關(guān)于二甲雙胍的40個問題

藥海導航

關(guān)于二甲雙胍的40個問題

【編者按】臨床醫(yī)生都知道二甲雙胍被國內(nèi)外指南列為一線用藥，但在臨床應用中，很多醫(yī)生卻存在著困惑甚至是誤區(qū)。最近，我國三十多位內(nèi)分泌臨床專家和藥學專家聯(lián)合發(fā)布了《二甲雙胍臨床應用專家共識》，旨在指導臨床醫(yī)生和患者正確認識并合理使用二甲雙胍。

二甲雙胍自1957年問世，應用于臨床已有50多年的歷史，是當前全球應用最廣泛的口服降糖藥之一。近年來，雖然有多個新型降糖藥物上市，但二甲雙胍仍是全球使用量迅速增加的經(jīng)典口服降糖藥物。二甲雙胍具有良好的單藥/聯(lián)合治療的療效和安全性證據(jù)，以及良好的衛(wèi)生經(jīng)濟學效益證據(jù)。無論對于血糖控制，還是糖尿病心血管并發(fā)癥的預防，其都有明確的臨床證據(jù)。因此，該藥已經(jīng)成為全球控制糖尿病的核心藥物。

二甲雙胍在我國已經(jīng)有近20年的使用經(jīng)驗。1995年美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)正式批準二甲雙胍用于治療2型糖尿病。2004年歐盟正式批準二甲雙胍用于治療10歲以上兒童2型糖尿病。國內(nèi)外主要糖尿病指南均建議：無論對于超重患者還是體重正常的患者，除非有腎損害的證據(jù)或風險，否則患者都應從一開始就使用二甲雙胍治療，且聯(lián)合治療的方案中都應包括二甲雙胍，這體現(xiàn)了該藥在糖尿病治療中的基石地位。

然而，在臨床實際工作中，仍有部分臨床醫(yī)生和患者對二甲雙胍的使用(有效性、劑量、用法、安全性、療效與體重的關(guān)系等)存在認識誤區(qū)。例如：擔心胃腸道反應未能發(fā)揮二甲雙胍的劑量優(yōu)勢；擔心二甲雙胍損害肝腎功能和引起乳酸酸中毒等，使一些原本可從二甲雙胍治療中獲益的患者錯失治療良機

臨床地位與使用時機

1.二甲雙胍為什么被推薦為治療2型糖尿病的一線首選用藥？

二甲雙胍具有可靠的短期和長期降糖療效，單獨使用有效降低2型糖尿病患者的空腹血糖、餐后血糖，可以使HbA1c下降1%～2%，可使中國新診斷2型糖尿病患者的HbA1c降低1.8%(可能含安慰劑效應)，且不受體重影響。在相似的基線HbA1c條件下，最佳有效劑量(2000mg/d)的二甲雙胍的降糖療效顯著強于其他口服降糖藥。二甲雙胍單藥治療療效不佳的患者，聯(lián)合其他口服降糖藥可進一步獲得明顯的血糖改善 (Ⅰ級)。聯(lián)合胰島素可以降低血糖、改善血脂，同時減輕胰島素引起的體重增加，減少胰島素用量。該藥具有心血管保護作用，是目前唯一被糖尿病指南推薦為有明確心血管獲益證據(jù)的降糖藥物。二甲雙胍的長期治療與新診斷的2型糖尿病患者及已經(jīng)發(fā)生了心血管疾病的2型糖尿病患者的心血管疾病發(fā)生風險下降顯著相關(guān) (Ⅰ級)。

二甲雙胍具有良好的安全性和耐受性，低血糖的發(fā)生率低，胃腸道反應多為一過性，不導致腎臟損害，長期使用不增加高乳酸血癥或乳酸酸中毒風險。與其他降糖藥物相比，具有更好的成本-效益比(Ⅰ級)。

如果沒有禁忌證，二甲雙胍是2型糖尿病藥物治療的首選藥物，且應一直保留在糖尿病治療方案中。

2.二甲雙胍是否只是超重或肥胖2型糖尿病患者的首選用藥？

回顧性和前瞻性的臨床研究結(jié)果均顯示二甲雙胍在正常體重、超重、肥胖的2型糖尿病患者中的療效相當，因此，體重不是是否使用二甲雙胍治療的決定因素(Ⅰ級)。無論對于超重患者還是體重正常的患者，國內(nèi)外主要糖尿病指南均推薦二甲雙胍為治療2型糖尿病的首選用藥。

3.二甲雙胍是否能預防糖尿病？

二甲雙胍是第一個被證明能預防糖尿病或延緩糖尿病發(fā)生的藥物。二甲雙胍能有效地降低糖尿病前期人群發(fā)生2型糖尿病的風險，且具有良好的耐受性和長期的有效性，但在我國預防糖尿病尚不是二甲雙胍的適應證。

