受有毒性膽酸的毒害，阻止疏水性膽酸對線粒體膜的干預，抑制肝細胞凋亡，并參與調(diào)節(jié)機體免疫[8,9]。UDCA可以劑量依賴性減少血漿腫瘤壞死因子-α和IL-6，抑制血清ALT的升高[10]。GSH是細胞內(nèi)最重要的抗氧化劑，具有解毒，改善能量代謝，清除氧自由基對人體的損害，保護肝細胞功能的作用[7]，并促進膽酸代謝，有利于消化道吸收脂肪及脂溶性維生素A、D、E、K。能激活多重酶，促進糖、脂肪及蛋白質(zhì)代謝，從而影響細胞的代謝過程；通過巰基與體內(nèi)的自由基結(jié)合，轉(zhuǎn)化成容易代謝的酸類物質(zhì)從而加速自由基的排泄，有效防止氧自由基的損害[4]。UDCA及GSH治療安全性好，不良反應較少，用藥過程中未見不良反應。

本研究表1顯示，應用熊去氧膽酸聯(lián)合還原型谷胱甘肽治療VLBWI PNAC，治療后10 d、20 d 肝功能各項指標（TBA、TB、DB、γ-GGT、ALP、AST）與治療前相比，均較前下降，具有統(tǒng)計學意義（P<0.05），提示熊去氧膽酸及還原型谷胱甘肽治療VLBWI PNAC是有一定的療效，與文獻報道一致[4,6-7]；表2表明，治療10 d、20 d后與治療前肝功能各項指標差值的比較，均具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。本研究充分顯示：使用足夠療程熊去氧膽酸聯(lián)合谷胱甘肽治療VLBWI PNAC能有效降低TBA、TB、DB、ALT、AST，提高VLBWI PNAC治療有效率，增加極低出生體質(zhì)量兒搶救成功率，改善新生兒生存質(zhì)量。

[1] 朱梅英,顧梅貞.極低出生體重兒腸外營養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積高危因素分析[J].中國當代兒科雜志,2012,14(10):733-736.

[2] Souverein OW,Defesche JC,Zw inderman AH,et al.In fluence of LDL-receptormutution type on age at first cardiovascular event in patients with fanilial hyperch olesterolearnia[J].Eur Heart J,2007, 28(3):299-304.

[3] 祝華平,夏世文.還原型谷胱甘肽預防極低出生體重兒胃腸外營養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積[J].中國新生兒科雜志,2010,25(5):275-277.

[4] 中華醫(yī)學會腸外腸內(nèi)營養(yǎng)分會兒科協(xié)作組.中華醫(yī)學會兒科學分會新生兒組.中華醫(yī)學會小兒外科學分會新生兒學組.中國新生兒營養(yǎng)支持臨床應用指南[J].中華兒科雜志,2006,44(9):711-714.

[5] 許紅,黃啟凌.熊去氧膽酸治療早產(chǎn)兒胃腸外營養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積癥[J].實用藥物與臨床,2012,15(12):820-821.

[6] 唐清,王琳琳,單慶文,等.熊去氧膽酸聯(lián)合常規(guī)療法治療嬰兒膽汁淤積性肝炎的療效觀察[J].廣西醫(yī)科大學,2012,29(5):748-749.

[7] 李詠梅.熊去氧膽酸聯(lián)合還原型谷胱甘肽治療膽汁淤積性肝病療效觀察[J].中國誤診學雜志,2012,12(6):1320-1321.

[8] 謝彥奇,陸俏群.熊去氧膽酸聯(lián)合腺苷蛋氨酸治療不同胎齡段新生兒膽汁淤積的臨床療效[J].兒科藥學雜志,2013,19(1):9-12.

[9] Paumgarter G. Medical treatment of cholestatic liver disease:From pathobiology to pharmacological targets[J].World J Gastroenterol, 2006,12(28):4445-4451.

[10] Ishizaki K,Iwaki T,Kinoshita S,et al. Ursodeoxycholic acid protects con-canavalin A-induced mouse liver injury through inhibition of intrahepatic tumor nercrosis factor-alpha and macrophage inflammatory protein-2 pro-duction[J].Eur J Pharmacol,2008,578 (1):57-64.

R722.1

B

1671-8194（2014）36-0146-02