DPP研究顯示，二甲雙胍干預治療3年可使糖尿病的發(fā)生率降低31%，且在中年腹型肥胖的患者中干預效果最佳(Ⅰ級)。IDPP研究顯示二甲雙胍單獨或與強化生活方式干預聯(lián)合應用均能降低發(fā)生糖尿病的危險(Ⅱ級)。2012年IDF全球2型糖尿病指南推薦，預防糖尿病最好起始選擇生活方式干預，對于空腹血糖受損、年齡＜60歲的肥胖人群，可給予二甲雙胍干預。DPP研究隨訪顯示生活方式干預組和二甲雙胍治療組與安慰劑組相比，10年內(nèi)糖尿病的發(fā)生率分別降低了34%和18%(Ⅰ級)。

作用機制

1.二甲雙胍的降糖作用機制是什么？

二甲雙胍治療糖尿病的作用機制包括：①通過直接抑制肝臟的糖異生降低空腹血糖；②通過提高外周組織(肌肉、脂肪)對葡萄糖的攝取和利用降低餐后血糖；③減少小腸內(nèi)葡萄糖吸收；④通過抑制線粒體復合物I和線粒體氧化磷酸化，減少ATP合成，激活AMPK，促進脂肪酸進入線粒體進行脂肪酸β氧化，減少脂肪合成，從而減輕胰島素抵抗；⑤改善胰腺胰島素敏感性，提高β細胞對血糖的應答；⑥升高GLP-1水平。

2.二甲雙胍是一種胰島素增敏劑嗎？

《Joslin糖尿病學》將二甲雙胍歸為增敏劑一類。胰島素抵抗是2型糖尿病的主要病理生理特征之一。機體在胰島素抵抗的代償反應是分泌更多的胰島素，以維持正常的糖代謝。胰島素增敏劑通過改善胰島素抵抗，增加胰島素刺激的葡萄糖利用，減少脂肪酸氧化代謝，抑制肝糖輸出。二甲雙胍通過抑制肝糖原分解，降低肝糖異生，增強胰島素與外周組織胰島素受體的親合力，促進葡萄糖的攝取和利用，改善組織對胰島素的敏感性。

劑量與臨床療效

1.二甲雙胍的最小、最大及最佳使用劑量分別是多少？

二甲雙胍的降糖效果與劑量(500～2000mg/ d)呈正相關(guān)關(guān)系。500mg/d二甲雙胍可以降低HbA1c 0.6%(減去安慰劑效應后，以下同)，2000mg/d可以降低HbA1c 2%，且胃腸道反應與1000mg或1500mg無明顯差異(Ⅰ級)。

有關(guān)二甲雙胍的最大使用劑量：UKPDS研究中二甲雙胍強化治療劑量中位數(shù)達到2550mg/d，緩釋劑型推薦最大用量為2000mg/d，普通片推薦成人最大劑量為2550mg/d。

綜上所述，二甲雙胍起效的最小推薦劑量500mg/d，成人最大推薦劑量2550mg/d，最佳有效劑量2000mg/d。

2.二甲雙胍使用時應如何調(diào)整劑量？

二甲雙胍的劑量調(diào)整原則為“小劑量起始，逐漸加量”。開始時服用500mg/d或小于1000mg/ d，l～2周后加量至1000mg/d，繼續(xù)1～2周加量1次，最佳劑量為2000mg/d(1000mg，2次/d，或?qū)?000mg/d的劑量分三次服用)。二甲雙胍可在進餐時或餐后立即服用，緩釋劑型每日1次，晚餐時或餐后立即服用。

考慮藥物的臨床療效及患者依從性，可采用簡化的劑量方案：建議起始500mg，2次/d，如無明顯胃腸道不良反應，2周后可增加至1000mg，2次/d?？筛鶕?jù)患者狀況個體化治療，每日總劑量1500～2550mg，分2～3次服用。

主要推薦意見

注意事項：老年人及肝腎功能不全的患者需要調(diào)整劑量，具體調(diào)整方法詳見第四節(jié)中有關(guān)二甲雙胍在特殊人群的使用。

3.二甲雙胍有哪些劑型？

目前國內(nèi)外主要有單一成分的二甲雙胍普通片(250mg/片，500mg/片或850mg/片)、二甲雙胍緩釋片或膠囊(500mg/片或500mg/膠囊)、二甲雙胍腸溶片或膠囊(250mg/片或250mg/膠囊)、二甲雙胍粉劑，以及與其他口服降糖藥(如磺脲類藥物或DPP-4抑制劑)組成的復方制劑。

4.不同劑型二甲雙胍的療效有區(qū)別嗎？

①各種劑型的主要區(qū)別在于給藥后制劑中藥物的溶出釋放行為不同：普通片劑在胃內(nèi)崩解釋放；腸溶片從胃排空到腸道后崩解釋放；緩釋片和緩釋膠囊在胃腸道內(nèi)緩慢地溶出、釋放；腸溶膠囊在腸道內(nèi)溶出、釋放；②普通片劑在胃內(nèi)的溶出速度較快，腸溶片和腸溶膠囊次之，緩釋片再次之。因而每種制劑給藥后血藥濃度峰值、達峰時間、表觀半衰期等參數(shù)存在一定的差異，多劑量給藥后的達穩(wěn)時間也不一致；③緩釋片/膠囊和腸溶片/膠囊相對于普通片劑而言，可減少給藥后的胃腸道反應，提高患者的用藥依從性；④合格的藥物制劑，在相同的給藥劑量下，各種劑型之間應該具有生物等效性；⑤不同劑型的臨床療效是否一致，尚需更多的大樣本臨床研究證實。

5.二甲雙胍單藥治療的降糖療效如何？

一項雙盲、安慰劑對照、劑量效應研究顯示，在減去安慰劑效應后，不同劑量的二甲雙胍單藥治療可使空腹血糖降低1.05～4.33mmol/L，HbA1c下降0.9%～2.0%。另有研究顯示，二甲雙胍可使餐后血糖降低2.58mmol/L。在中國新診斷2型糖尿病患者中，二甲雙胍可使HbA1c降低1.8%(可能含安慰劑效應)(Ⅰ級)。在新診斷的經(jīng)過短期胰島素治療后的中國2型糖尿病患者中開展的隨機分組、前瞻性對照研究結(jié)果顯示，二甲雙胍(2000mg/d)的療效與甘精胰島素的降糖療效相當。

6.二甲雙胍聯(lián)合磺脲類藥物的療效如何？

二甲雙胍可改善胰島素抵抗，降低肝糖輸出，磺脲類藥物可促進胰島素分泌，兩類藥物聯(lián)合，作用機制互補，具有更全面針對2型糖尿病的病理生理缺陷的特點。一項隨機、雙盲、平行對照研究顯示，二甲雙胍聯(lián)合格列本脲治療組比單用二甲雙胍或單用格列本脲組能更好地控制空腹血糖和HbA1c。針對磺脲類藥物血糖控制不佳的患者治療18周后，格列吡嗪/二甲雙胍復合制劑治療組的血糖達標率(HbA1c＜7.0%)為36.3%，分別是單用二甲雙胍治療組(8.9%)和單用格列吡嗪治療組(9.9%)的4.1和3.7倍，同時可更好地控制空腹血糖(Ⅰ級)。在中國2型糖尿病患者中開展的一項隨機、平行對照研究顯示，二甲雙胍聯(lián)合格列喹酮治療組的HbA1c降低幅度(1.7%)顯著高于二甲雙胍聯(lián)合阿卡波糖治療組的HbA1c降低幅度(0.9%)，且兩個治療組間低血糖、體重增加無顯著性差異。另有隨機、雙盲、雙模擬、平行對照研究顯示，在二甲雙胍的基礎(chǔ)上聯(lián)合含有格列本脲的中藥固定復方制劑與相同劑量的格列本脲相比，降糖效果相當，但低血糖發(fā)生的風險顯著減低。

7.二甲雙胍聯(lián)合噻唑烷二酮類的療效如何？

對于嚴重胰島素抵抗，二甲雙胍聯(lián)合噻唑烷二酮類藥物能更好地降低HbA1c，顯著改善胰島功能和胰島素抵抗，且有劑量依賴性趨勢，但不良反應(體重增加、升高LDL-C)高于二甲雙胍單用組；羅格列酮/二甲雙胍的復合制劑與單用二甲雙胍比較，復合制劑降低HbA1c和空腹血糖更顯著。故在胰島素抵抗嚴重，且排除兩藥的使用禁忌證時，可考慮二甲雙胍聯(lián)合噻唑烷二酮類藥物的治療方案(Ⅰ級)。

8.二甲雙胍聯(lián)合格列奈類藥物的療效如何？

格列奈類藥物屬于短效促胰島素分泌劑，與二甲雙胍聯(lián)用具有協(xié)同作用。在新診斷的血糖水平較高(HbA1c水平接近11.0%)的2型糖尿病患者中，瑞格列奈和二甲雙胍聯(lián)合比單用瑞格列奈能更有效降低HbA1c，而低血糖發(fā)生率無顯著性差異。那格列奈聯(lián)用二甲雙胍和格列齊特聯(lián)用二甲雙胍的降糖強度無統(tǒng)計學意義，但低血糖事件更少(Ⅰ級)。故在二甲雙胍聯(lián)合磺脲類且低血糖發(fā)生風險較高時，可考慮選用二甲雙胍聯(lián)合格列奈類藥物。另有研究顯示，在二甲雙胍的基礎(chǔ)上加用米格列奈，可進一步降低HbA1c、空腹血糖和餐后血糖，并提高達標率，而不良事件的發(fā)生率無顯著性差異。

9.二甲雙胍聯(lián)合α-糖苷酶抑制劑療效如何？

二甲雙胍與α-糖苷酶抑制劑聯(lián)合，可兼顧空腹血糖和餐后血糖。超重的2型糖尿病患者在二甲雙胍療效不佳時，加用阿卡波糖能更好的控制HbA1c、空腹血糖和體重。一項在中國2型糖尿病人群中的對照研究顯示，二甲雙胍和阿卡波糖聯(lián)用的降糖效果劣于二甲雙胍和磺脲類聯(lián)用。這兩種藥物都有一定的胃腸道不良反應，聯(lián)合應用有可能增加胃腸不適。

10.二甲雙胍聯(lián)合DPP-4抑制劑的療效如何？

二甲雙胍聯(lián)合DPP-4抑制劑在降低空腹血糖、HbA1c、體重的幅度均強于兩藥單用，但是對心血管危險因素、低血糖、胃腸道作用無統(tǒng)計學意義。二甲雙胍聯(lián)合DPP-4抑制劑的療效與二甲雙胍聯(lián)合磺脲類藥物的降糖療效相當，但體重增加和低血糖發(fā)生的風險低于二甲雙胍聯(lián)合磺脲類藥物。由于DPP-4抑制劑上市時間較短，關(guān)于二甲雙胍和DPP-4抑制劑的聯(lián)合用藥的療效和安全性，還需要更多的研究驗證。

11.二甲雙胍聯(lián)合GLP-1受體激動劑療效如何？

目前中國臨床應用的GLP-1受體激動劑主要包括利拉魯肽和艾塞那肽。在二甲雙胍治療基礎(chǔ)上加用GLP-1受體激動劑，可進一步降低空腹血糖和HbA1c，提高血糖達標率，改善胰島β細胞功能，改善胰島素抵抗，降低體重、收縮壓，且無嚴重低血糖事件(Ⅰ級)。在我國2型糖尿病人群中開展的隨機分組、對照性研究顯示利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍與格列美脲聯(lián)合二甲雙胍相比降糖療效相當，體重和血壓顯著降低，低血糖發(fā)生風險顯著減少。但患者對利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療所導致的不良反應的耐受性更差。

12.二甲雙胍聯(lián)合胰島素的療效如何？

二甲雙胍可以增強肝臟和肌肉組織的胰島素敏感性，因此在開始胰島素治療的同時應該繼續(xù)維持二甲雙胍治療。與胰島素單藥治療相比，二甲雙胍聯(lián)合胰島素可進一步降低HbA1c，減少胰島素用量，還可以減少使用胰島素之后出現(xiàn)的體重增加(Ⅰ級)。一項隨機對照研究入組了接受胰島素單藥治療但HbA1c≥7.0%的2型糖尿病患者，受試者隨機接受胰島素單藥(n=31)或胰島素聯(lián)合二甲雙胍(n=27)治療4個月。結(jié)果顯示：二甲雙胍聯(lián)合胰島素治療，在保證相同降糖療效的同時，可減少胰島素用量，從而降低低血糖的發(fā)生風險。Yki-Jarvinen等將96名接受磺脲類藥物治療血糖控制不佳的2型糖尿病患者，隨機分為睡前胰島素+二甲雙胍+安慰劑組、睡前胰島素+格列本脲+安慰劑組、睡前胰島素+二甲雙胍+格列本脲和睡前胰島素+清晨胰島素組。治療1年后，睡前胰島素+二甲雙胍組體重無明顯變化，而其他組的體重均有所增加，且與其他組相比，睡前胰島素+二甲雙胍組HbA1c降幅最大，每日胰島素用量最少，低血糖的發(fā)生率最低。

13.二甲雙胍是否應盡早足量使用以維持更長的達標時間？

在500～2000mg劑量范圍之間，二甲雙胍療效呈現(xiàn)劑量依賴效應，且相比其他降糖藥物，二甲雙胍具有更好的成本-效益比 (Ⅰ級)。ADOPT研究顯示，在新診斷的2型糖尿病患者中，二甲雙胍(2000mg/d)單藥治療可以在4年內(nèi)使受試者平均HbA1c水平維持在7%以下。在一項長達104周的對照臨床研究中，與西格列汀(100mg/d)單藥治療相比，二甲雙胍(2000mg/d)單藥治療使受試者平均HbA1c水平維持在7%以下的時間增加了約24周。因此，在患者可以耐受的情況下，使用單藥最佳劑量(2000mg/d)的二甲雙胍治療不但可以使血糖控制盡早達標，并且可使血糖得到更長時間的良好控制。如果出現(xiàn)可以耐受的不良反應時，可適當減量；如果不能耐受，建議盡早更換其他降糖藥。

14.二甲雙胍可否用于正在接受胰島素治療的1型糖尿病患者？

對于1型糖尿病患者可聯(lián)用二甲雙胍。臨床研究發(fā)現(xiàn)其不僅能減少胰島素用量，還可進一步降低血脂水平(與降低血糖無關(guān))，尤其是LDL-C；對于單用胰島素治療血糖控制不佳的患者，如果聯(lián)合二甲雙胍，可降低胰島素用量10%，減少使用胰島素所帶來的體重過度增加。中國1型糖尿病診治指南也支持1型糖尿病在使用胰島素治療的前提下聯(lián)用二甲雙胍。

15.二甲雙胍的減重效果如何？

二甲雙胍具有控制體重的作用。研究表明，新診斷2型糖尿病患者二甲雙胍單藥治療16周，可使正常(BMI 18.5～23.9kg/m2)、超重(BMI 24.0～27.9kg/m2)、肥胖(BMI≥28.0kg/m2)患者的體重分別下降(可能包含部分安慰劑效應)1.47、2.81、2.92kg(Ⅰ級)。磺脲類、格列酮類和胰島素治療伴有顯著的體重增加，以二甲雙胍為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療減輕上述藥物對體重增加的影響，HOME研究證實，以二甲雙胍為基礎(chǔ)聯(lián)合胰島素治療，體重少增加2.28～3.85kg。

特殊人群用藥

1.心力衰竭是二甲雙胍的絕對禁忌證嗎？

需要藥物治療的充血性心力衰竭(CHF)是二甲雙胍使用的禁忌證。但回顧性研究顯示，二甲雙胍本身不會導致心力衰竭，也不會對心力衰竭患者造成不良影響。2014年ADA糖尿病指南也指出，如果腎功能正常，二甲雙胍可用于病情穩(wěn)定的充血性心力衰竭患者(Ⅴ級)。

2.65歲以上老年患者如何使用二甲雙胍？

2013年IDF《老年糖尿病指南》和《中國老年糖尿病診療措施專家共識》都把二甲雙胍作為一線首選用藥，對二甲雙胍的使用沒有具體年齡限制。老年糖尿病患者合理應用二甲雙胍治療可以達到良好的降糖效果，而且較少的低血糖風險對老年人也有一定益處，但需要定期監(jiān)測腎功能(3～6個月檢查1次)。

80歲以上患者(eGFR＜45ml/(min1.73m2)除外)，如掌握好適應證，從小劑量起始，在合理監(jiān)測條件下，應用二甲雙胍仍然可取得良好效果(Ⅰ級)。因此，年齡并非二甲雙胍治療的禁忌，但需要監(jiān)測腎功能。老年患者的eGFR在45～60ml/ (min1.73m2)之間者，應該減少劑量，如果eGFR＜45ml/(min1.73m2)，則不能使用。適合我國CKD患者的eGFR評估公式為：

eGFR[ml/(min1.73m2)]=175×Scr-1.234(mg/dl)×年齡-0.179(女性×0.79)。

3.二甲雙胍可否用于兒童和青少年糖尿病及糖尿病前期患兒？

無需以胰島素作為起始治療的10歲及以上2型糖尿病患兒：應立即給予生活方式干預，不達標者以二甲雙胍為起始治療藥物。10歲及以上的糖尿病前期(IFG或IGT)患兒：經(jīng)3個月有效的生活方式干預(飲食控制、150min/周運動，減輕體重5%～10%)后，代謝異常指標仍無法逆轉(zhuǎn)，建議使用二甲雙胍治療，起始劑量500mg，2次/d，最大劑量2000mg/d(Ⅴ級)。

二甲雙胍可用于10歲及以上的2型糖尿病的兒童或青少年，且最高劑量不超過2000mg/d，不推薦用于10歲以下的兒童。

4.妊娠合并糖尿病患者如何使用二甲雙胍？

有GDM史的女性發(fā)現(xiàn)為糖尿病前期時，應接受生活方式干預或二甲雙胍以預防糖尿病，患者一旦妊娠，建議改用胰島素治療(Ⅴ級)。二甲雙胍可降低PCOS患者妊娠早期的流產(chǎn)率和GDM的發(fā)生率，在控制孕婦體重和治療胰島素抵抗方面有優(yōu)勢。孕早期口服二甲雙胍沒有增加胎兒重大畸形和新生兒并發(fā)癥的風險。二甲雙胍在FDA妊娠期用藥分級中為B類藥物。但迄今，我國藥監(jiān)部門尚未批準二甲雙胍用于妊娠婦女。

5.肝功能不全的2型糖尿病患者使用二甲雙胍應注意哪些問題？

二甲雙胍不經(jīng)過肝臟代謝，無肝臟毒性。目前肝功能不全患者使用二甲雙胍的臨床資料較少。肝功能嚴重受損會明顯限制乳酸的清除能力，建議血清轉(zhuǎn)氨酶超過3倍正常上限時應避免使用二甲雙胍，血清轉(zhuǎn)氨酶輕度升高的患者使用時應密切監(jiān)測肝功能。

6.腎功能不全的2型糖尿病患者使用二甲雙胍應注意哪些問題？

二甲雙胍本身不會對腎功能有影響，但臨床存在僅根據(jù)蛋白尿就停用二甲雙胍的使用誤區(qū)。建議根據(jù)eGFR的水平調(diào)整二甲雙胍的使用：患者eGFR≥60ml/(min1.73m2)無需減量，eGFR45～60ml/(min1.73m2)時減量，當eGFR＜45ml/(min1.73m2)時停用(Ⅴ級)。

7.患者造影或全身麻醉術(shù)前多長時間停用二甲雙胍？停用多長時間后再行啟用？

腎功能正?；颊?，造影前不必停用二甲雙胍，但使用對比劑后應在醫(yī)生的指導下停用48～72h，復查腎功能正常后可繼續(xù)用藥；而對于腎功能異常的患者，使用對比劑及全身麻醉術(shù)前48h應當暫時停用二甲雙胍，之后還需停藥48～72h，復查腎功能結(jié)果正常后可繼續(xù)用藥(Ⅴ級)。

安全性

1.二甲雙胍的禁忌證有哪些？

①血清肌酐水平，男≥1.5mg/dl(132μmol/ L)，女≥1.4mg/dl(124μmol/L)，或eGFR＜45ml/(min1.73m2)；②需要藥物治療的充血性心力衰竭和其他嚴重心、肺疾?。虎蹏乐馗腥竞屯鈧?、外科大手術(shù)、臨床有低血壓和缺氧等表現(xiàn)；④已知對鹽酸二甲雙胍過敏者；⑤急性或慢性代謝性酸中毒，包括有或無昏迷的糖尿病酮癥酸中毒者；⑥酗酒者；⑦接受血管內(nèi)注射碘化對比劑者，應暫時停用；⑧維生素B12、葉酸缺乏未糾正者。

2.二甲雙胍有哪些常見不良反應？

常見不良反應包括腹瀉、惡心、嘔吐、胃脹、乏力、消化不良、腹部不適及頭痛。這些不良反應的發(fā)生往往見于藥物治療的早期，絕大多數(shù)患者可耐受。隨著治療時間的延長，上述不良反應可基本消失。小劑量開始，逐漸增加劑量是減少治療初期不良反應發(fā)生的有效方法。

3.二甲雙胍的胃腸道反應與劑量有關(guān)嗎？如何處理？

二甲雙胍引起的胃腸道反應發(fā)生多出現(xiàn)在治療的早期(絕大多數(shù)發(fā)生于前10周)，多數(shù)患者隨著治療時間的延長，可以逐漸耐受或癥狀消失。國外報道，二甲雙胍較大劑量(1000mg/d)起始治療，其胃腸道反應發(fā)生率為28%，在1000mg增至2000mg/d時胃腸道反應無明顯差異。國內(nèi)報道二甲雙胍的胃腸道反應發(fā)生率為15%(Ⅰ級)。

如果增加二甲雙胍劑量后發(fā)生嚴重胃腸道反應，可降至之前較低的劑量，耐受后可再嘗試增大劑量。緩釋制劑也可以減少患者的胃腸道癥狀。

4.二甲雙胍對維生素B12的吸收是否有影響？

已有多項交叉橫斷面試驗及隨機對照研究顯示，長期服用二甲雙胍，可引起維生素B12水平的下降。其機制可能與以下因素有關(guān)：①小腸蠕動的改變刺激腸道細菌過度生長，競爭性抑制維生素B12的吸收；②維生素B12內(nèi)因子水平的變化及鈷胺素內(nèi)吞受體的相互作用；③二甲雙胍可以抑制回腸末端維生素B12內(nèi)因子復合物鈣依賴性吸收(這種抑制作用可以通過補充鈣劑逆轉(zhuǎn))。二甲雙胍治療引起巨幼紅細胞性貧血罕見，如發(fā)生應排除維生素B12缺乏。建議在長期使用二甲雙胍治療患者中適當補充維生素B12。不建議在服用二甲雙胍的患者中常規(guī)監(jiān)測維生素B12的水平。

5.二甲雙胍是否損傷肝腎？

二甲雙胍主要以原形由腎臟從尿中排出，清除迅速，12～24h大約可清除90%。二甲雙胍腎清除率約為肌酐清除率的3.5倍，而且經(jīng)腎小管排泄是二甲雙胍清除的主要途徑。因此，二甲雙胍本身對腎臟沒有損害，有研究提示二甲雙胍可能具有腎臟保護作用。

二甲雙胍通過胃腸道吸收進行血液循環(huán)，幾乎不與血漿白蛋白結(jié)合，不經(jīng)過肝臟代謝，不競爭肝臟P450酶，在體內(nèi)也不降解，而是直接作用于肝臟和肌肉，減少肝糖異生，增加肌肉葡萄糖酵解。因此，二甲雙胍無肝毒性，推薦劑量范圍內(nèi)用藥的肝功能正常者，不會造成肝損害。但肝功能受損者使用二甲雙胍時應謹慎，因為肝功能受損會明顯限制其對乳酸鹽的清除能力。

6.如何看待二甲雙胍與乳酸酸中毒？

目前尚無確切的證據(jù)支持二甲雙胍的使用與乳酸酸中毒有關(guān)，肝腎功能正?；颊唛L期應用不增加乳酸酸中毒風險。COSMIC研究顯示，使用二甲雙胍的乳酸酸中毒發(fā)生率與其他降糖治療無差異 (Ⅰ級)。薈萃分析顯示：在腎功能正常的患者中使用二甲雙胍不增加乳酸酸中毒風險，且二甲雙胍發(fā)生乳酸酸中毒的幾率并不比其他口服降糖藥物高。

因為二甲雙胍直接以原形經(jīng)腎臟排泄，所以有腎功能損害時易發(fā)生二甲雙胍與乳酸在體內(nèi)蓄積，有可能會增加乳酸酸中毒風險。建議腎功能受損[eGFR＜45ml/(min1.73m2)]和低氧血癥患者應避免使用二甲雙胍。

7.二甲雙胍與哪些非降糖藥物的相互作用值得關(guān)注？

①下述情況建議密切監(jiān)測血糖并調(diào)整二甲雙胍及/或相互作用的藥物劑量：氨氯吡咪、地高辛、嗎啡、普魯卡因胺、奎尼丁、奎寧、雷尼替丁、氨苯喋啶、甲氧芐氨嘧啶和萬古霉素等經(jīng)腎小管排泌的陽離子藥物，會影響腎功能或二甲雙胍分布；②下述情況需密切監(jiān)測血糖：同時服用噻嗪類藥物或其他利尿劑、糖皮質(zhì)激素、吩噻嗪、甲狀腺制劑、雌激素、口服避孕藥、苯妥英、煙堿酸、擬交感神經(jīng)藥、鈣離子通道阻滯劑和異煙肼等可引起血糖升高的藥物。而在這些藥物停用后，要密切注意低血糖的發(fā)生；合并服用氯磺丙脲的患者在換用二甲雙胍的最初2周要密切監(jiān)測血糖，氯磺丙脲在體內(nèi)有較長滯留，易發(fā)生低血糖；③二甲雙胍有增加華法林的抗凝血傾向；④樹脂類藥物(如蘇合香、血竭、乳香等)與二甲雙胍合用會減少其吸收。

心血管益處

1.二甲雙胍是否具有心血管保護作用？

二甲雙胍通過有效改善糖尿病和非糖尿病患者的胰島素抵抗，降低基礎(chǔ)和負荷后胰島素水平，起到直接或間接的心血管保護作用(Ⅰ級)。UKPDS顯示，使用二甲雙胍的肥胖2型糖尿病患者的全因死亡風險相對下降35%，心肌梗死風險下降39%；UKPDS10年隨訪顯示，二甲雙胍治療組大血管并發(fā)癥及死亡風險的獲益具有延續(xù)效應，且降低死亡和心肌梗死的作用顯著優(yōu)于磺脲類和胰島素。REACH研究結(jié)果提示，二甲雙胍治療2年，全因死亡相對風險下降24%。HOME研究結(jié)果提示，二甲雙胍聯(lián)合胰島素比單用胰島素可以減少大血管事件風險。中國SPREAD研究結(jié)果顯示，對于有冠心病病史的2型糖尿病患者，與格列吡嗪組相比，二甲雙胍組的主要終點事件發(fā)生風險降低46% (Ⅰ級)。二甲雙胍是目前唯一被2013 AACE指南推薦有心血管獲益證據(jù)的降糖藥物。

2.二甲雙胍的心血管保護作用機制是什么？

二甲雙胍可能通過減少心血管疾病危險因素而達到心血管保護。心血管疾病的危險因素包括血脂異常、胰島素抵抗、肥胖、高血壓、NAFLD等。控制危險因素是心血管保護的重要方式之一。二甲雙胍目前已經(jīng)被證實可以降低血糖、改善NAFLD和胰島素抵抗(尤其是肝臟和肌肉)、減輕體重、改善血脂(主要是改善TG、LDL-C及TC水平，對HDL-C改變不明顯)和抗凝等。此外，二甲雙胍可以直接改善血管內(nèi)皮細胞功能，增加血流量。

降糖外益處

1.二甲雙胍在改善血脂方面有何作用？

二甲雙胍能夠改善脂肪的合成與代謝。多項研究顯示，二甲雙胍治療2型糖尿病患者，可顯著降低患者血漿TG、LDL-C及TC水平，但對HDL-C改變不明顯。

2.二甲雙胍在治療NAFLD方面有何作用？

中華醫(yī)學會肝病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組頒布《中國非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010年修訂版)》提出，除非存在明顯的肝損害(例如血清轉(zhuǎn)氨酶大于3倍正常值上限)、肝功能不全或失代償期肝硬化等情況，NAFLD患者可安全使用胰島素增敏劑(二甲雙胍和噻唑烷二酮類)等藥物(Ⅴ級)。

有14項臨床研究評價了二甲雙胍對NAFLD患者肝臟組織學、血清酶學和胰島素抵抗等指標的改善情況。所有研究均顯示胰島素抵抗指數(shù)明顯改善，13項研究顯示血清酶學(谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶)明顯下降；5項研究顯示二甲雙胍對肝臟炎癥、脂肪變性和纖維化有顯著改善。

3.二甲雙胍在治療PCOS方面有何作用？

PCOS不是二甲雙胍的適應證，但國內(nèi)外應用二甲雙胍治療PCOS已有十余年的歷史。美國內(nèi)分泌學會(ES)推薦二甲雙胍可作為PCOS合并2型糖尿病/IGT患者，生活方式干預(一線治療)失敗或月經(jīng)不規(guī)則且無法應用避孕藥(二線治療)的情況下的一種治療藥物。大量循證醫(yī)學證據(jù)表明二甲雙胍可降低血漿胰島素水平，增加胰島素敏感性，降低雄激素水平，提高雌二醇水平，改善PCOS患者的多毛癥，使月經(jīng)規(guī)律，誘導排卵。PCOS患者可從500mg/d開始，每周加量500mg，直到2000mg/ d(分兩次餐時或餐后服用)，維持數(shù)月，直至排卵，恢復月經(jīng)，待發(fā)現(xiàn)懷孕時停藥。國外甚至用到2500mg/d，安全性依然良好。

4.二甲雙胍是否具有抗腫瘤作用？

糖尿病可能是多種腫瘤，如乳腺癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌等的危險因素。多項研究顯示，二甲雙胍可激活AMP激活蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)通路。而AMPK通路的激活除了影響代謝外，也可能抑制腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。英國一項大型病例對照研究顯示，二甲雙胍治療與癌癥的危險性下降具有相關(guān)性，并觀察到隨使用時間延長和使用次數(shù)增加，二甲雙胍的保護效應具有逐漸增強的趨勢(Ⅱ級)。

附錄1 循證醫(yī)學證據(jù)分級、常見縮略語

附錄2 《二甲雙胍臨床應用專家共識》作者名單

母義明 中國人民解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科；紀立農(nóng) 北京大學人民醫(yī)院內(nèi)分泌科；寧光 上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科；李光偉 北京阜外心血管病醫(yī)院內(nèi)分泌科；單忠艷 中國醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科；李焱 中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院內(nèi)分泌科；孫子林 東南大學中大醫(yī)院內(nèi)分泌科；李延兵 中山大學附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科；趙家軍 山東省立醫(yī)院內(nèi)分泌科；王衛(wèi)慶上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科；朱大龍 南京鼓樓醫(yī)院內(nèi)分泌科；洪天配 北京大學第三醫(yī)院內(nèi)分泌科；童南偉 四川大學華西醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科；周智廣 中南大學湘雅二醫(yī)院內(nèi)分泌科；鄒大進 第二軍醫(yī)大學附屬長海醫(yī)院內(nèi)分泌科；劉超 江蘇省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)分泌科；李強 哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院內(nèi)分泌科；郭立新 衛(wèi)生部北京醫(yī)院內(nèi)分泌科；彭永德 上海交通大學附屬第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科；陳璐璐 華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科；肖新華 北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科；余學鋒 華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院內(nèi)分泌科；王佑民 安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科；姬秋和 第四軍醫(yī)大學西京醫(yī)院內(nèi)分泌科；李啟富 重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科；李春霖 中國人民解放軍總醫(yī)院老年內(nèi)分泌科；時立新 貴陽醫(yī)學院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科；李益明 上海華山醫(yī)院內(nèi)分泌科；石勇銓 第二軍醫(yī)大學附屬長征醫(yī)院內(nèi)分泌科；趙志剛 北京天壇醫(yī)院藥劑科；楊婉花 上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院藥劑科；紀立偉 衛(wèi)生部北京醫(yī)院藥劑科；趙榮生 北京大學第三醫(yī)院藥劑科；吳久鴻 中國人民解放軍第306醫(yī)院藥劑科

10.3969/j.issn.1672-7851.2014.08.009